CC BY
45
Клиническая и микробиологическая эффективность ванкомицина в комплексном лечении новорожденных детей с вентиляторассоциированной пневмонией, обусловленной грамположительными кокками
М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, А.Ю. Герасимов
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии; Родильный дом № 15, Москва
The clinical and microbiological efficacy of vancomycin in the combination treatment of newborns with ventilator-associated pneumonia caused by gram-positive cocci
M.V. Kushnareva, G.M. Dementyeva, A.Yu. Gerasimov
Research Clinical Institute of Pediatrics; Maternity Hospital Fifteen, Moscow
Статья посвящена проблеме нозокомиальной «вентиляторассоциированной пневмонии», обусловленной грамположительными кокками у доношенных и недоношенных новорожденных детей и изучению клинико-микробиологической эффективности антибиотика ванкомицина. Обследованы 13 доношенных и 46 недоношенных новорожденных детей. У большинства (у 78—93%) детей выявлена моноинфекция, обусловленная грамположительными кокками, преимущественно Staphylococcus spp. и Enterococcus faecalis. Ванкомицин был высокоэффективен в отношении кокковой микрофлоры при минимальной ин-гибирующей концентрации (МИК) <2 мкг/мл в отношении стафилококков и стрептококков группы В у 46 детей, умеренно эффективен при МИК 24 мкг/мл, но ¿8 мкг/мл для E. faecalis у 9 детей и неэффективен или низкоэффективен при МИК 216 мкг/мл для E. faecium у 4 детей. Однако на 5—7-й день заболевания у 41% детей происходило вторичное инфицирование госпитальными штаммами грамотрицательных микроорганизмов (преимущественно Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosae), обусловливающих, как правило, микстинфекцию. В этой связи у большинства детей ванкомицин назначали в сочетании с бета-лактамными антибиотиками или амикацином.
Ключевые слова: дети, новорожденные, пневмония, ванкомицин.
The paper deals with nosocomial ventilator-associated pneumonia caused by gram-positive cocci in full-term and preterm newborns and with a trial of the clinical and microbiological efficacy of the antibiotic vancomycin. Thirteen full-term neonates and 46 preterm ones were examined. Most newborn infants (78—93%) were found to have monoinfection caused by gram-positive cocci, mainly Staphylococcus spp. and Enterococcus faecalis. Vancomycin was highly effective against the coccal microflora with the minimum inhibitory concentration (MIC) of <2 ^g/ml against Staphylococcus spp. and Group B Streptococcus in 46 newborns, moderately effective with the MIC of 24 ^g/ml, but ¿8 ^g/ml against Enterococcus faecalis in 9 infants and ineffective or lowly effective with the MIC of 216 ^g/ml against Enterococcus faecium in 4 infants. However, secondary infection caused by the hospital strains of gramnegative microorganisms (predominantly Enterobacteriaceae and Pseudomonasaeruginosae) generally inducing mixed infection occurred in 41% of the infants on 5—7 day of the disease. In this connection, most children were given vancomycin in combination with beta-lactam antibiotics or amikacin.
Key words: infants, neonates, pneumonia, vancomycin.
В настоящее время проблеме эффективного лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей продолжает уделяться большое внимание. Это связано с тем, что младенческая смертность по-прежнему остается высокой и составляет в России, по оценке ВОЗ, 7,6 на 1000 родившихся живыми детей, при этом на долю тяжелой инфекции в структуре причин нео-
© Коллектив авторов, 2014
Ros Vestn Perinatol Pediat 2014; 2:71-77
Адрес для корреспонденции: Кушнарева Мария Васильевна — д.б.н., гл.н.с. отделения неонатологии и патологии детей раннего возраста МНИИ педиатрии и детской хирургии
Дементьева Галина Михайловна — д.м.н., проф., гл.н.с. того же отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Герасимов Александр Юрьевич — зав. отделением реанимации новорожденных детей родильного дома № 15 Москвы 115088 Москва, ул. Шарикоподшипниковская, д. 13А
натальной смертности приходится около 36% [1, 2]. Применение инвазивных методов лечения и, прежде всего, аппаратной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у новорожденных детей при снижении проти-воинфекционной защиты вследствие незрелости иммунной системы может привести к развитию «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и сепсиса [3—6]. Эффективное лечение этой тяжелой инфекционной патологии должно базироваться на знании ее этиологической структуры и правильном выборе антибиотиков, активных в отношении возбудителей.
В течение последних десяти лет отмечается рост инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, обусловленных госпитальными штаммами грам-положительных кокков с множественной устойчивостью к антибиотикам [3, 7—9]. Большинство
этих возбудителей, как правило, сохраняет чувствительность к антибиотику ванкомицину, который является препаратом выбора при лечении грампо-ложительной инфекции [7, 10]. Однако лечение ванкомицином не всегда позволяет достигнуть быстрого и стойкого эффекта у новорожденных детей с тяжелой пневмонией, что диктует необходимость проведения более глубокого исследования его эффективности при этом заболевании и выявления причин, не позволяющих достигнуть ожидаемого положительного результата.
Цель исследования: определить клиническую и микробиологическую эффективность ванкомици-на у новорожденных детей различного гестационного возраста с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, вызванной грамположительными кокками.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 59 новорожденных детей с геста-ционным возрастом при рождении от 28 до 40 нед и массой тела от 920 до 3700 г. У всех детей, находившихся на аппаратной ИВЛ по поводу синдрома дыхательных расстройств, развилась ИВЛ-ассоцииро-ванная пневмония. Эти дети были разделены на три группы в зависимости от массы тела и гестацион-ного возраста при рождении. В 1-ю группу вошли 13 доношенных новорожденных детей с массой тела от 2900 до 3620 г (М±м=3409±129,4 г) и гестацион-ным возрастом от 38,5 до 40 нед (М±т=39,3±0,31). Во 2-ю группу включены 14 недоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1750 г (от 980 до 1750 г, М±т=1307±1,27 г) и гестацион-ным возрастом от 28 до 32 нед (М±т=30,7±1,47 нед). В 3-й группе было 32 недоношенных новорожденных с массой тела при рождении более 1750 г (от 1751 до 2550 г, М±т=2043±57,2 г) и гестационным возрастом от 32,5 до 36 нед (М±т=33,96±0,99). По тяжести заболевания группы детей были репрезентативными. У 45 детей пневмония развилась на 4-е сутки жизни, у 14 — на 5—7-е сутки жизни. У всех пациентов течение пневмонии было тяжелым.
Все новорожденные получали антибактериальную, посиндромную, инфузионную терапию, заместительную иммунотерапию внутривенными иммуноглобулинами и парентеральное питание. Курс ванкомицина начинали на 4—7-е сутки жизни. Первая доза антибиотика составляла 15 мг/кг, последующие дозы — 10 мг/кг каждые 12 ч в течение 1-й недели их жизни, начиная со 2-й недели жизни — каждые 8 ч. Ванкомицин вводили внутривенно медленно (в течение не менее 60 мин). Курс составлял в 1-й группе от 6 до 16 дней (М±т=9,3±0,98 дня), во 2-й — от 8 до 22 дней (М±т=13,5±1,15 дня), в 3-й — от 7 до 20 дней (М±т=10,1±1,93 дня). У 4 новорожденных ванкомицин назначали в виде монотерапии,
а у 55 детей — в сочетании с бета-лактамными антибиотиками или амикацином.
Микробиологический посев трахеобронхиально-го аспирата, крови, спинномозговой жидкости осуществлялся стандартным методом на широкий набор питательных сред для выявления аэробных и факультативных микроорганизмов. Выделенные бактериальные и грибковые культуры идентифицировали до рода и вида общепринятыми методами [11, 12]. Количество микроорганизмов, выделенных из трахеобронхиально-го аспирата, выражали в виде десятичного логарифма (lg/мл) в 1 мл аспирата. Этиологически значимым считали количество микробных клеток в трахеобронхи-альном аспирате, равное ^4/мл и выше [12]. В исследование были включены только дети с установленной этиологией ИВЛ-ассоциированной пневмонии, обусловленной грамположительными кокками. Посевы трахеобронхиального аспирата проводили до назначения ванкомицина, затем на 3, 5, 7—10-й дни лечения у всех детей, а также у некоторых пациентов на 14—16-й и 18-21-й дни заболевания при его затяжном течении. Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определяли методом диффузии в агар с помощью стандартных наборов дисков (Научно-исследовательский центр фармакотерапии, Санкт-Петербург) и дополнительно к ванкомицину методом серийных разведений в жидкой питательной среде [13, 14].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования этиологической структуры ИВЛ-ассоциированной пневмонии у новорожденных детей представлены в табл. 1—3. Как видно из табл. 1, спектр возбудителей практически не различался в исследуемых группах. У подавляющего большинства детей (у 60—85%) из трахеобронхиаль-ного аспирата были выделены стафилококки. Все штаммы стафилококков обладали гемолизирующим свойством, что является одним из факторов пато-генности. С меньшей частотой (у 16—31%) высевались энтерококки и крайне редко — стрептококк группы В. Как правило, ИВЛ-ассоциированная пневмония представляла собой грамположительную моноинфекцию (у 78—93%) и только у 7—22% детей — микстинфекцию, обусловленную сочетанием грамположительных кокков с грамотрицательным бактериями. Последние были представлены госпитальными штаммами энтеробактерий, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia и Acinetobacter junii. Только в 3-й группе у 3 пациентов высевались бактерии совместно с грибами рода Candida, что было довольно редким сочетанием (частота высева в 3-й группе Р=0,09, а среди всех детей, включенных в настоящее исследовании, Р=0,05).
Положительный микробиологический эффект имел место у большинства детей (у 92—97%) На 3—5-е
Таблица 1. Микроорганизмы, выделенные из трахеобронхиального аспирата в первом посеве у 59 новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией
Микроорганизмы 1-я группа (n=13) 2-я группа (n=14) 3-я группа (n=32)
n P n1 P n1 P
Staphylococcus aureus 0 0 1 0,07 2 0,06
Staphylococcus epidermidis 4 0,3 4 0,29 13 0,41
Staphylococcus haemolyticus 4 0,3 6 0,43 12 0,38
Streptococcus B 00 0 0 1 0,03
Enterococcus faecalis 3 0,23 2 0,14 4 0,125
Enterococcus faecium 1 0,08 2 0,14 1 0,03
Klebsiella pneumoniae 1 0,08 0 0 1 0,03
E.coli 00 0 0 2 0,06
Pseudomonas aeruginosa 1 0,08 0 0 2 0,06
Stenotrophomonas maltophilia 1 0,08 0 0 1 0,03
Candia spp. 00 0 0 3 0,09
Acinetobacter junii 1 0,08 0 0 1 0,03
Моноинфекция 9 0,92 13 0,93 25 0,78
Ассоциации бактерий (грам+ и грам—/грам+) 4 0,3 1 0,07 4 0,125
Ассоциации бактерий и грибов 00 0 0 3 0,09
Примечание. Здесь и в табл. 2: п1 — число выделенных штаммов; Р — частота выделения штаммов в группе.
Таблица 2. Микроорганизмы, выделенные из трахеобронхиального аспирата в последующих посевах у новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией (вторичное инфицирование)
Микроорганизмы 1-я группа (n=13) 2-я группа (n=14) 3-я группа (n=32)
n1 P n1 P n1 P
Staphylococcus aureus 1 0,08 0 0 0 0
Staphylococcus epidermidis 1 0,08 0 0 0 0
Enterococcus faecalis 2 0,15 0 0 0 0
Enterococcus faecium 00 1 0,07 1 0,03
E.coli 2 0,15 1 0,07 2 0,06
Klebsiella pneumoniae 00 1 0,07 1 0,09
Klebsiella oxitoca 00 1 0,07 0 0
Enterobacter aerogenes 1 0,08 0 0 0 0
Pseudomonas aeruginosa 4 0,31 4 0,29 6 0,19
Stenotrophomonas maltophilia 1 0,08 1 0,07 2 0,06
Candia spp. 2 0,15 2 0,14 3 0,09
Acinetobacter baumannii 00 0 0 1 0,03
Моноинфекция 00 1 0,07 0 0
Ассоциации грам+ и грам— бактерий 4 0,31 1 0,07 1 0,03
Ассоциации только грам+ бактерий 00 0 0 0 0
Ассоциации только грамм— бактерий 1 0,08 2 0,14 4 0,125
Ассоциации бактерий грам+, грам— и грибов 2 0,15 2 0,14 3 0,09
Количество детей, у которых была смена возбудителя 7 0,54 6 0,43 9 0,28
сутки лечения отмечалась полная элиминация из дыхательных путей грамположительных возбудителей или снижение их титра в 10—1000 раз (от этиологически значимых величин lg 4—7 до lg 1—2) c последующим постепенным снижением их количества до отсутствия в очаге воспаления (см. табл. 3). Однако отсутствие микробиологического эффекта на 5—7-й день лечения отмечалось у одного ребенка в каждой группе. При этом у доношенного ребенка первоначальный высокий титр возбудителя в трахеобронхиальном аспирате (lg 5) не изменился, а у 2 недоношенных детей повысился с lg 4 до lg 5—6. Во всех указанных случаях отсутствия микробиологического эффекта ванкоми-цина из трахеобронхиального аспирата высевались штаммы E. faecium с минимальной подавляющей концентрацией антибиотика >16 мкг/мл. У этих же трех детей на 5—7-е сутки заболевания происходила массивная контаминация дыхательных путей госпитальными штаммами грамотрицательных бактерий.
Нужно отметить, что вторичное инфицирование в эти же сроки наблюдалось у 7 детей в 1-й группе (Р=0,46), у 6 детей — во 2-й группе (Р=0,42) и у 9 детей
— в 3-й группе (Р=0,28) (см. табл. 2). Как правило, выявлялись грамотрицательные возбудители — представители семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., редко Candia spp. с частотой от 0,09 до 0,31 и в единичном случае — Acinetobacter baumannii (у 1 ребенка 3-й группы). Наиболее часто встречалась Pseudomonas aeruginosa — от 0,19 до 0,31. Вторичное инфицирование грамположительными кокками отмечалось очень редко. У 2 детей это были стафилококки, которые обнаруживались в трахеобронхиальном аспирате после курса ванкомицина, а у 4 новорожденных выявлялись энтерококки, причем у 2 доношенных детей
— E. faecalis также после курса ванкомицина и у 2 недоношенных детей — E. faecium на 7-й день лечения этим антибиотиком. При вторичном инфицировании в отличие от первичной инфекции, как правило, выявлялись ассоциации возбудителей (у всех детей 1-й и 3-й групп и у 5 из 6 детей во 2-й группе).
В исследуемых группах довольно редко выявля-
лась третья смена возбудителя ИВЛ-ассоциирован-ной пневмонии у детей с продленной аппаратной вентиляцией легких (от 10 до 22 дней). Это можно связать с длительным применением инвазивных мероприятий и пребыванием в стационаре, выраженной морфофункциональной незрелостью, снижением противоинфекционных защитных сил организма на фоне затяжного инфекционного процесса и применения дексазона. Третичное инфицирование было у 2 детей в 1-й группе, у 1 ребенка во 2-й группе и у 3 детей в 3-й группе. У 1 ребенка в 1-й группе выделен штамм St. aureus, у всех остальных обследованных детей — грамотрицательные микроорганизмы с преобладанием P. aeruginosa.
У 13 детей были сделаны посевы ликвора, которые оказались стерильными. Кровь на стерильность исследовали у всех новорожденных. Среди доношенных отрицательные посевы были у 11 детей (Р=0,85), а у 2 детей (Р=0,15) высевался S. haemolyticus. Во 2-й группе отрицательные посевы были у 12 детей (Р=0,86), а у 2 детей (Р=0,14) — положительные ге-мокультуры, в том числе у одного ребенка высевался S. haemolyticus, а у второго — S. epidermidis. В 3-й группе у 30 детей (Р=0,94) кровь была стерильная, у одного ребенка высевался S. haemolyticus, а у второго грибы рода Candida. На 5—7-е сутки лечения ванкомицином грамположительные кокки не выделялись из крови ни в одном случае. Ребенок, у которого в гемокульту-ре были обнаружены грибы, получал дополнительно лечение амфотерицином В.
Высокая частота смены возбудителя сопровождалась длительной антибактериальной терапией с назначением от 2 до 5 курсов антибиотиков (в среднем 3 курса). При этом учитывался видовой состав микрофлоры, заселявшей дыхательные пути, и ее чувствительность к антибиотикам.
Исследование чувствительности возбудителей пневмонии к антибиотикам показало следующие результаты. Минимальная ингибирующая концентрация ванкомицина в отношении 10 штаммов E. faecalis была 4—8 мкг/мл, а 6 штаммов E. faecium — >16 мкг/мл.
Таблица 3. Микробиологическая эффективность ванкомицина у новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, обусловленной грамположительными возбудителями
Показатель эффективности 1-я группа (n=13) 2-я группа (n=14) 3-я группа (n=32)
n1 P n1 P n1 P
Снижение титра возбудителя 4 0,31 3 0,21 8 0,25
Полное выведение возбудителя 8 0,62 10 0,71 23 0,72
Отсутствие эффекта, 1 0,08 1 0,07 1 0,03
В том числе:
титр возбудителя не изменился 1 0,08 0 0
повышение титра возбудителя 0 1 0,07 1 0,03
Примечание. п1 — количество детей с наличием признака; Р — частота встречаемости признака.
Минимальная ингибирующая концентрация ванкомицина в отношении 21 штамма S. haemolyticus равна 1 мкг/мл, в том числе 5 штаммов были мети-циллинчувствительные, а 16 — метициллинустой-чивые. Минимальная ингибирующая концентрация штамма Streptococcus группы В составляла 0,5 мкг/мл. Из 22 штаммов S. epidermidis два были метициллинчув-ствительными с минимальной ингибирующей концентрацией 0,5 и 1,0 мкг/мл, а 20 штаммов — с минимальной ингибирующей концентрацией 2,0 мкг/мл. У 4 штаммов S. aureus (метициллинустойчивые) минимальная ингибирующая концентрация была 2 мкг/мл.
Чувствительность грамположительных кокков к другим антибиотикам распределилась следующим образом. Четыре штамма S. aureus были чувствительны к тейкопланину/клавуланату и линезолиду. Все штаммы S. epidermidis (метициллинустойчивые) были чувствительны к тейкопланину/клавуланату и линезолиду, из них 9 штаммов сохраняли чувствительность к рифампицину, амикацину, а 4 штамма — к ко-тримоксазолу и цефалоспоринам II поколения. Пять штаммов S. haemolyticus (метициллинчувстви-тельные) и 2 штамма S. epidermidis (также метицил-линчувствительные) были чувствительны к зивоксу, тейкопланину/клавуланату, рифампицину, амика-цину, цефалоспоринам II поколения, ампициллину, оксациллину и ципрофлоксацину. Двадцать штаммов S. haemolyticus (метициллинустойчивые) сохраняли чувствительность к линезолиду и тейкопланину/кла-вуланату, из них 4 штамма были также чувствительны к ампициллину, оксациллину, цефалоспоринам II поколения, рифампицину и ципрофлоксацину. Все энтерококки были чувствительны к линезолиду, а некоторые штаммы — к карбапенемам, амоксициллину и тейкопланину.
Энтеробактерии были чувствительны к карбапе-немам, цефалоспоринам III и IV поколений и амикацину, Stenotrophomonas maltophilia — к ко-тримок-сазолу и тикарцину/клавуланату, Acinetobacter spp. — к тикарцину/клавуланату, тобрамицину, ампи-циллину/сульбактаму, пиперациллину/тазобактаму, цефтазидиму, тиенаму. Все 17 штаммов Pseudomonas aeruginosa были чувствительны к колистину, 9 штаммов — к амикацину, тикарциллину, пиперациллину/тазобактаму, цефепиму и карбапенемам. Таким образом, подавляющее большинство возбудителей ИВЛ-ассоциированной пневмонии были полирезистентны ко многим антибиотикам, сохраняя чувствительность лишь к некоторым из них.
Характеристика течения пневмонии у новорожденных детей представлена в табл. 4. Как видно, существенных различий в характере течения заболевания у доношенных детей и недоношенных с массой тела при рождении более 1750 г не выявлено. Однако ИВЛ-ассоциированная пневмония у детей с массой тела при рождении менее 1750 г была более продолжи-
тельной, чем у детей с большей массой при рождении. Также у этих детей увеличивалась длительность антибактериальной и инфузионной терапии, пребывания в кувезе и в стационаре. Этих детей позже начинали вскармливать через соску и прикладывать к груди, у них позже наступало выздоровление, чем у более зрелых новорожденных. Кроме того, у детей с малой массой при рождении более длительно сохранялось тяжелое и среднетяжелое состояние и было более продолжительным зондовое питание, чем у доношенных.
У большинства детей (у 92—94%) в остром периоде ИВЛ-ассоциированной пневмонии отмечался лейкоцитоз 11,8—26,6* 109/л. У 10 детей в крови появлялись юные формы лейкоцитов, а у 16 увеличивалось содержание палочкоядерных нейтрофилов до 8—14%. Только у одного ребенка с массой тела 1120 г на 13-й день лечения ванкомицином в сочетании с меропенемом отмечалась тенденция к снижению количества лейкоцитов до 6,7«109/л.
Клиническая эффективность ванкомицина, который в большинстве случаев применялся в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия, была высокой и наблюдалась в 1-й группе у 11 детей (Р=0,85), во 2-й группе — у 11 (Р=0,79) и в 3-й группе — у 27 (Р=0,84). Однако лечение этим препаратом не всегда позволяло достигнуть быстрого и стойкого эффекта, что, возможно, связано с недостаточной его концентрацией в очаге воспаления, присоединением к воспалительному процессу грамо-трицательных микроорганизмов, а также невысокой его активностью в отношении возбудителей. Вторичное инфицирование госпитальными штаммами грамотрицательных микроорганизмов приводило к более тяжелому и продолжительному течению заболевания. Изучение клинико-микробиологической эффективности ванкомицина показало, что этот антибиотик был высокоэффективен при минимальной ингибирующей концентрации <2 мкг/мл в отношении стафилококков и стрептококка группы В, умеренно эффективен при минимальной ингибирующей концентрации >4мкг/л, но <8 мкг/мл для Е.faecalis и малоэффективен или неэффективен при минимальной ингибирующей концентрации >16 мкг/мл для Е. faecium. При затяжном течении пневмонии, отсутствии микробиологического и желаемого быстрого клинического эффекта при лечении ванкомици-ном в сочетании с цефалоспоринами III и IV поколений или аминогликозидами ванкомицин назначали с меронемом или с амоксициллином (амоксиклавом) или заменяли линезолидом. Есть сообщения о повышении эффективности ванкомицина в отношении грамположительной инфекции при увеличении его дозы до 40—45 мг/кг в сутки [7, 10]. Однако целесообразность увеличения дозы у новорожденных требует дополнительного исследования.
Развитие осложнений ИВЛ-ассоциированной
Таблица 4. Течение ИВЛ-ассоциированной пневмонии у новорожденных детей (M±m)
Показатель 1-я группа (n=13) 2-я группа (n=14) 3-я группа (n=32)
Продолжительность ИВЛ в жестких режимах, дни 2,6±0,57 3,0+0,69 3,12+0,41
Общая продолжительность ИВЛ, дни 7,4±1,09 8,9+1,79 5,8+0,68
Длительность очень тяжелого состояния, дни 7,1±1,31 8,9+3,16 6,2+1,45
Длительность тяжелого состояния, дни 16,8+1,93* 29,9+5,16* 18,4+1,66
Длительность среднетяжелого состояния, дни 8,4±0,94* 14,6+2,94* 11,0+1,38
День оценки состояния удовлетворительным 29,9+2,58* 54,4+6,92*А 33,1+2,00А
Стабильное увеличение массы тела, день жизни 21,7+2,58 22,6+2,64 19,1+1,47
Длительность пребывания в кувезе, дни 19,5+2,46* 40,7+4,62*А 23,8+1,60А
Длительность зондового питания, дни 17,8+2,27* 34,2+4,78* 21,5+1,76
Начало вскармливания через соску, день жизни 20,7+3,4* 37,8+4,32*А 22,3+1,57А
Грудное вскармливание, со дня жизни 23,9+1,63* 41,0+6,34*А 27,6+1,72А
Продолжительность пневмонии, дни 22,6+1,37* 36,6+3,89*А 24,0+1,43А
Длительность антибиотикотерапии, дни 25,7+2,15* 37,1+2,33*А 25,9+1,43А
Количество курсов антибиотиков 3,08+0,18 3,4+0,24 3,0+0,16
Длительность инфузионной терапии, дни 23,5+3,35* 34,2+3,06*А 23,5+1,83А
Длительность лечения ванкомицином, дни 9,3+0,98* 13,5+1,15А 10,1+0,93А
Койко-день в отделении реанимации 9,8+1,23 14,9+2,74 11,3+1,84
Койко-день в стационаре 29,9+2,94* 48,6+6,41*А 30,6+0,49А
Примечание. * — Различия достоверны (рй0,05) между 1-й и 2-й группой, А
пневмонии отмечалось у половины обследованных детей (табл. 5). Наиболее частыми являлись изменения со стороны крови, которые регистрировались, как правило, в конце курса ванкомицина. Однако эти осложнения мы не можем связать только с применением ванкомицина, так как они могли быть следствием течения инфекционно-воспалительного процесса, который сопровождался инфекционным токсикозом различной степени тяжести. Кроме того, дети наряду с ванкомицином получали комплексное медикаментозное лечение различными группами фармакологических препаратов, а также препараты крови.
На 12—20-й день ИВЛ-ассоциированной пневмонии и лечения ванкомицином у 24 детей развилась анемия: содержание гемоглобина в крови снизилось до 77—108 г/л; в 1-й группе со 144,6±4,15 до 98,8±4,11 г/л, во 2-й группе — со 143,0±4,08 до 95,3±3,01 г/л; в 3-й группе — со 134,5±6,90 до 94,3±2,20 г/л. После окончания кура ванкомицина выявлялась эозинофилия по 6 детей в 1-й и 2-й группах и у 12 детей в 3-й группе. Количество эозинофилов в этих группах составляло в среднем 8,3±0,83, 14,5±2,91, 11,1±1,40% соответственно, с колебаниями от 6 до 29%. Наибольшее увеличение количества эозинофилов отмечалось у детей с малой массой тела во 2-й группе — у 29%, против 14% у доношенных детей и 21% у детей 3-й группы. До лечения ванкомицином количество эозинофилов не превышало 4%. В конце лечения ванкомицином редко выявлялась тромбоцитопения — по одному случаю
— различия достоверны (р^0,05) между 2-й и 3-й группой.
в каждой группе, с количеством тромбоцитов 115*109/л, 61-109/л и 88* 109/л.
Среди осложнений ИВЛ-ассоциированной пневмонии довольно часто встречался отек легкого (от 23 до 29% в различных группах), ателектазы (от 16 до 29%). У недоношенных детей формировалась бронхолегочная дисплазия (по 2 ребенка во 2-й и 3-й группах) и пневмоторакс (по 1 ребенку в этих же группах), что можно связать с выраженной незрелостью легочной ткани.
Нужно отметить, что ни в одном случае не развилось такое тяжелое осложнение, как сепсис. Не было также выявлено нарушений со стороны функции почек: у всех детей показатели клинического анализа мочи, диурез, уровень мочевины и креатинина в крови были в пределах возрастной нормы. Обследование слуховой функции у детей методом отоакустической эмиссии не выявило нарушения со стороны слуха ни в одном случае, даже у детей с продолжительной антибактериальной терапией, включавшей лечение ванкомцином в течение 18—22 дней.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, нозокомиальная ИВЛ-ассоциированная пневмония у доношенных и недоношенных новорожденных, обусловленная грамположительными кокками, является, как правило, моноинфекцией. Однако на 5—7-й день
Таблица 5. Осложнения ИВЛ-ассоциированной пневмонии у новорожденных детей, леченных ванкомицином
Показатель 1-я группа (n=13) 2-я группа (n=14) 3-я группа (n=32)
ni P ni P n1 P
Ателектазы 3 0,23 4 0,29 5 0,16
Пневмоторакс 0 0 1 0,07 1 0,03
Отек легкого 3 0,23 4 0,29 8 0,25
Анемия 6 0,46 7 0,5 11 0,34
Тромбоцитопения 1 0,08 1 0,07 1 0,03
Эозинофилия 6 0,46 6 0,43 12 0,38
Бронхолегочная дисплазия 0 0 2 014 2 0,06
Примечание. п — число детей в группе; п1 — число детей с наличием признака; Р — частота встречаемости признака.
заболевания у большинства детей происходит вторичное инфицирование госпитальными штаммами грамотрица-тельных микроорганизмов, что приводит к более тяжелому и продолжительному течению заболевания. Изучение клинико-микробиологической эффективности ванкомицина показало, что этот антибиотик высокоэффек-
тивен при минимальной ингибирующей концентрации <2 мкг/мл в отношении стафилококков и стрептококков группы В, умеренно эффективен при минимальной ингибирующей концентрации >4 мкг/мл, но <8 мкг/мл для E. faecalis и малоэффективен или неэффективен при таковой >16 мкг/мл для E. faecium.
ЛИТЕРАТУРА
1. Суханова Л.П., Бушмелева Н.Н., Сорокина З.Х. Младенческая смертность в России с позиций достоверности ее регистрации. Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения» 2013; http://vestnik.mednet. ru/content/view/441/30/ (Suhanova L.P., Bushmeleva N.N., Sorokina Z.H. Infant mortality in Russia with position of the believability of the her registration. Electronic scientific journal «Sotsial'nye aspekty zdorov'ya naseleniya» 2013; http://vestnik.mednet.ru/content/view/441/30/)
2. The World Health Report. Make every mother and child count. WHO 2005; 229.
3. Мархулия Х.М., Кушнарева М.В, Дементьева Г.М. и др. Этиология ИВЛ-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных. Педиатрия 2005; 3: 36—39. (Marhulija H.M., Kushnareva M.V., Dementjeva G.M. et al. Etiology of neonatal ventilator-associated pneumonia. Pediatriya 2005; 3: 36—39.)
4. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И. и др. Антибактериальное лечение госпитальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей. Вестн педиат фармакол и нутрициол 2006; 5: 38—42. (Dementjeva G.M., Kushnareva M.V., Frolova M.I. et al. Antibacterial treatment of nosocomial pneumonia in premature infants. Vestn pediat farmakol i nutritsiol 2006; 5: 38—42.)
5. Committee on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatrics — AAP — Releases New Principles for URI Antibiotics. Pediatrics 2013; 132: 1146—1154.
6. Nandyal R.R. Update on group B streptococcal infections: perinatal and neonatal periods. J Perinat Neonatal Nurs 2008; 22: 3: 230—237.
7. Schelonka R.L., Scruggs S, Nichols K. et al. Sustained reductions in neonatal nosocomial infections rates follouing a comprehensive infection control intervention. J Perinatol 2006; 26: 176—169.
8. Stroll B.J. The Global Impact of Neonatal Infection. Clinics in Perinatology 2006; 24: 1: 1—21.
9. Ungerer R. L. S., Lincetto O, McGuire W. et al. Prophylactic versus selective antibiotics for term newborn infants of mothers with risk factors for neonatal infection. In: The Cochrane Library 2010; 2: 24.
10. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Раздел «Неонатология». Под ред. А.Д. Царего-родцева, В.А. Таболина. М: Медпрактика 2004; 169—170. (Guide to pharmacotherapy in Pediatrics and pediatric surgery. Eds A.D. Zaregorodcev, V.A.Tobolin. Moscow: Medpraktika 2004; 169—170.)
11. Брико Н.И., Ещина А.С., Филатов Н.Н. и др. Микробиологическая диагностика стрептококковых инфекций. Методические рекомендации. М 1996; 31. (Brico N.I., Eshina A.S., Filatov N.N. et al. Microbiological diagnosis of streptococcal infections. Methodical recommendations. Moscow 1996; 31.)
12. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в КДЛ лечебно-профилактических учреждений. Приказ №535 от 22.04.1985 Министерства здравоохранения СССР. 1985; 126. (About the unification of microbiological (bacteriological) methods used in clinicodiagnostic laboratories of treatment — and-prophylactic establishments. Order №535 from 22.04.1985 the Ministry of health of the USSR. 1985; 126.)
13. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. МУК 4.2.1890-04. Утверждены 4 марта 2004 г http://www.bestpravo. ru/rossijskoje/jm-gosudarstvo/y6b.htm (To determine the sensitivity of microorganisms to antimicrobial agents. Methodical instructions. MUK 4.2.1890-04. Approved March 4, 2004. http:// www.bestpravo.ru/rossijskoje/jm-gosudarstvo/y6b.htm)
14. Навашин С.Н., Фомина И.П. Рациональная антибиоти-котерапия. Справочник. М 1982; 496. (Navashin S.N., Fomina I.P. Rational pharmacotherapy. Handbook. Moscow 1982; 496.)
Поступила 25.01.14
