CC BY
90
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
'Влияние бронхолитиков на состояние органов кровообращения у детей с бронхиальной астмой
Л.Б.-А.Гацаева, Л.«.Баженова
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
т В обзоре представлены современные данные о механизме действия и фармакокинетике бронхолитических средств, наиболее часто используемых для купирования симптомов и неотложной терапии при обострении бронхиальной астмы у детей. Характеризуется влияние этих препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, бронхолитики, гемодинамика, аритмии сердца, вариабельность ритма сердца
The influence of bronchial spasmolytics on the state of the blood circulation organs in children with bronchial asthma
L.B.-A.Gatsaeva, L.K.Bazhenova
I.M.Sechenov Moscow Medical Academy
The review presents modem data about the mechanism of action and pharmacokinetics of bronchial spasmolytic agents most often used for reduction of the symptoms and for urgent therapy in exacerbations of bronchial asthma in children. A characteristic is given to the influence of these drugs on the state of the cardiovascular system.
Key words: children, bronchial asthma, bronchial spasmolytics, hemodynamics, cardiac arrhythmias, variability of cardiac rhythm
В последние годы в мире отмечается тенденция к росту числа аллергических заболеваний, среди которых особое место занимает бронхиальная астма (БА) [1, 2].
Известно, что существует связь между заболеваниями дыхательной системы и развивающимися при них нарушениями гемодинамики, приводящими к сердечной недостаточности. У больных БА без клинических признаков сердечной недостаточности были выявлены качественные и чаще количественные изменения показателей состояния сердечно-сосудистой системы. На гемодинамику при БА оказывает влияние ряд факторов: длительность и степень тяжести заболевания, частота обострений, а также выраженность органических изменений бронхолегочного аппарата [3]. Изменения со стороны органов кровообращения при БА могут возникать и в результате нерациональной фармакотерапии, на что начали обращать внимание, в основном, в последние десятилетия. Как известно, препаратами выбора для восстановления проходимости бронхов являются бронхоспазмолитические средства. Принято выделять три основных группы, четвертой считаются комбинированные препараты (табл. 1) [4].
Для корреспонденции:
Гацаева Липа Бай-Алиевна, аспирант кафедры детских болезней лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Адрес: 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 19 Телефон: (095) 248-4688
Статья поступила: 02.11.2004 г., принята к печати 07.02.2005 г
Влияние ингаляционных форм адреномиметиков и холи-нолитиков на кардиореспираторную систему неоднозначно, что зависит от фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов [5].
^-агонисты (симпатомиметики)
Вопрос о применении р2-агонистов при БА противоречив и до настоящего времени не может считаться полностью решенным. Имеющиеся в литературе публикации, с одной стороны, нацеливают на использование этих препаратов в качестве первой линии для купирования астматических приступов [6-8], с другой - указывают на высокий риск осложнений, вплоть до летальных исходов [7, 9]. Проблема «адрено-миметики - смерть больных астмой» широко обсуждается с 60-х гг. До сих пор нет однозначного мнения о существовании такой причинно-следственной связи [10]. Ретроспективные исследования, проведенные в Новой Зеландии (Crane J. et al.. 1989: Beasley R. et al., 1990) и Канаде (Spitzer W.O. et al.. 1992). показали, что высокие дозы фенотерола - ингаляционного р2-агониста короткого действия, могли привести к возрастанию числа смертей от БА [11,12]. Связь случаев смерти от БА с другими р2-агонистами не имеет достаточных доказательств. Остается выяснить, являются ли полиморфизмы |3-адренергических рецепторов значимым фактором риска. Накопившийся клинический опыт позволяет реабилитировать эти препараты.
< средств, 1ьной аст-
ie
El
ients most characte-
И ХОЛИ-
означно, 1КИ этих
воречив :тью ре-ной сто-в качес-присту-сложне-адрено-;ается с ютвова-:пектив-Orane J. er W.O. - инга-оивести случаев
1ТОЧНЫХ
злимор-
(ктором
эабили-
Таблица 1. Основные группы бронхолитиков, применяемых в настоящее время при бронхиальной астме у детей
Группа лекарственных средств Действующие вещества
(торговые названия)
(1г-агонисты (симпатомиметики) Сальбутамол (Вентолин)
Фенотерол (Беротек Н)
Формотерол (Форадил, Оксис) Тербуталин(Бриканил) Метилксантины Теофиллин (Эуфиллин)
Холинолитики Ипратропиума бромид (Атровент)
Комбинированные препараты Беродуал
(фенотерол + ипратропиума бромид)
Возможность создания р2-адреноагонистов появилась после открытия Lands W.E.M. et al. двух типов (З-адренорецепто-ров ([V, локализующийся в основном в миокарде и р2- в гладкой мускулатуре бронхов). По химической структуре они относятся к классу фениламиноалканов. Фенольное кольцо, входящее в их молекулу, обеспечивает эффективность препарата; гидроксильная же боковая цепь молекулы с R-pa-дикалом обеспечивает взаимодействие с рецепторами. Характер заместителей в той или иной части молекулы влияет на продолжительность действия препарата. Так, сальметерол -Рг-агонист длительного действия, отличается от сальбутамо-ла по химической структуре только изменением радикала в аминной части молекулы, где вместо третично-бутильной стоит фрагмент эфирной группы гексилбутилфенила. Изменение боковой цепи и ароматического кольца аминоэтанола в молекуле адреналина увеличило продолжительность действия препаратов и повысило селективность р2-агонистов, существенно влияя на их физико-химические свойства. Пролонгированный эффект сальметерола (более 12 ч) объясняют длинной алифатической цепочкой, обуславливающей липофиль-ность молекулы, с прочной последующей фиксацией ее мембранами и постепенным высвобождением во времени [13]. В последние годы короткодействующие ингаляционные (32-ад-реномиметики рассматриваются как препараты выбора для купирования острых симптомов БА, так как они обладают наиболее мощным бронхолитическим действием [7, 14-16].
(32-агонисты при обострении БА могут использоваться в виде: дозированных ингаляций с применением спейсера или раствора, вдыхаемого через небулайзер. Принципиальное действие р2-агонистов заключается в расслаблении гладких мышц бронхов через стимуляцию р2-рецепторов, повышающих цАМФ внутри клетки и обеспечивающих функциональный антагонизм бронхоконстрикции. Кроме того, р2-агони-сты стабилизируют тучные клетки, угнетают высвобождение лейкотриенов и экссудацию плазмы, улучшают мукоцилиарный клиренс [17, 18]. Знание степени системных эффектов Рг-агонистов необходимо для предсказания и интерпретации побочных реакций. Известно, что селективность адреномиметиков не абсолютна. В той или иной степени р2-агонисты сохраняют способность взаимодействовать и с pi-адреноре-цепторами, которые расположены преимущественно в сердце и сосудах. С другой стороны, в миокарде, помимо Pi-ад-ренорецепторов, имеются и р2-адренорецепторы, соотношение которых составляет соответственно 65 и 35% в предсердиях и 75 и 25% в желудочках, что может обусловливать положительный хроно- и инотропный эффект р2-агонистов.
Rodrigo G. et al. (1997) по данным своих исследований сделал заключение, что возраст не является основным критери-
ем для проявления побочного действия адреномиметиков со стороны сердечно-сосудистой системы у больных БА [7]. Применение р2-агонистов сопровождается прямой стимуляцией кардиальных p-адренорецепторов, рефлекторной активации адренергических механизмов из-за периферической вазодилатации, гипокалиемии и гипоксемии [19, 20]. Кроме того, с течением времени может возникнуть толерантность ответа со стороны легких из-за десентизации (снижения числа самих рецепторов и способности препаратов активизировать аденилатциклазу) p-адренорецепторов [21-24].
К настоящему времени создано поколение р2-агонистов с высокой селективностью, к которым относятся сальбутамол и фенотерол. В то же время селективность р2-агонистов носит дозозависимый характер [25]. При ингаляции препарата только 10-20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, большая его часть оседает в верхних отделах дыхательных путей, постепенно проглатывается и определяет развитие нежелательных системных реакций. Последующие ингаляции и уровень концентрации препарата в плазме не соответствуют ранее полученной кривой зависимости эффекта от дозы. Это связано с тем, что концентрация лекарственного средства в крови в этом случае определяется абсорбцией энтеральной фракции препарата, проглатываемого в результате предыдущего его введения. Влияние р2-агонистов на сердечно-сосудистую систему, особенно при их передозировке, выражается в развитии тахикардии, аритмии, падении артериального давления в результате расширения периферических сосудов [26, 27].
Сальбутамол относится к одному из самых безопасных симпатомиметических препаратов. Бронхорасширяющий эффект его в первую минуту не столь выражен и наступает через 4-5 мин. Действие препарата постепенно возрастает до своего максимума к 40-60 мин. Период его полу-выведения составляет 3-4 ч, хотя продолжительность действия препарата превышает время его циркуляции в крови и составляет 4-5 ч. Среди побочных реакций сальбутамо-ла следует отметить тахикардию и тремор рук [27]. Rodrigo С. et al. (1993) сообщают о значительном снижении ЧСС на 7-35 уд/мин под воздействием ингаляций сальбу-тамола в дозе 600 мкг каждые 30 мин в течение 3-х ч у больных во время обострения тяжелой БА. За это время удлинения интервала QT на ЭКГ при применении достаточно больших доз адреномиметиков у пациентов с БА отмечено не было, а уровень К в плазме крови снизился незначительно (с 4,23 ± 0,53 до 3,99 ± 0,62 ммоль/л) [7].
Фенотерол - селективный р2-агонист, имеет несколько большую, по сравнению с сальбутамолом, активность и более длительный период полувыведения. Однако, проявляя сходную с сальбутамолом аффинность к р2-адренорецепто-рам (р2-АР), фенотерол имеет в 10 раз большее сродство к Pi-AP, т.е. в 10 раз меньшую селективность, что и определяет высокую частоту развития побочных реакций и худшую переносимость препарата (табл. 2) [28, 29].
Фенотерол быстро абсорбируется после ингаляционного введения, поступая в системный кровоток двумя путями. Первый мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой оболочки дыхательного тракта, другой - подобен пероральному назначению и зависит от количества проглатываемого препарата, т.е. связан с
Таблица 2. Влияние р-агонистов на адренорецепторы, сравнительно с изопреналином [28, 29]
Лекарство Воздействие Селективность
на адренорецепторы (АР)
Р.-АР МР
Короткодействующие
Изопреналин 1,0 1,0 1,0
Фенотерол 0,005 0,6 120
Сальбутамол 0,0004 0,55 1375
Длительнодействующие
Формотерол 0,05 20,0 400
Сальметерол 0,0001 8,5 85 000
Сила действия p-адреномиметиков на p-адренорецепторы сопоставляется с таковой изопреналина, принятой за единицу (= 1,0).
исходно ингалируемой дозой. Побочные эффекты препарата не отличаются от других симпатомиметиков, однако встречаются несколько чаще [30]. Т.ВоиШоп е1 а1. (1996) показали, что инфузия фенотерола в дозе, превышающей терапевтическую, вызывает тахикардию и гипокалиемию. Авторы оценивали влияние фенотерола на пациентов с явлениями гипоксии на ЭКГ. Они установили, что фенотерол нарушает процессы реполяризации в миокарде, вызывая увеличение интервала ОТ, что может вызывать аритмию у пациентов с острым приступом астмы при назначении им р2-агонистов [31].
Сравнение влияния однократных ингаляционных доз фенотерола и сальбутамола на (З1 и (32 кардиальные рецепторы у здоровых лиц и больных БА провели 0.1\/Ше\л/п11апп е1 а1. (1993) с исследованием ЧСС, содержания калия сыворотки крови, АД, ударного объема, зубца Т и интервала ОТ на ЭКГ. Исследователи пришли к выводу, что нет различий в относительной хронотропной и инотропной активности фенотерола и сальбутамола на кардиальные р, и [32 рецепторы при применении высоких доз этих препаратов у обследованных пациентов [32].
Фенотерол обладает резорбтивным действием. За счет воздействия на [5-рецепторы периферических сосудов снижается АД, что рефлекторно (активизация барорецепторов) ведет к повышению общей периферической сопротивляемости сосудов и увеличению ЧСС [23, 25]. Существует мнение, что фенотерол способствует повышению парциального давления кислорода и снижению С02 в крови из-за уменьшения бронхообструкции. Это активирует хеморецепторы в дуге аорты и каротидном синусе и приводит к подавлению деятельности сосудосуживающего центра в продолговатом мозге. Авторы указывают на этот эффект при применении достаточно больших доз адреномиметиков у пациентов с БА [22, 33]. Понижение давления в системе легочной артерии и правом сердце за счет уменьшения бронхоспазма также снижает ЧСС (рефлекс Бейнбриджа) [34].
Данные о влиянии на гемодинамику лекарственных препаратов этой группы несколько противоречивы. Некоторые авторы не отмечали каких-либо значительных кардиоваскулярных эффектов как у здоровых, так и у больных с обратимой бронхообструкцией [24, 33, 35]. Так, Э.\/.Зса1аЬпп е( а1. (1993) анализировали влияние средних терапевтических доз тербутали-на и фенотерола, и максимальных терапевтических доз сальбутамола. Ингаляция тербуталина во время приступа удушья несколько уменьшила ЧСС, в то время как применение сальбутамола и фенотерола привели к значительной тахикардии [36]. Этим данным противоречат результаты, полученные А.Ре^адИа et а1. (1992) и ^ Р.РЫПр е! а1. (1992), которые пока-
зали, что тербутапин в терапевтической дозе приводит к увеличению ЧСС и повышению систолического давления [37,38] Аналогичные результаты получены P.Phanichyaharni et al (1992). При изучении влияния ингаляции тербуталина у детей в астматическом статусе он отметил более выраженный брон-холитический и менее выраженный кардиотоксический эффект при частых ингаляциях низких доз препарата по сравнению с редкими ингаляциями высоких [39]. T.T.Jartti et al. анализировали лечение сапьбутамолом в дозе 600 мкг/сут в течение 2 нед и сальметеролом в дозе 100 мкг/сут в течение 4 нед. В обоих случаях отмечалось усиление симпатической доминанты и появление слабой р2-рецепторной толерантности [23].
Williams A.J. et al. (1994) отметили некоторое усиление гипоксии после использования (32-агонистов, что полностью противоречит мнению V.L.Montgomery et al. (1994); K.Ashu-tosh et al. (1995); C.A.Viegas et al. (1997). Williams полагал, что в сочетании с гипокалиемией и симпатической активностью гипоксия может привести к сердечным аритмиям. Было высказано предположение, что снижение парциального давления 02 может вызываться усилением вентиляционно-пер-фузионной несбалансированности [40]. Нельзя забывать, что само повышение ЧСС, систолического давления и сократимости миокарда, как результат ингаляции (32-агониста, приводит к увеличению потребности сердца в 02, что особенно опасно, поскольку может способствовать ишемии миокарда и нарушениям сердечного ритма. Можно предположить, что однократная ингаляция двух доз р2-адреномиме-тика оказывает некоторый незначительный стимулирующий эффект на водитель ритма I порядка [34].
Данные исследований V.L Montgomery et al. (1994) показывают хорошую переносимость формотерола при применении его у детей [33]. При двойных слепых плацебо-контролируе-мых, перекрестных исследованиях при назначении 12 и 24 мкг доз формотерола частота побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение частоты и ритма сердца, повышение артериального давления) и показателей электролитов (натрия и калия в крови) была такая же, как и при назначении 200 или 400 мкг сальбутамола [15, 41]. Влияние на сердечные ^-рецепторы при использовании формотерола отмечается только при передозировке лекарственного препарата [21, 26]. Частота нежелательных явлений не зависела от возраста, пола, сопутствующей терапии или длительности применения. Кумуляции препарата не отмечалось.
Кроме того, ряд авторов изучали воздействие препаратов на вариабельность сердечного ритма (ВСР) у больных с БА. Анализ вариабельности сердечного ритма при холте-ровском мониторировании позволяет оценить на современном уровне состояние регуляторных систем организма. Общеизвестна роль дисбаланса между возбуждающим и тормозящим отделами вегетативной нервной системы (ВНС) в патогенезе БА [42]. При изучении особенностей вариабельности сердечного ритма (ВСР) выявлено, что больным БА свойственен парасимпатический вегетативный тонус с большим холинергическим эффектом. Установлено, что спектральные характеристики ВСР (HF, LF) являются маркерами патологической вегетативной регуляции. Соотношение симпатических и парасимпатических влияний на ВСР характеризуется с помощью отношения мощностей LF/HF. Jartti Т., Scrit G. et al. (1997) изучали влияние сальбутамола
на Е В ре мол низк При пла1 ние веге et а при Т
ров
рез
Одн
ют
ны>
МНС
так
рес
НИк
ват
нис
4-(
HOL ИН1 В С НО' вр
не
на
ис
1Е
М(
TV
Л1
С
те
тс
HI
б|
31
р
с
ы
а
с
Д
н
V
г
г
г
водит к уве-зния [37, 38]. іИагпі et а\. !_ на у детей г 'іьій брон-| іеский эф-а по сравне-еі а1. анали-ут в течение іие 4 нед. В )й доминан-•сти [23]. силение ги-полностью )4); К.АБІїи-пэ полагал, Й активностям. Было пьного дав-іионно-пер-забывать, ієния и со-12-агониста, )2, что осо-ъ ишемии но предпо-,реномиме-глирующий
Э4) показы-рименении нтролируе-12 и 24 мкг эроны сер-і и ритма жазателей і же, как и 41]. Влия-і формоте-)ственного їй не зави-и длитель-алось.
! препара-больных с іри холте-:овремен-изма. 06-(им и тор-ы (ВНС) в ариабель-іьньїм БА тонус с ієно, что отся мар-оотноше-л на ВОР зй 1_Р/НР. бутамола
на ВСР у больных БА при помощи спектрального анализа. В результате исследования было получено, что сальбута-мол значительно увеличивает гармонические колебания в низкочастотном (1_Р) и высокочастотном (НР) диапазонах. При этом значительно увеличивается 1_Р/НР по сравнению с плацебо. Исследователями было заключено, что назначение сальбутамола увеличивает симпатическую доминанту в вегетативной регуляции [23]. Другими авторами (^Яоээтеп е!а1.,1998), напротив, было показано, что сальбутамол не приводит к изменению ВСР [8].
Таким образом, изменения гемодинамических параметров под воздействием р2-агониста являются скорее всего, результатом сложных адаптивно-рефлекторных реакций. Однако все исследователи-клиницисты однозначно признают необходимость строгого соблюдения регламентированных суточных доз препаратов этой группы. Врач должен многократно повторять этот тезис пациенту и его семье, а также предупреждать их о грозном признаке нарастания рефрактерности р2-рецепторов, проявляющемся в сокращении времени действия препарата. Необходимо ориентироваться на среднюю для селективных ингаляционных р2-аго-нистов быстрого действия продолжительность эффекта 4-6 ч, а длительного -12ч. Это означает, что при сохраненной чувствительности р2-рецепторов достаточным является ингалирование препарата короткого действия не чаще 4 раз в сут, а пролонгированного - 2 раз в сут [10]. Неэффективность обычной суточной дозы симпатомиметиков требует от врача контроля и пересмотра тактики лечения.
Холинолитики
В последние годы становится более очевидно, что адренергический дисбаланс не является единственной причиной нарушения регуляции тонуса бронхиального дерева. В ряде исследований (1эепЬегд Э.А. е1 а1., 1995; НосИгоп Э. е1 а1., 1996) показано, что эти нарушения могут быть связаны с изменением соотношения тонуса симпатической и парасимпатической иннервации, что впоследствии позволило выделить холинергический вариант течения заболевания [43, 44]. Стимуляция холинергических нервных окончаний в дыхательных путях приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует мускариновые рецепторы гладкомышечных клеток, подслизистых желез и бокаловидных клеток бронхов, вызывая бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи, Следовательно, блокада мускариновых холинергических рецепторов является частью патогенеза бронхиальной обструкции при БА [4, 14]. Это и послужило поводом для применения ингаляционных форм холинолитиков.
Ипратропиум бромид (атровент) относится к препаратам антихолинергического действия нового поколения. Считается, что атровент практически не оказывает резорбтивного действия, поэтому, скорее всего, барорефлекторный механизм при его использовании не затрагивается [45]. За счет уменьшения бронхоспазма атровент может уменьшить давление в системе легочной артерии и правого сердца, что ведет к снижению ЧСС [34]. Преимущество атровента перед группой ингаляционных симпатомиметиков заключается в минимальной степени всасывания. Биодоступность препарата при ингаляционном введении составляет не более 10% от
введенной дозы, т.е. его бронходилатирующее действие не коррелирует с выраженностью побочных реакций. Препарат начинает действовать через -30 мин после ингаляции и достигает максимального эффекта через 1,5-2 ч при его продолжительности до 5-6 ч. Ипратропиума бромид используется преимущественно у детей раннего возраста, а также в случае неэффективности р2-агонистов короткого действия как дополнительное средство с целью усиления их бронхолити-ческого эффекта [29]. У некоторых пациентов после ингаляции может возникнуть парадоксальная бронхоконстрикция или сухость во рту. Других нежелательных реакций при лечении антихолинергическими препаратами не возникало [14].
Проведено исследование влияния ингаляций фенотерола и ипратропиума бромида на гемодинамические параметры, функцию внешнего дыхания и состояние вегетативной нервной системы у больных БА. В результате было установлено, что ингаляция фенотерола приводит к усилению симпатической активности и достоверно изменяет гемодинамические параметры (ударный объем, минутный объем кровообращения, сердечный индекс). После ингаляции ипратропиума бромида наблюдалось урежение ЧСС и отсутствовало достоверное изменение вегетативного статуса обследованных пациентов [46].
Беродуал является комбинированным бронхоспазмолитическим препаратом, в состав одной ингаляционной дозы которого входят 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума бромида. Комбинированное применение этих фармакологических средств более эффективно, чем раздельное. Начало действия препарата отмечается через 30 с. Уже через 2 мин достигается эффект, превышающий 50% максимального, который наблюдается через 1-2 ч после ингаляции, что не уступает фенотеролу. При этом по сравнению с фенотеролом нежелательные побочные реакции наблюдаются значительно реже, что связано с четырехкратным уменьшением его дозы [47].
Большинство авторов проводило сравнение эффективности холинолитиков, симпатомиметиков и плацебо, причем во всех работах отмечалось меньшее, но более длительное бронходилятирующее действие ипратропиума бромида по сравнению с симпатомиметиками, а также отсутствие влияния холинолитика на сердечно-сосудистую систему у больных бронхиальной астмой (исследовались ЧСС и АД) [19, 23, 26].
Р.Р1лап1с1пуакагп е1 а1. (1990) отметили небольшое снижение систолического и диастолического давления у детей во время приступов БА при использовании комбинации тербу-талина (0,5 мг) и ипратропиума бромида (0,04 мг) по сравнению с монотерапией тербуталином (0,5 мг) [39].
На основании опубликованных данных можно думать о том, что ингаляционные холинолитики имеют определенное преимущество перед р2-агонистами при длительном применении у больных бронхиальной астмой, особенно при сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы.
Метилксантины
Несмотря на широкое применение теофиллинов в течение более чем 70 лет, остается много неясностей в механизмах их действия [48]. Согласно предложенным в настоящее время гипотезам, обсуждаются ингибирование действия фосфодилэстеразы, способствующей превращению цАМФ в
неактивный 5-АМФ, антагонизм к рецепторам аденозина, повышение уровня циркулирующего адреналина, подавление высвобождения ионов Са [17, 13, 48]. Теофиллин вызывает увеличение количества аденозиновых а2-рецепторов и уменьшение числа ^-рецепторов, что обуславливает брон-ходилатирующее действие препарата. Суммируя мнение указанных авторов относительно возможных механизмов влияния метилксантинов на сердечную деятельность, СМагап Я. е( а1. (1995) утверждают, что они вызывают положительные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты [19].
Большое значение имеет способ введения препарата в организм. Кардиоваскулярные побочные реакции встречаются главным образом при внутривенном, особенно форсированном введении теофиллина и проявляются тахикардией, экстрасистолией, падением АД. Опасность развития нежелательных явлений при лечении препаратами метилксан-тинового ряда возникает при концентрации теофиллина в крови более 20 мкг/мл, а при содержании препарата в сыворотке крови более 40 мкг/мл - возможны судорожные припадки и остановка сердца.
Клинические ситуации нередко побуждают к сочетанному применению [Зг-агонистов и метилксантинов. Фармакокинетические исследования не выявили усиления побочных явлений при сочетанном применении теофиллина с адреноаго-нистами [49]. Более того, при концентрации теофиллина в сыворотке крови 5,5-13,1 мкг/мл, сочетание препаратов не оказывало влияния на частоту и тяжесть суправентрикуляр-ных и желудочковых аритмий. В то же время у детей с БА обнаружено нарастание аритмогенного действия при комбинированном лечении теофиллинами и р2-агонистами [50].
Таким образом, как следует из преставленных выше данных, результаты исследований авторов противоречивы и различаются между собой. Скорее всего, это обусловлено не только дозой препарата, длительностью его использования, но и исходным состоянием сердечно-сосудистой системы, фазой заболевания, тяжестью его течения. Дело в том, что сам приступ удушья является фактором развития гипоксии, тахикардии. легочной гипертензии, в условиях которой усиливается риск аритмий сердца, особенно при наличии патологии миокарда. С другой стороны, мы имеем дело с препаратами, которые ликвидируют эти факторы риска для миокарда при устранении бронхиальной обструкции, хотя сами по себе в условиях нормальной бронхиальной проходимости способны вызывать тахикардию и снижать уровень калия в крови [12]. Различными были и методы оценки эффективности бронхо-литиков на состояние гемодинамических параметров.
Очевидно, кардиоваскулярный эффект препаратов во многом будет определяться, тем, что для конкретного больного в данный момент прогностически более неблагоприятно: бронхиальная обструкция, ишемия миокарда вследствие общей гипоксемии и гипертензии или непосредственно метаболические влияния бронхолитика. Вектор суммации положительного действия препарата и его побочных реакций направлен все же в сторону выздоровления пациента. Об этом свидетельствуют не только купирование астматического приступа, но и снижение системного АД, уменьшение желудочковых аритмий, прогностически более неблагоприятных по сравнению с предсердными.
Литература
1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
2. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей. Пульмонология 2002; 1: 42-6
3. Селиванова К.Ф., Шапран В.Ф., Заяц В.Н. и др. Изменения гемодинамики у больных бронхиальной астмой. Врачебное дело 1990; 2: 73-6.
4. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2004.
5. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М., 1996; 86-93.
6. Colacone A., Wolkove N„ Stern Е., et al. Continuous nebulization of albuterol (salbuta-mol) in acute asthma. Chest 1990; 97: 693-7.
7. Rodrigo C., Rodrigo G. High-dose MDI salbutamol treatment of asthma in the ED. Am J Emerg Med 1995; 13: 21-6
8. Rossinen J., Partanen J., et al. Salbutamol inhalation has no effects on myocardial aschaemia, arrhytmias and or chronic obstructive pulmonary disease. J Inf Med 1998; 243(5): 361-6.
9. Соколов A.C., Скачилова С.Я., Покудин Н.И. и др. Селективные бета-2-агонисты адренергических рецепторов. В кн.: Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997; т.2: 269-302.
10. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. Аллергология 1999; (1): 19-25.
11. Beasley R., Smith К., Pearce N., et al. Trends in asthma mortality in New Zealand. Med JAust 1990; 152(5): 753-63.
12. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P., et al. The use of beta-agonists and the risk of death and death from asthma. New Engl J Med 1992; 326(8): 501-6.
13. Barnes P. Tiotropium bromide: a new long-ating anticholinergic bronchodilator. In: P.Barnes, A.S.Buist, eds. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. Macclesfied Cheshire, UK: Gardiner-Caldwell Communications Limited; 1997; 126-36.
14. Global Initiative for Asthma (GINA 2002). Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. М.: Атмосфера, 2002; 160.
15. Delia Cioppa, Kisilev P., Matos D., etal. Am J Resp Crit Care Med 1997; 155(4): A341.
16. Takamasu Т., Yanagama S., Kurihara K. Isoproterenol continuous nebulization for childhood status asthmaticus. I. Efficacy and side effects of high-dose method. Arerugi - Japan J Allergol 1998; 47(5): 504-10.
17. Aubier М., Barnes P.J. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors. Eur Respir J 1995; 8(3): 457-62.
18. Емельянов A.B., Шубин A.C. Бета-2-адреномиметики. Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б.Федосеева. СПб.. 1996; 261-5.
19. Chazan R., Karwat К., Tyminska К., etal. Cardiac arrhythmias as a result of intravenous infusions of theophylline in patients with airway obstruction. Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33(3): 170-5.
20. Dickens G.R., McCoy R.A., West R., et al. Effect of nebulized albuterol on serum potassium and cardiac rhythm in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 1994; 14(6): 729-33.
21. Bremner P., et al. Eur Res J 1993; 6: 204-10.
22. Viegas C.A., Ferrer A., et al. Ventilation-perfusion response after fenoterol in hypoxemic patients with stable С OPD. Chest 1996; 110(1): 71-7.
23. Jartti T.T., Kaila T.J., Tahvanaiken K.U., et al. Altered cardiovascular autonomic regulation after salmeterol treatment in asthmatic children. Clin Physiol 1998; 18(4): 345-53.
24. Tranfa C.M., Pelaia G., Grembiale., et al. Short-term cardiovascular effects of salmeterol. Chest 1998; 113(5): 1272-6.
25. Hall S.K. Acute angle-closure glaucoma as a complication of combined beta-agonist and ipratropium bromide therapy in the emergency department. Ann Emerg Med 1994: 23(4): 884-7.
26. Johnson M. Med Res Rev 1995; 15:225-57
27. Calderaro F., Califano C., Vinciguerra A. Metabolic effects of salbutamol. Eur Resp „ 1994; 65(7-8): 457-64.
n
28. Wouters E.F., Malik М., Camm J. Farmacocinetic, farmacodinamik and undesirable affects of fenoterol. Pulm 1994; 33:15-23.
29. Гелпе H.A., Карпушкина A.B. Направления совершенствования бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей и подростков. Consilium Medicus 2001: вып. 3 (прилож. 2): 30-6.
30. Schmidt E.W. Pharmacokinetics of beta-2-sympathomimetics at the example of fenoterol and conclusion for the administration. Wiad Lek 1998; 51(1-2): 6-10.
31. Bouillon Т., Meineke I., Port R.M, etal. Concentration-effect relationscip of the positive chronotropic and hypokalaemic effects of fenoterol in healthy women of childbearing age. Pharm Res 1996; 9(3): 291-7
32. Newnham D.M., Coutie W.J., Me Farlane L.C., Lipworth B.J. Comparison of parameters of vitro lymphocyte beta-2-adrenoceptor function in normal and asthmatic subjects. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45(6): 535-8.
33. Montgomery V.L., Eid N.S. Low-dose beta-agonist continuous nebulization therapy for stataus asthmaticus in children. J Asthma 1994; 31(3): 201-7
34. Saito S., Miyamoto K., et al. Effects of inhaled bronchodilators on pulmonary hemodynamics at rest and during exercise in patients with C0PD. Chest 1999; 115(2): 376-82.
35. Weinstein S., Chervinsky P., Pollard S.J., et al. A one-week dose-ranging study of inhaled salmeterol in children with asthma. J Asthma 1997; 34(1): 43-52.
36. Skalabrin D.M., Naspitz C.K. Efficacy and side effects of salbutamol in acute asthma in children: comparison of oral route and two different nebulizer systems. J Asthma 1993; 30(1): 51-9.
37. Petraglia A., Gurrieri G., Scarpitta М., et al. Bronchodilation and beta 2-selectivity of broxaterol in asthmatics: a crossover, single-blind, terbutaline- and placebo-controlled study. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992; 30(10): 365-70.
38. Philip-Joet F, Bruguerolle B., Lagier F., et al. Effects of a constant dose rate of terbutaline on circadian peak expiratory flow, heart rate and systolic arterial pressure in patients with asthma exacerbation. Respiration 1992; 59(4): 197-200.
39. Phanichyakarn P., Kraisann C., et al. A comparison of different intervals of administration of inhaled terbutaline in children with acute asthma. Asian Pacific J Allergy Immunol 1992; 10(2): 89-94.
40. Williams A.J., Weiner C., et al Comparison of the effect of inhaled selective and non-selective adrenergic agonists on cardiorespiratory parameters in chronic stable asthma. Pulmonar Pharmacol 1994; 7,(4): 235^11.
41. J. de Blic, Kuusela A. Eur Resp J 1995; 8(suppl. 19): 14s. 0175.
42. Марченко B.H. Изменение содержания катехоламинов, гемодинамика и вегетативная регуляция на этапах формирования бронхиальной астмы. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 1992.
43. Isenberg S.A., Zhang H.G.; Pathogenesis of bronchial asthma. Allergol Pol 1997; 23:26.
44. Hochron S., Lehler P.M. Vegetative balance in patient with asthma. Am Rev Resp 1996; 119: 831-3.
45. Лепахин B.K., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. М.. Изд-во Университета дружбы народов, 1988; 445.
46. Назарова О.А. Влияние ингаляционных холинолитических и симпатомиметиче-ских препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. СПб., 2000.
47. Ikeda К., Tsukino М., Nakashima A. Clinical studi on benefit and safety of frequent inhalation of aerosolized procaterol hydrochloride in aged acute asthmatics. Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. Jap J Thor Dies 1992; 30(12): 2105-11.
48. Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Williams M. Adenosine receptors: pharmacology, structure - activity relationships, and therapeutic potential. J Med Chem 1992; 35: 407-22.
49. Pashko S., Simons W.R., Sena M.M., Stoddard M.L. Rate of exposure to theophylline-drug interactions. Clin Ther 1994; 16(16): 1068-77.
50. Cowie R.L.. King L.M. Pulmonary tuberculosis in corticosteroid-treated asthmatics. S Art J 1987; 72: 849-50.
20.00 мг
10.00 мг
Лизоцим является ферментом, лизирующим клеточную мембрану грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибов, а также обладает противовирусной активностью.
Пиридоксин способствует регенерации слизистой, оказывает антиафтозный эффект.
Показания к пр;
Профилактика и лечение инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, десен и гортани: катаральные явления в верхних отделах дыхательных путей (фарингит, тонзилит) стоматит, гингивит герпетические поражения
эрозии слизистой оболочки полости рта любой этиологии
Таблетки медленно рассасывают; по 2 таблетки 3-4 раза в день. Растворенную массу необходимо как можно дольше задерживать в полости рта. Курс лечения 8 дней, при необходимости его можно продлить.
Лизоцим усиливает терапевтическую эффективность антибиотиков Можно назначать во время беременности и кормления грудью
16, корп. 2, оф. 321 alijek.ru; http//www.bosnalijek.ru
номер. П №014179/01-2002
