CC BY
76
Клиническая медицина
вирусная нагрузка у детей с хроническими вирусными гепатитами в и с при различных сроках длительности заболевания
Орехова Е. Е.*,
Баликин В. Ф., доктор медицинских наук
ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России,
153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8
РЕЗЮМЕ У детей и подростков с хроническими вирусными гепатитами В и С длительностью менее 5, 5-10 и более 10 лет изучены уровень вирусной нагрузки, активность воспалительного процесса и выраженность фиброза печени. Получены данные о том, что уровень вирусной нагрузки зависит от типа хронического гепатита и длительности течения заболевания: у больных гепатитом В наблюдается тенденция к его снижению по мере увеличения давности заболевания, а у пациентов с гепатитом С - к увеличению.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатит С, дети, подростки, вирусная нагрузка.
Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: [email protected]
Повсеместная распространенность и высокий уровень заболеваемости вирусными гепатитами (ВГ) представляют серьезную медико-социальную проблему. По данным ВОЗ, 1/3 населения мира инфицирована различными видами гепа-тотропных вирусов. В России зарегистрировано 5 миллионов носителей вируса гепатита В (НВ^ и 2 миллиона носителей вируса гепатита С (НСУ); в большинстве своем (97,8%) это лица молодого возраста [1, 8, 9].
В структуре детской заболеваемости ВГ находятся на 3 месте [6, 7]. Существенной особенностью эпидемического процесса в последние годы является значительное снижение заболеваемости острыми гепатитами В и С на фоне эпидемии хронических вирусных гепатитов [1, 8, 10]. Несмотря
на имеющиеся достижения в профилактике, заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) в России в 2010 г. среди детей до 17 лет составила 1,35 случая на 100 000 человек, среди детей до 14 лет - 0,97 случая на 100 000 человек (по данным Федерального центра Роспотребнадзора), а заболеваемость вирусным гепатитом С -9,045 случая на 100 000 человек [4].
Гепатоцеллюлярная недостаточность и фиброз печени являются центральными звеньями ХВГВ и ХВГС и основой их прогрессирования. Наиболее полно некровоспалительные процессы и процессы фиброгенеза изучены при этих заболеваниях у взрослых [10, 11, 13]. Однако у детей и подростков в условиях непрерывного роста и развития, неоднородности темпов дифференцировки органов и
VIRAL LOAD IN CHILDREN WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS ТУРЕ В AND ТУРЕ С IN VARIOUS TERMS OF ТНЕ DISEASE DURATION
Orekhova Е. Е., Balikin V. F.
ABSTRACT Viral load level, inflammatory process activity and liver fibrosis manifestation were studied in children and adolescents with chronic viral hepatitis type В and type С (duration less than 5 years, 5-10 years and more than 10 years). The obtained data demonstrated that viral load level depended on chronic hepatitis type and disease course duration: in patients with hepatitis type В one can observe the tendency to its diminishment with the increasing of the disease remoteness but in patients with hepatitis type С one can observe the tendency to its extension.
Key words: chronic viral hepatitis type В, chronic viral hepatitis type С, children, adolescents, viral load.
тканей, высоких темпов регенерации, особенно печени, процессы вирус-индуцированного некроза и фиброгенеза могут существенным образом отличаться от таковых у взрослых. В научной литературе имеется очень мало работ, посвященных взаимосвязи вирусной нагрузки (ВН), некро-воспалительного процесса и фиброза печени при ХВГВ и ХВГС у детей и подростков [6, 7]. Изучение этого вопроса имеет большое практическое значение в оценке прогноза течения, исходов и подходов к лечению.
Целью исследования явилось изучение уровней ВН, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени у детей и подростков с ХВГВ и ХВГС с учетом различной длительности заболевания.
материал и методы
На базе гепатологического центра МУЗ ГКБ № 1 г. Иванова у 150 детей и подростков в возрасте от 3 месяцев до 18 лет изучены клинико-лабораторные особенности течения ХВГВ и ХВГС.
У 48 пациентов (24 пациента с ХВГВ, в том числе 4 больных с гепатитом В + D, и 24 - с ХВГС) определяли уровень ВН методом полимеразной цепной реакции в режиме «real time» (термоциклер для амплификации нуклеиновых кислот «iCycler iQ5» (Bio-Rad), тест-системы «Вектор-Бест»). Уровень ВН квалифицировался как неопределяемый, минимальный - до 103 МЕ/мл, умеренный - 103-106 МЕ/мл, высокий - 106 МЕ/мл и более. Средние значения ВН и ошибка средней представлены в форме десятичных логарифмов (lg) показателей, выраженных в МЕ/мл. Лабораторные исследования уровня ВН осуществляли в рамках заключенного договора на базе аккредитованной и сертифицированной по современным стандартам лаборатории Центра ВИЧ-СПИД (главный врач - А. П. Щуренков).
Проводился анализ активности ХВГ по уровню аланинаминотрансферазы (АлАТ) сыворотки крови, который определяли стандартными биохимическими методами. С учетом полученных значений пациенты были разделены на две группы: 1) с неактивным ХВГ - при уровне АлАТ в пределах нормы, 2) с активным ХВГ - при уровне АлАТ, превышающем нормальный в 1,5 и более раз. Стадию ХВГ устанавливали в соответствии с выраженностью фиброза печени по данным ультразвукового исследования (аппарат «MyLab 40», eSaote) либо эластометрии с учетом шкалы METAVIR (аппарат «FibroScan»): F0 - отсутствие фиброза, F1 - минимальный фиброз, F2 - умеренно выраженный, F3 - выраженный, F4 - крайне выраженный (цирроз).
При разработке материала использовали клиническую классификацию акад. РАМН В. Ф. Учайки-на и акад. РАМН Н. И. Нисевич на основе международной классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, США) [7, 8].
Для оценки полученных данных применены стандартные методы математической статистики. Определялось среднее арифметическое, ошибка среднего значения, медиана. При математической обработке результатов использовали «Microsoft Excel 2010».
результаты и обсуждение
Пациенты были разделены на группы в зависимости от длительности заболевания - менее 5, 5-10 и более 10 лет (табл. 1). Предполагали, что у детей, рожденных от HBV- и HCV-позитивных матерей, при отсутствии парентеральных вмешательств в анамнезе путем передачи инфекции является вертикальный, в этих случаях длительность заболевания совпадала с возрастом пациентов. У больных, в анамнезе которых имели место гемо-, плазмотрансфузии, хирургические вмешательства, началом заболевания считали момент, когда в крови были выявлены маркеры HBV и HCV. При неизвестном эпидемиологическом анамнезе заболевания длительность хронического гепатита определяли с момента установления диагноза.
Уровень ВН зависел от типа гепатита и его длительности. У больных ХВГВ в сравнении с пациентами с ХВГС суммарные показатели вирусной нагрузки были достоверно (р < 0,05) более низкими, главным образом при длительности заболевания 5 и более лет (табл. 1). По-видимому, на поздних стадиях болезни при разных типах хронических вирусных гепатитов непосредственная роль вирусной репликации в механизмах некро-воспалительного процесса в печени, в повреждении гепатоцитов и в поддержании активности воспаления в целом различна. У больных ХВГВ при длительности заболевания менее 5 лет суммарные значения ВН были 5,83 ± 1,12 lg МЕ/мл; от 5 до 10 лет - 4,58 ± 0,56 lg МЕ/мл; более 10 лет -4,22 ± 0,82 lg МЕ/мл. Из этого следует, что по мере увеличения длительности ХВГВ происходит снижение репликативной активности НВV, что отражает уменьшение выраженности вирус-ин-дуцированных некровоспалительных изменений в печени. Среди детей и подростков с длительностью заболевания менее 5 и 5-10 лет чаще встречались больные с неактивным, минимально активным и умеренно активным хроническим гепатитом, тогда как среди пациентов с давностью заболевания более 10 лет преобладали лица с высокоактивным, выраженным некровоспали-
Таблица 1. Вирусная нагрузка у больных с хроническими вирусными гепатитами В и С в зависимости от длительности заболевания (М ± т)
Длительность заболевания Средние показатели вирусной нагрузки, 1д МЕ/мл
у пациентов с ХВГВ (п = 24) у пациентов с ХВГС (п = 24)
До 5 лет 5,83 ± 1,12 5,62 ± 0,62
До 10 лет 4,58 ± 0,56 6,36 ± 0,04*
Более 10 лет 4,22 ± 0,82 6,75 ± 0,73*
Примечание. Достоверность различий: * - р <0,05.
тельным процессом в печени, что отражает большую значимость других механизмов повреждения печени на поздних стадиях болезни. На возрастание роли аутоиммунных механизмов в повреждении печени и в формировании системных полиорганных поражений в продвинутых стадиях хронического вирусного гепатита указывают фундаментальные исследования крупнейших гепа-тологов Ш. Шерлок, Дж. Дули (1999), К.-П. Майер (1999) .
Индивидуальный анализ показал, что, в отличие от больных с моноинфекцией ХВГВ, для которых характерна умеренная ВН, у пациентов с микст-инфекцией В + D, особенно при давности заболевания более 10 лет, отмечаются крайне высокие значения ВН (более 106-109 МЕ/мл) и тяжелые стадии фиброза печени с переходом в цирроз.
У пациентов с ХВГС при длительности заболевания менее 5 лет ВН была на уровне 5,62 ± 0,62 1д МЕ/мл (табл. 1), а у отдельных больных ее значения составили менее 0,05 1д МЕ/мл. В этой группе были лица только с неактивным ХВГС. У больных со сроком заболевания от 5 до 10 лет значения ВН повышались (6,36 ± 0,04 1д МЕ/мл), а также нарастала частота активной формы заболевания. При длительности ХВГС более 10 лет наблюдались еще более высокие значения ВН (6,75 ± 0,73 1д МЕ/мл), а активность процесса в большинстве случаев была умеренно выраженной. Характерно, что при ХВГС, в сравнении с ХВГВ, не установлено ни одного случая высокоактивного некровос-
палительного процесса; пациенты с неактивным хроническим гепатитом составили более 55%. Высокие уровни ВН у больных ХВГС с тенденцией к нарастанию по мере увеличения длительности заболевания, по-видимому, отражают определяющее значение репликативной активности вируса в поддержании некровоспалительных процессов в печени.
При неактивном ХВГВ уровень ВН составил 3,82 ± 0,63 1д МЕ/мл, при минимальной активности - 6,56 ± 1,19 1д МЕ/мл, при умеренной - 6,92 ± 0,32 1д МЕ/мл, при высокой - 7,16 ± 2,92 1д МЕ/мл. При неактивном ХВГС - 6,52 ± 0,88 1д МЕ/мл, приминимальнойактивности-5,47 ± 0,011дМЕ/мл, при умеренной - 5,05 ± 0,14 1д МЕ/мл. При неактивном гепатите у больных ХВГВ были более низкие значения ВН, тогда как у больных ХВГС показатели ВН были достоверно выше (р < 0,05).
Индивидуальный анализ показал, что крайне высокие значения ВН (более 108-109 МЕ/мл) имели место только при ХВГВ (у больных с высокой концентрацией HBsAg - более 1 000 мкг/мл в реакции пассивной гемагглютинации) и не отмечались у больных ХВГС. Напротив, при ХВГС у ряда больных (19%) имели место минимальные значения ВН, которые не отмечались у больных ХВГВ. Эти различия можно объяснить различными механизмами повреждения гепатоцита.
Большой практический интерес представлял анализ взаимосвязи ВН и фиброза печени (табл. 2).
Таблица 2. Показатели вирусной нагрузки (М ± т) у больных с хроническими вирусными гепатитами В и С в зависимости от степени выраженности фиброза печени
Средние показатели вирусной нагрузки, 1д МЕ/мл
Группа при минимальном фиброзе при умеренно выраженном фиброзе при выраженном фиброзе при крайне выраженном фиброзе (циррозе)
ХВГВ (п = 24) 5,79 ± 0,54 4,73 ± 0,93 2,79 ± 0,91 5,46 ± 1,38
ХВГС (п = 24) 6,44 ± 1,13 6,13 ± 2,45* - -
Примечание. Достоверность различий: * - р < 0,05.
У всех детей и подростков с ХВГВ, в отличие от больных с ХВГС, имелись признаки фиброза - от минимального ^1) до фиброза с переходом в цирроз ^4). Как показал индивидуальный анализ, фиброз стадии F4 встречался только у пациентов с микст-гепатитом В + D с длительностью заболевания более 10 лет. У больных с ХВГС в 13 из 24 случаев фиброз печени не определялся (причем давность заболевания у них не превышала 5 лет). Фиброзные изменения в печени были минимальными или умеренными, а далеко зашедших стадий фиброза не наблюдалось даже у пациентов с длительностью заболевания более 10 лет.
У детей и подростков с ХВГВ по мере прогрессирования фиброза печени отмечалось выраженное снижение ВН (р < 0,05) на 1-2 порядка. Однако, как показывает индивидуальный анализ, у пациентов с ХВГ В + D в стадии цирроза средние значения ВН резко возрастали (более 106-109 МЕ/мл). У больных ХВГС с отсутствием фиброза печени имела место достоверно (р < 0,05) более низкая ВН, чем у пациентов с фибротическими изменениями. По мере увеличения степени фиброза печени от F1 к F2 уровень ВН при ХВГС не менялся, в отличие от ХВГВ. Кроме того, у пациентов с ХВГС независимо от длительности болез-
литература
1. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / пер. с англ. - М. : ГЭОТАР-Медицина, 1999.
2. Онищенко Г. Г. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь - декабрь 2010 г.
- М.: Роспотребнадзор, 2010.
3. Синягина Н. Е. Клинические особенности, критерии диагностики и профилактика вирусного гепатита С у детей при вертикальной передаче инфекции : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. - Н. Новгород, 2011.
4. Учайкин В. Ф., Каганов Б. С. Гепатит В : рук-во по инфекционным болезням у детей. - М. : ГЭОТАР-Ме-дицина, 1998.
5. Учайкин В. Ф., Святский Б. А. Гепатит С : рук-во по инфекционным болезням у детей. - М. : ГЭОТАР-Медицина, 1998.
6. Шахгильдян И. В., Ясинский А. А. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в
ни не было далеко зашедших стадий фиброза. В целом уровни ВН у детей и подростков с ХВГС, в отличие от больных с ХВГВ, по мере увеличения срока заболевания возрастали (105-108 и 102-106 МЕ/мл соответственно) и были более стабильны, особенно при давности заболевания более 5 лет.
выводы
Таким образом, получены данные о том, что у детей и подростков с хроническими вирусными гепатитами уровень ВН зависит от типа хронического гепатита и длительности течения заболевания.
У больных ХВГВ наблюдается тенденция к снижению ВН по мере увеличения давности заболевания. Ослабление репликативной активности НВV отражает уменьшение вирус-индуцирован-ного некровоспалительного процесса в печени на поздних стадиях болезни.
У пациентов с ХВГС по мере увеличения длительности заболевания вирусная нагрузка возрастает, сохраняя высокие значения при длительности заболевания более 10 лет, что отражает высокую значимость репликативной активности Н^ в формировании некровоспалительного процесса на протяжении всего заболевания.
Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов.
- 2008. - № 5. - С. 11-16.
7. Шляхтенко Л. И. Эпидемиологическая диагностика хронических вирусных гепатитов : рук-во для врачей. - СПб., 2001.
8. Alberti A. Towards more individualized management of hepatitis C virus patients with initially or persistently normal alanineaminotransferase levels // Hepatology.
- 2005. - Vol. 4. - Р. 266-274.
9. Obstetric risks and vertical transmission of hepatitis C virus infection in pregnancy / P. Hillemanns // Acta obstetricia et gynecologica scandinavica. - 2000. -Vol. 79. - H. 543-547.
10. Viral hepatitis / еds. H. Thomas, S. Lemon, A. Zucker-man. - 3th ed. - Malden; Oxford; Victoria : Blackwell publ., 2005.
