CC BY
40
Варианты фармакокинетики ванкомицина у недоношенных новорожденных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией
М.В. Кушнарева, А.Ю. Герасимов, Г.М. Дементьева, Е.С. Кешишян, Э.Г. Щербакова
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Родильный дом №15; Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Types of vancomycin pharmacokinetics in preterm neonatal infants with ventilator-associated pneumonia
M.V. Kushnareva, A.Yu. Gerasimov, G.M. Dementyeva, E.S. Keshishyan, E.G. Shcherbakova
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery; Maternity Hospital Fifteen; Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Исследовали особенности фармакокинетики ванкомицина в крови и дыхательных путях у недоношенных новорожденных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией. Определены два основных варианта (с высокой и низкой концентрацией ванкомицина в течение 8 ч после инфузии) и один промежуточный вариант фармакокинетики антибиотика в дыхательных путях.
Ключевые слова: новорожденные, пневмония, фармакокинетика ванкомицина.
The features of the pharmacokinetics of vancomycin in the blood and respiratory tract were studied in preterm neonatal infants with ventilator-associated pneumonia. There were two major types (high and low concentrations of vancomycin within 8 hours after infusion) and an intermediate one of pharmacokinetics of the antibiotic in the respiratory tract.
Key words: neonatal infants, pneumonia, vancomycin pharmacokinetics.
Антибиотик ванкомицин применяется у недоношенных новорожденных детей для лечения тяжелой инфекции, в том числе «вентиляторассоциированной» пневмонии, обусловленной грампо-ложительными микроорганизмами [1—5]. Однако мы не всегда получаем хороший клинический и микробиологический эффект при лечении ванкомицином этого заболевания даже при высокой чувствительности возбудителя к данному антибиотику [1, 3, 5]. Это может быть связано с особенностью фармакокинетики ванкомицина: концентрация антибиотика в очаге воспаления (в дыхательных путях) существенно ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в отношении возбудителей или высокая концентрация антибиотика, превышающая МИК в 5 раз и более, присутствует в инфекционном очаге непро-
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 4 (1):33-36
Адрес для корреспонденции: Кушнарева Мария Васильевна — д.б.н., гл.н.с. отдела физиологии и патологии новорожденных МНИИ педиатрии и детской хирургии
Дементьева Галина Михайловна — д.м.н., проф., гл.н.с. того же отдела Кешишян Елена Соломоновна — д.м.н., проф., рук. того же отдела 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Герасимов Александр Юрьевич — зав. отд. реанимации и интенсивной терапии новорожденных роддома №15 Москвы 115088 Москва, ул. Шарикоподшипниковская, д. 3
Щербакова Элеонора Григорьевна — д.б.н., проф., рук. проблемной научной лаборатории медицинской цитологии Российской медицинской академии последипломного образования 125284 Москва, ул. Поликарпова, д. 16
должительное время (менее 3—4 ч). Незначительный уровень антибиотика или непродолжительное присутствие его в просвете дыхательных путей может быть результатом низкой биодоступности препарата, а также вымывания его при санации дыхательных путей у детей, находящихся на аппаратной искусственной вентиляции легких [1, 6].
Цель настоящей работы — исследование фармакокинетики ванкомицина у недоношенных новорожденных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией для оптимизации их лечения на основании изучения динамики концентрации антибиотика в сыворотке крови и дыхательных путях.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Предварительно мы исследовали чувствительность к ванкомицину 52 штаммов грамположитель-ных микроорганизмов — возбудителей пневмонии, которые были выделены из трахеобронхиальных аспиратов у 46 новорожденных детей. Результаты этого исследования представлены в табл. 1. Изучение фармакокинетики ванкомицина проводили только у детей при МИК возбудителя пневмонии <1 мкг/мл.
Фармакокинетику ванкомицина исследовали на 2-й неделе жизни у 12 недоношенных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией. Масса тела детей при рождении составляла от 1250 до 2250 г.
Пневмония была обусловлена Staphylococcus aureus (у 2 детей), St. epidermidis с гемолизирующими свойствами (у 5), St. haemolyticus (у 1), Enterococcus faecalis (у 4). Концентрацию антибиотика определяли в сыворотке крови и трахеобронхиальных аспиратах через 30 мин, 1, 2, 3, 6, 8, 10 и 12 ч после внутривенной инфузии ванкомицина (производство фармацевтической компании «Teva») в дозе 20 мг/кг. Кровь у детей брали не более 3 раз с согласия родителей. Трахеобронхиальный аспират получали при санации дыхательных путей после введения в интубационную трубку 1 мл стерильного физиологического раствора.
Для определения концентрации ванкомицина был использован модифицированный нами луночный метод диффузии антибиотиков в агар [7]. Методика включала использование агара АГВ, рН 8,0, тест-штамма Micrococcus lysodeiktikus 2665 с посевной дозой 50 млн микробных тел в 1 мл микробиологической среды. Результаты учитывали через сутки инкубации при 37°С агаровой пластинки с внесенным в лунки биологическим материалом (сыворотка крови, трахеобронхиальный аспират) и растворами стандарта антибиотика. Концентрацию антибиотика рассчитывали по калибровочной кривой [7].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты предварительного исследования чувствительности 52 грамположительных возбудителей пневмонии к ванкомицину предствлены в табл. 1. Как видно, 3 из 4 штаммов St. aureus были чувствительны к антибиотику (МИК<1,0 мкг/мл), а один штамм был устойчив к нему (МИК=8,0 мкг/мл). Подавляющее большинство штаммов St. epidermidis (15 из 16) и штамм St. haemolyticus были чувствительны к ван-комицину (МИК<1,0 мкг/мл). Лишь один штамм St. epidermidis был устойчив (МИК=4,0 мкг/мл). Штаммы E. faecalis также в своем большинстве (13 из 18) были чувствительны к ванкомицину, но 5 штаммов были устойчивы (МИК>8,0 мкг/мл). В противоположность этому большинство штаммов (9 из 14) другого вида энтерококков — E. faecium были устойчивы к ванкомицину (МИК>8мкг / мл) и только
5 штаммов сохраняли чувствительность. Таким образом, активность ванкомицина вариабельна при различных видах грамположительных микроорганизмов и проявляется преимущественно в отношении большинства штаммов стафилококков и Е. /авсаШ и только у 35% штаммов Е. /авсшт.
Результаты исследования концентрации ванко-мицина в сыворотке крови и трахеобронхиальных аспиратах представлены в табл. 2. В целом по группе обследованных новорожденных максимальная концентрация ванкомицина (от 120 до 164 мкг/мл) в сыворотке крови была через 30 мин после окончания инфузии с последующим снижением до минимальной (0,5—12 мкг/мл) через 12 ч. Период полувыведения составил от 1 до 3,8 ч (М±т 2,47±0,305 ч). Снижение концентрации в крови менее 10 мкг/мл имело место у большинства (у 11 из 12) детей через 8 ч и более после окончания инфузии. Только у одного ребенка снижение концентрация менее 10 мкг/мл произошло раньше — через 6 ч. Существенное превышение МИК в крови в течение 10 ч было у всех новорожденных, а в течение 12 ч — у 5 (42%) детей. В отличие от фар-макокинетики ванкомицина в дыхательных путях изменение концентрации антибиотика в сыворотке крови в течение всего периода между введениями (12 ч) имело одинаковую направленность у всех детей.
В трахеобронхиальном аспирате ванкомицин был обнаружен через 30 мин после введения в широком диапазоне концентраций: от 1,5 до 30 мкг/мл. Незначительный рост уровня антибиотика до 4—34 мкг/мл отмечен в течение 2 ч. Эти величины на плато удерживались до 3—7 ч после введения. Затем уровень ванкомицина постепенно снижался до 0,5—1,5 мкг/мл к 10—12 ч. У 3 детей через 12 ч антибиотик в трахеобронхиальном аспирате не был обнаружен. Превышение МИК в отношении возбудителя в 4 раза и более отмечалось у 5 детей в интервале от 30 мин до 8 ч, а у 7 детей — до 6 ч после введения антибиотика.
Индивидуальный анализ установил, что по показателям фармакокинетики ванкомицина в дыхательных путях можно выделить два варианта. Первый вариант (у 4 из 12 детей) характеризовался высокой
Таблица 1. Минимальная ингибирующая концентрация ванкомицина в отношении грамположительных возбудителей «вен-тиляторассоциированной» пневмонии у недоношенных новорожденных детей
Штамм Концентрация ванкомицина
<1,0 мкг/мл 1,0 мкг/мл 4,0 мкг/мл 8,0 мкг/мл >16,0 мкг/мл
St. aureus (n=4) 3 0 0 1 0
St. epidermidis (n=16) 14 1 1 0 0
St. haemolyticus 1 0 0 0 0
E. faecalis (n=18) 13 0 0 3 2
E. faecium (n=14) 4 1 0 5 4
Примечание. Указано число штаммов.
Кушнарееа М.В. и соает. Варианты фармакокинетики ванкомицина у недоношенных новорожденных детей...
Таблица 2. Концентрация ванкомицина в сыворотке крови и дыхательных путях у недоношенных новорожденных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией после однократной внутривенной инфузии 20 мг/кг ванкомицина
Материал Концентрация ванкомицина (в мкг/мл; М±m) в различные периоды исследования
0,5 ч 1 ч 2 ч 3 ч 6 ч 8 ч 10 ч 12 ч
Кровь 138±6,73 (п=5) 128+4,64 (п=6) 82,5+2,83 59,5+1,81 27,6+14,9 25,7+5,52 11,6+2,44 3,4+0,67 (п=4) (п=4) (п=5) (п=5) (п=4) (п=4)
Трахеобронхиальный аспират 12,6+4,81 (п=5) 14,3+2,86 (п=8) 16,7+2,99 14,6+2,98 6,9+0,56 3,9+0,42 1,20+0,25 0,85+0,19 (п=6) (п=9) (п=9) (п=7) (п=8) (п=10)
С,/С,-100% 9 11,2 20 24,5 25 15 10 25
Примечание. п — число обследованных детей; С1 — концентрация ванкомицина в трахеобронхиальном аспирате; С2 — концентрация ванкомицина в сыворотке крови.
концентрацией ванкомицина (от 20 до 34 мкг/мл) в трахеобронхиальном аспирате через 30—60 мин и быстрым ее снижением (до 15—17 мкг/мл) через 3,5—4 ч. В последующие часы концентрация также быстро снижалась. Через 6 ч она колебалась от 6 до 10 мкг/мл, через 8 ч — от 4 до 5 мкг/мл.
Второй вариант имел место у 7 из 12 детей. У этих детей концентрация ванкомицина в трахеобронхи-альном аспирате через 30—60 мин после введения была невысокой — от 2 до 11 мкг/мл и сохраняла максимальную величину на плато от 4 до 7 ч с последующим плавным снижением. К 8 ч она была менее 4 мкг/мл (от 1 до 3,5 мкг/мл). Таким образом, у этих детей через 8 ч после введения уровень ванкомици-на был равен или незначительно превышал МИК. В противоположность этому у всех детей с первым вариантом к этому времени уровень антибиотика превышал МИК в 5—10 раз. К 10—12 ч фармакокине-тические графики при обоих вариантах практически сливались.
У одного новорожденного показатели фармако-кинетики занимали промежуточное положение между первым и вторым вариантом. Так, у этого ребенка максимальная концентрация ванкомицина в трахео-бронхиальном аспирате была 15 мкг/мл в интервале от 1 до 6 ч после введения. Затем она очень медленно снижалась: через 8 ч была равна 12 мкг/мл, через 10 ч — 7 мкг/мл, через 12 ч — 3 мкг/мл. У этого новорожденного уровень ванкомицина был самым высоким в интервале от 6 до 12 ч.
Анализ клинического состояния обследованных нами детей показал, что у новорожденных с первым вариантом фармакокинетики ванкомицина концентрация общего белка в крови была в пределах нормы, а также отсутствовал или был слабовыражен общий отечный синдром. В противоположность этому у большинства детей со вторым вариантом фармако-кинетики ванкомицина уровень общего белка в крови был снижен, отмечалась более выраженная отечность тканей, и имело место нарастание признаков конъюгационной желтухи.
По данным литературы, широкая вариабельность фармакокинетических параметров ванкомицина
у недоношенных новорожденных детей с пневмонией может быть обусловлена многочисленными факторами: а именно, степенью связывания с белками плазмы крови, выделительной функцией почек, ферментосинтезирующей функцией печени, проницаемостью сосудов для антибиотика, отечностью тканей, интенсивностью воспалительного процесса, наличием и степенью инфекционного токсикоза, метаболизмом антибиотика, объемом инфузионной терапии и др. [2, 6, 7]. Среди них особое значение имеют гипоксия, ацидоз, метаболические расстройства, которые легко возникают у новорожденных, особенно недоношенных детей, при тяжелых инфекциях и способствуют кумуляции лекарственных препаратов. Важным фактором является также степень связывания антибиотика с белками плазмы крови, особенно с альбумином, что оказывает влияние на его транспорт в ткани и, в первую очередь, в очаг воспаления. Низкий уровень альбумина, характерный для недоношенных, существенно снижает эффективность антибиотиков.
На биодоступность антибиотиков влияет объем экстрацеллюлярной жидкости, который у новорожденных составляет 45%, т. е. почти половину массы тела. Этот объем увеличивается при отечном синдроме. При внутривенном введении антибиотик распределяется во внеклеточной жидкости всех органов в той или иной степени, и ее относительно большой объем влияет на время достижения максимальной концентрации препарата и продолжительность его присутствия в очаге воспаления.
Распределение антибиотиков в организме ребенка тесно связано со степенью морфофункциональ-ной зрелости органов выделения — печени и почек. Нужно учитывать тот факт, что у новорожденных величина клубочковой фильтрации невелика — 1 /20—'/30 от таковой у взрослых, достигая их уровня к 2—3-летнему возрасту, а становление тубулярной функции почек происходит еще более медленно, достигая уровня у взрослого человека к 5—7 годам. Поэтому возможно увеличение периода полувыведения антибиотиков, в том числе ванкомицина, имеющего клубочковый клиренс, что диктует необходимость контролировать
почечную функцию ребенка и вносить индивидуальные коррективы в дозы и кратность введения [6, 8, 9].
Исследование соотношения концентрации ванкомицина в трахеобронхиальном аспирате и сыворотке крови показало, что ванкомицин только частично проникает из крови в очаг воспаления. Его уровень в содержимом дыхательных путей при «вентиляторас-социированной» пневмони у недоношенных новорожденных составляет от 9 до 25% от концентрации в сыворотке крови в интервале от 0,5 до 10 ч после инфузии (т. е. когда его концентрация >1,0 мкг/мл). Таким образом, при выборе ванкомицина для лечения необходимо учитывать не только степень чувствительности возбудителя, но и невысокую его биодоступность для дыхательных путей.
Наши исследования также показали большое разнообразие фармакокинетики ванкомицина в дыхательных путях у новорожденных с пневмонией, особенно в первые 4 ч после его введения. Вместе с тем можно выделить некоторые закономерности его распределения в очаге воспаления, о чем было упомянуто выше. Это позволяет дать рекомендации эмпирического назначения антибиотика, так как на практике в большинстве случаев отсутствует возможность исследования его фармакокинетики и индивидуального расчета дозы и кратности введения.
Параметры фармакокинетики ванкомицина указывают на целесообразность его введения в дозе 20 мг/кг каждые 12 ч у недоношенных новорожденных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией со 2-й недели жизни при МИК<1 мкг/мл. В дальнейшем возможно обсуждение вопроса об увеличении дозы или кратности введения ванкомицина
у недоношенных новорожденных детей с «вентиля-торассоциированной» пневмонией в отделениях реанимации и интенсивной терапии при МИК возбудителя пневмонии >1 мкг/мл. Для этого необходимо проведение специального исследования с учетом клинической и микробиологической эффективности более высоких доз препарата и при условии контроля за развитием возможных осложнений.
ВЫВОДЫ
1. Большинство штаммов E. faecalis, St. aureus, St. epidermidis, St. haemolyticus (от 72 до 94%) — возбудителей пневмонии чувствительны к ванкомицину и имеют МИК<1 мкг/мл. Большинство штаммов E. faecium (65%) устойчивы к ванкомицину с МИК>8 мкг/мл.
2. Определены два варианта фармакокинетики ванкомицина в дыхательных путях у недоношенных новорожденных детей с пневмонией. Первый вариант характеризуется высокой концентрацией ванко-мицина (от 20 до 34 мкг/мл) в трахеобронхиальном аспирате через 30—60 мин и быстрым ее снижением - до 15—17 мкг/мл через 3,5—4 ч и до 4—5 мкг/мл
через 8 ч. При втором варианте концентрация ван-комицина в трахеобронхиальном аспирате через 30—60 мин составляет от 2 до 11 мкг/мл и сохраняет эту величину в течение 4—7 ч с последующим снижением к 8 ч менее 4 мкг/мл.
3. Параметры фармакокинетики ванкомицина указывают на целесообразность его внутривенного введения в дозе 20 мг/кг каждые 12 ч у недоношенных новорожденных детей с «вентиляторассоциированной» пневмонией со 2-й недели жизни при МИК<1 мкг/мл.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И. и др. Антибактериальное лечение госпитальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей. Вестн педиат фармакол и нутрициол 2006; 5: 38—42.
2. Кушнарева М.В., Рюмина И.И., Мархулия Х.М. Антибактериальная терапия в периоде новорожденнсти. В кн. Фармакотерапия детских болезней. Под ред. А.Д. Царе-городцева. М: Изд-во МИА 2010; 31—44.
3. Кушнарева М.В., Дементьнва Г.М. Пневмония у новорожденных, обусловленная грамположительными микроорганизмами и современные методы их лечения. Вестн педиат фармакол и нутрициол 2008; 2: 46—50.
4. WHO Model formulary 2002. Eds: M.R..Couper, D.K. Mehta. World Health Organisation 2002.
5. Vancomycin injection. Prescribing information. Rev.02/2007. Available at www.Drads.com/pro/vancomycin.html.
6. Шухов В.С., Володин Н.Н., Рюмина И.И. Антибактериальная терапия в неонатологии и педиатрии. М: Издание Центра по биотехнологии, медицине и фармации 2004: 6—14, 18, 75—76.
7. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотико-терапия. М: Медицина 1982; 56—72.
8. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия. М: Литтерра 2003; 204.
9. Ключников С.О., Болдырев В.Б. Возможности применения макролидов в современных условиях. Вестн педиатр фармакол и нутрициол 2007; 3: 16—23.
Поступила 06.04.12
