CC BY
844
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
душной атмосферой, ламинированными полами и т.п. Технологические операции проводят в аппаратах, помещенных в изолированные шкафы, продуваемые инертным газом. Стерилизацию производят одностадийным автоклавированием при 1—2 атм согласно правилам Госфармакопеи (издание 11, ст. 42-1501-85).
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ПРОДУКЦИИ
Выходной контроль качества производят путем отбора проб и проведения анализов по инструкциям Ростеста Госсанэпиднадзора РФ № 9398-002-338-0367-00. В перечень обязательных оцениваемых при выходном контроле характеристик входят следующие: физические (гомогенность, цвет, объем, вязкость); физико-химические (рН, содержание мономера, показатель преломления, сухой остаток); оценка стерильности (гарантированный уровень); надежность упаковки (целостность всех упаковок, наличие информации).
таблица® Качественные и количественные показатели материала DAM+
Субстанция — гелеподобная композиция, цвет от слегка желтого до коричневого
Содержание мономера — не более 0,8 ppm
Сухой остаток — 4,5 ± 1,5%
Токсичность — нетоксичная
Стерильность — стерильная по ОСТ 42-21-2-85
Показатель преломления — 1,344 ± 0,016
Стабильность — сохранение физико-химических характеристик и стерильности более 12 месяцев
Медицинские испытания DAM+ были проведены в медучреждениях Москвы и С.-Петербурга. В Москве, в клинике кафедры урологии Московского медико-стоматологического университета, в период с января 2001 г по январь 2002 г. сделаны инъекции 35 женщинам. В 82,8% случаях наступи-
ло полное излечение, в 14,2% — частичное, и только у одной пациентки вернулись прежние симптомы. Ни в одном случае не было отмечено миграции или резорбции геля. В 2002 г разрешено использование ЭАМ+ в медицинских учреждениях. *
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Максим МИНКИН,
к.т.н., компания «Миллипор»
Валидация процесса
СТЕРИЛИЗУЮЩЕМ ФИЛЬТРАЦИИ
В настоящее время российские фармацевтические предприятия вплотную подошли к реализации программ валидации производственных помещений, оборудования и технологических процессов. На практике возникает ряд вопросов и проблем различного характера. В этой статье приводится порядок валидации процесса стерилизующей фильтрации, понимание которого позволит оперативно и с минимальными затратами провести ее на предприятии.
УРОВЕНЬ СТЕРИЛЬНОСТИ
Правила асептического производства, собранные в нормативной документации США и стран ЕС, отражают требования к производствам для обеспечения микробной чистоты выпускаемых фармацевтических препаратов. Уровень чистоты препаратов определен количественно и составляет менее одного микроорганизма в объеме 106 доз. Например, если препарат дозируется в ампулы, то контроль миллиона ампул не должен показать наличие микробной флоры. То же самое должно быть, если препарат разливается во флаконы. Указанная количественная чистота препарата называется гарантируемым уровнем
стерильности. На производстве он достигается применением системы фильтрации, включающей фильтры стерилизующего уровня для удаления микроорганизмов из растворов (препаратов в жидкой форме), чистых помещений и локальных зон со своей инфраструктурой, обеспечивающих асептическую среду вокруг этих систем фильтрации (в настоящее время в США уже переходят к стерильной среде), а также оборудования асептического или стерильного розлива. Следует обратить внимание на достоверные методы контроля стерильности и микробной чистоты для получения истинной оценки уровня стерильности. Производители фармацевтических препаратов в США и странах Европы очень
внимательно относятся к достижению гарантированного уровня стерильности в реальном производстве, так как любые рекламации по стерильности продукта могут повлечь огромные убытки, вплоть до отзыва лицензии и закрытия производства.
СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ | В АСЕПТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
Задачей стерилизующей фильтрации в асептическом производстве фармацевтических препаратов является удаление всех форм живых микроорганизмов из растворов, которые затем разливаются в емкости соответственно применяемой дозировке. Валидация процесса стерилизующей фильтрации должна документально подтвердить возможности фильтра стерилизовать продукт. Процедуры подтверждения стерилизующих свойств фильтра и системы фильтрации в целом являются достаточно объемными, сложными и трудоемкими. Чтобы помочь производителю фармацевтической продукции в выполнении этой работы, Администрация США по контролю за производством продуктов питания и лекарственных средств (FDA) выпустила в 1987 г. «Руководство по выпуску стерильных препаратов в условиях асептического производства», в котором намечены и рассмотрены общие принципы и элементы валидации производства. В 1998 г. Ассоци-
P£M£EJUUM
сентябрь 2003
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗУЮЩЕЙ ФИЛЬТРАЦИИ
ация производителей парентеральных препаратов (PDA) опубликовала технический отчет №26 «Стерилизующая фильтрация жидкостей», где нашли отражение теоретические аспекты стерилизующей фильтрации, описаны характеристики и свойства фильтров, учитываемые при валидации. Ниже приводится подход к валидации процесса стерилизующей фильтрации, базирующийся на компиляции нормативных документов, даны практические рекомендации, а также отражены моменты и нюансы, на которые необходимо обратить внимание, чтобы обеспечить уровень гарантированной стерильности при производстве фармацевтических препаратов.
КЛАССИФИКАЦИЯ ФИЛЬТРО^^в
Следует четко разделять фильтры, используемые в процессе фильтрации, то есть очистки растворов, на предфильтры и фильтры стерилизующего уровня. Задача первых — в удалении из растворов твердых, коллоидных и аморфных микрочастиц с приемлемым уровнем эффективности и качества. Успешное решение этой задачи обеспечит технологическую и экономическую эффективность заключительной стадии фильтрации, где будет достигаться стерильность раствора.
Задача фильтров стерилизующего уровня заключается исключительно в удалении из раствора каких-либо форм жизни. Производителем препаратов необходимо четко понимать, что от качества решения этой задачи зависит жизнь и здоровье потребителей лекарственных средств. Исходя из указанных выше задач, процедуры валидации предфильтров значительно проще процедур валидации стерилизующих фильтров, хотя и имеют много общего.
Ключевым инструментом для достижения стерильности препарата является фильтр стерилизующего уровня, который при кажущейся внешней простоте представляет собой очень сложный прибор. В начале сфокусируем внимание на валидации самого стерилизующего фильтра, а затем перейдем к валидации процесса в целом. Имеется следующее однозначное определение фильтра стерилизующего уровня, приведенное в вышеуказанных документах
FDA и PDA: «Фильтр классифицируется как стерилизующий, если он удерживает микробиологическую нагрузку в виде клеток Pseudomonas (или Brevundimonas) diminuta (выращенных по стандарту ATCC 19146) в концентрации не менее 107 организмов на квадратный сантиметр эффективной площади фильтра и обеспечивает стерильный поток на выходе». Указанный стандарт оговаривает условия внешней среды, при
которых выращиваемые клетки имеют минимальный размер и не сцепляются друг с другом.
Как видно из определения, размер пор фильтрующего материала не является показателем способности фильтра удерживать микроорганизмы или индикатором его стерилизующего уровня. Это объясняется тем, что не всегда геометрия поры участвует в захвате и удержании микроорганизма. Помимо указанного механизма, когда размеры пор мембраны меньше размера микроорганизмов и клетки удерживаются прямо на поверхности или во внутренних каналах пор, существует и другой механизм — адсорбция. Здесь захват и удержание осуществляется за счет различных видов физико-химического взаимодействия микроорганизмов и материала мембраны.
На рисунке представлены виды поверхности и поперечные сечения двух типов мембран. На левой фотографии показана мембрана из поливинилиденфторида, характеризующаяся однородной структурой. Технологический процесс производства такого типа мембран сложен и требует уникального оборудования и сверхточной контрольной аппаратуры. Но, как результат, структура мембраны однородна,
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
без рытвин, имеет контролируемое распределение размеров пор. Если в сертификате указывается размер пор 0,22 мкм, как, например, у продукции компании «Миллипор», то это означает, что в структуре мембраны нет ни одной поры, имеющей размер больше указанного. Такая мембрана захватывает и надежно удерживает микроорганизмы только за счет геометрии пор. Адсорбционный механизм отсутствует.
Другой тип мембран приведен на правой фотографии. Обычно такие мембраны производятся из эфиров целлюлозы или нейлона. Хорошо видно, что поверхность и внутренняя структура мембраны неоднородны, имеются рытвины, то есть присутствует широкий диапазон распределения размеров пор. В таких мембранах работают оба механизма захвата и удержания микроорганизмов. Свойства удержания микроорганизмов мембранами второго типа ощутимо зависят от условий процесса (приложенного давления, гидравлических ударов, кислотности раствора и т.п.). Это объясняется значительным влиянием условий процесса на адсорбцию. При определенных условиях ранее захваченные микроорганизмы могут вымываться фильтруемым раствором из мембраны. Производители таких мембран для снижения влияния условий процесса на их удерживающие свойства применяют двухслойную конструкцию фильтропатронов. Как правило, в патроне присутствуют две мембраны с диаметром пор 0,2 мкм или пара 0,45 и 0,2 мкм.
Следует еще раз подчеркнуть, что какой бы тип мембран не был выбран для реализации процесса стерилизующей фильтрации, необходимо, чтобы фильтры удовлетворяли определению FDA. Факторами, определяющими достижение уровня гарантированной стерильности, являются:
« фильтр и его правильная эксплуатация; + схема процесса фильтрации (дизайн системы и конструктивные особенности); « обучение персонала и выполнение им стандартных операционных процедур; « контроль и мониторинг процесса фильтрации.
Фильтр является устройством и включает в себя фильтрующий материал, чаще всего
Виды поверхности и поперечные сечения двух типов мембран
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗУЮЩЕЙ ФИЛЬТРАЦИИ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
мембрану. Характеристиками мембраны, определяющими ее качество, являются: 4 способность удерживать микроорганизмы;
« наличие достоверного метода контроля удерживающих свойств мембраны; « ее толщина и пропускная способность для жидкости;
« привносимая пирогенность; « токсичность.
Фильтр в целом, как основной инструмент достижения стерильности препарата, должен обладать следующими характеристиками и свойствами, которые как раз и должны быть подтверждены при валида-ции:
« способностью удерживать микроорганизмы;
+ наличием достоверного метода контроля удерживающего свойства фильтра; « наличием контроля целостности конструкции в производстве и эксплуатации; « прохождением жидкости с заданными значениями потока; 4 контролем экстракции веществ; « соответствием нормативным документам по уровню привносимых бактериальных эндотоксинов;
« стойкостью к механическим стрессам; « устойчивостью к термическому воздействию (например, пара).
КВАЛИФИКАЦИОННЫЕ Щ ДОКУМЕНТА! НА ФИЛЬТРЫ
Требуемые для валидации характеристики и свойства фильтра должны быть взяты из квалификационных документов фирмы-производителя, а те свойства, которые определяются спецификой применения в конкретных производственных условиях и с конкретными фармацевтическими препаратами, должны быть получены пользователем фильтров самостоятельно. Квалификационные документы на фильтры стерилизующего уровня должны представлять собой набор следующей информации и документов:
4 описание фильтра (назначение, материалы конструкции и их химическую совместимость, технические характеристики, сертификаты качества и т.д.); « результаты аттестации фильтров на биологические и физические тесты. Биологические тесты включают тесты на удержание микроорганизмов и токсичность конструкционных материалов, тесты на мышах по общей безопасности и на цитотоксины, бактериальные эндотоксины и т.п. Физиче-
ские тесты включают тесты на механическую целостность конструкции, замеры скоростей водного потока через фильтр, стойкость к гидравлическим и тепловым стрессам, гравиметрический анализ экстрагируемых фильтром компонентов, стойкость к окислению и т.п.;
+ подробное описание схемы оборудования и методик, по которым проводились вышеуказанные тесты. При отсутствии у производителя фильтров квалификационных документов, пользователь должен сам провести опыты по документальной наработке данных, подтверждающих квалификационные требования к фильтрам стерилизующего уровня.
МЕТОД «ТОЧКИ ПУЗЫРЬКА»
Очень важным моментом при валидации фильтров стерилизующего уровня является наличие достоверного метода контроля удерживающих свойств мембраны. Самым надежным методом такого контроля является метод «точки пузырька», который связывает корреляционной зависимостью структуру мембраны и ее свойства удерживать микроорганизмы. Чем однородней структура мембраны, хорошо воспроизводимы от партии к партии технологические режимы ее производства, тем более строгий характер корреляции. Очевидно, что эти зависимости индивидуальны у каждого производителя фильтров. Добросовестные производители фильтров стерилизующего уровня для получения достоверной корреляционной зависимости структуры мембраны и ее удерживающих свойств осуществляют эксперимент, насчитывающий десятки тысяч измерений. Эксперимент заключается в следующем. Варьируя технологические режимы при изготовлении мембраны, производитель получает образцы с различной внутренней структурой. Через эти мембраны с помощью специального оборудования фильтруется раствор с известным количеством микроорганизмов, а получаемый фильтрат далее исследуется на наличие в нем незадержанных микроорганизмов. Из всех мембран выбираются те, структура которых смогла удержать микробиологическую нагрузку в виде клеток, вид, размеры и концентрация которых оговорены в соответствующем документе FDA и стандарте ATCC 19146, и обеспечить стерильный поток на выходе. Далее, для прошедших тест мембран устанавливаются значения «точки пузырька», то есть в держатель
со смоченной водой мембраной нагнетается поток воздуха и по манометру определяется момент окончания диффузионного потока на выходе держателя и освобождения самой большой поры мембраны от воды. Таким образом, устанавливается численная взаимосвязь удерживающей способности мембраны со значением прикладываемого давления воздуха. Наличие вышеуказанной численной взаимосвязи, значимость которой доказана производителем мембран, позволяет потребителям фильтров быстро и гарантированно в условиях своего производственного процесса подтвердить свойства фильтров стерилизовать растворы. Для информации: упомянутые ранее документы FDA и PDA рекомендуют подтверждать удерживающие свойства фильтра или так называемую целостность фильтра до и сразу же после процесса стерилизующей фильтрации раствора.
СИСТЕМА КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ФИЛЬТРОВ
Важно обратить внимание на замечание PDA, что проведение одного контроля целостности фильтра не достаточно для гарантии достижения стерильности фильтрата. Как минимум должны присутствовать еще два элемента:
Ф фирмой-производителем фильтров должен осуществляться производственный контроль и должна быть внедрена система гарантии качества;
+ на стадии валидации должно быть показано, что комбинация продукта, производственных условий и фильтра стерилизующего уровня удовлетворяет требованию по удержанию микроорганизмов. Как правило, пункт 1 должен подтверждаться соответствующими документами по сертификации системы качества и непосредственной инспекцией производства со стороны пользователей фильтров. В качестве примера можно привести систему контроля качества выпускаемых фильтров, реализованную на заводах компании «Миллипор». В рамках системы осуществляется трехступенчатый контроль, гарантирующий стерилизующие свойства фильтров, который включает: Ф выборочный контроль мембраны. Здесь образцы мембраны из начала, середины и конца каждого рулона (мембрана производится в виде лент длиной до 100 метров и скручивается в рулоны) подвергается тесту на способность удерживать микроорганиз-
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗУЮЩЕЙ ФИЛЬТРАЦИИ
мы требуемого FDA вида, размера и концентрации;
Ф контроль абсолютно всех собранных фильтров на целостность методом «точки пузырька» на сверхчувствительном измерительном оборудовании. После теста фильтры упаковываются, снабжаются сертификатом качества, формируются в партии и готовятся к отправке потребителям; Ф выборочный контроль собранных фильтров на способность удерживать микроорганизмы. Здесь из партии готовых к отправке фильтров осуществляется значимая выборка изделий, которые подвергаются тесту на способность удерживать микроорганизмы. После прохождения теста эти фильтры утилизируются, а партия отправляется потребителям.
Точное исполнение описанных выше требований, включающих наличие квалификационных документов и контроля качества при производстве фильтров, является неотъемлемым этапом достижения гарантированного уровня стерильности в производстве фармацевтических препаратов.
ВАЛИДАЦИОННЫЕ ОПЫТЫ НА ФАРМПРЕДПРИЯТИИ |
На этом заканчивается совместная деятельность потребителей и производителей фильтров и начинается самостоятельная рутинная работа потребителей фильтров в своих исследовательских лабораториях и непосредственно на производственных линиях по окончанию процедур валидации фильтров стерилизующего уровня и процесса фильтрации в целом. На этом этапе с помощью отдельных валидацион-ных опытов подтверждаются стерилизующие свойства фильтра при его применении в конкретных производственных условиях и с конкретными фармацевтическими препаратами. Важность проведения этих опытов определяется тем, что абсолютных фильтров не существует. Имеется вероятность, что фильтр в конкретных производственных условиях и в контакте с конкретным раствором при определенном стечении факторов может утратить свои стерилизующие свойства. Ниже приведен перечень факторов, влияющих на удерживающие свойства фильтра: Ф физико-химические свойства препарата (кислотность, проницаемость, ионные силы, поверхностная активность); Ф параметры технологического процесса (приложенное давление, скорость потока, время, температура);
+ характеристики микроорганизма (размер, форма, количество); Ф свойства мембраны (структура материала, распределение пор, физико-химические параметры поверхности). В вышеупомянутом руководстве FDA определило следующие регулирующие требования к удержанию фильтрами микроорганизмов на производстве, которые должен подтвердить производитель фармацевтических препаратов в своих валидационных опытах:
Ф приемлемое удержание — уровень не менее 107 КОЕ/см2;
Ф микроорганизм должен иметь наименьший размер, который может встретиться в производстве;
Ф лабораторные эксперименты должны воспроизводить производственные условия.
Валидация свойств фильтра в конкретных производственных условиях включает следующие стадии:
Ф определение условий производства препарата;
Ф исследование способности удержания микроорганизмов мембраной на конкретном препарате;
Ф исследование экстракции, совместимости с препаратом и свойств адсорбции фильтра;
Ф контроль целостности мембраны «по продукту».
Валидация процесса фильтрации в целом включает:
Ф определение характеристик процесса и конструкции фильтрационной системы; Ф квалификацию устройства контроля целостности фильтра и валидацию процедур контроля целостности; Ф квалификацию системы фильтрации и валидацию процедур очистки и стерилизации;
Ф определение методов контроля процесса и мониторинга.
Для ускорения проведения этапа валидации и снижения его издержек большая часть экспериментальных данных может быть получена в лаборатории путем моделирования производственного процесса. Обычно для моделирования используются мембраны, идентичные применяемым в фильтрах для реального производства, в виде дисков диаметром 47 мм. Это возможно вследствие функциональной линейности процесса стерилизующей фильтрации растворов. При валидационных опытах, чтобы показать непротиворечивость данных, обычно выполняются, по крайней мере, три после-
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
довательные рабочие серии. Фактическое количество серий должно оцениваться группой валидации, чтобы гарантировать, что полученные данные обеспечили правдоподобный и статистически достоверный результат для подтверждения эффективности процесса фильтрации (то есть его воспроизводимости и качества). Важным аспектом валидации процесса фильтрации является его проверка при самых неблагоприятных условиях. Для операций фильтрации перечисленные выше факторы, как свойства препарата, параметры технологического процесса, характеристики микроорганизмов и самой мембраны, так и флуктуации значений давления и скорости потока, обусловленные работой насоса, и т.п., являются вероятностными переменными, которые должны быть рассмотрены во время исследований свойств фильтра. Ясное понимание научных и конструктивных аспектов процесса, а также окружающей производственной среды существенны для выбора переменных, которые должны быть проверены, и какие их значения действительно составляют наиболее неблагоприятный случай. Условия опытов по валидации фильтра и процесса в целом должны включать установление рабочих параметров в их экстремальных значениях (верхних или нижних технологических пределах), включенных в стандартные операционные процедуры. Цель реализации наиболее неблагоприятного случая состоит в том, чтобы показать, что на продукт и/или процесс не оказываются неблагоприятные воздействия, когда рабочие параметры колеблются возле нормальных «граничных» значений. Обратите внимание, что проверка при самых неблагоприятных условиях не является проверкой на отказ или тестированием при наиболее неблагоприятных случаях, включая выбор условий, которые вряд ли встречаются в нормальном производстве. Так как термин «самые неблагоприятные условия» вызвал много неправильных толкований, то более точно использовать термин «наиболее сложная задача». Для выполнения условия наиболее сложной задачи при проведении исследования удерживающих свойств мембраны необходимо использовать мембраны, имеющие измеренные значения «точки пузырька» вблизи предельного значения, определенного производителем фильтра и отраженного в спецификации. Например, компания «Миллипор» производит стерилизующие мембраны, которые имеют значения
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗУЮЩЕЙ ФИЛЬТРАЦИИ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
«точки пузырька» в диапазоне от 3,45 до 3,72 бар. Эти колебания значений имеют место в результате флуктуаций режимов производственного процесса мембран от партии к партии, но в пределах одной партии значение всегда одно и тоже. Поэтому для исследования необходимо перебрать некоторое множество мембран из разных партий (номер партии отражен на упаковке) и выбрать по три мембраны из трех партий со значениями «точки пузырька», максимально приближенными к предельному значению, равному 3,45 бар. Эти мембраны обладают самыми слабыми свойствами по удержанию микроорганизмов, но по-прежнему удовлетворяют известному определению FDA, и будут моделировать самые неблагоприятные условия процесса фильтрации тестового раствора реального препарата, принудительно обсемененного микроорганизмами, имеющими наименьший размер, и могут встретиться в реальном производстве.
ОЦЕНКА СОВМЕСТИМОСТИ
Все смачиваемые компоненты фильтра и фильтрацонной системы в целом должны быть исследованы на совместимость с об-
рабатываемым раствором. В этом контексте совместимость имеет два значения. Во-первых, компоненты системы не должны передавать существенные загрязнения (то есть экстрагировать вещества) в обрабатываемый поток продукта, и сама система не должна существенно воздействовать на продукт неблагоприятным образом (например, приводить к денатурации белков на гидрофобных поверхностях). Во-вторых, обрабатываемый раствор не должен вызвать преждевременный отказ мембранного элемента или других смачиваемых частей, например, когда компоненты из полиэфира подвергаются воздействию высококонцентрированных едких веществ. Совместимость компонентов со всеми обрабатываемыми жидкостями должна рассматриваться во время работы, стерилизации, очистки, депирогенизации и любых других операций.
Оценка совместимости — многоступенчатый процесс, который обычно осуществляется в лабораториях, разрабатывающих процесс. Начальная оценка совместимости может быть достигнута, когда рассматривается совместимость полимеров мембран, а также других материалов, используемых в модуле фильтра (слои для поддержки мем-
ПРОЛИД
Пролид (Нимесулид) производства компании «Протекх Биосистемс», Индия — уникальный препарат из группы нестероидных противовоспалительных препаратов. Уникальность его действия заключается в избирательном блокировании ЦОГ-II, благодаря чему значительно снижено повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Пролид обладает выраженным обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Линг-вальная форма таблеток обеспечивает максимальное удобство применения. Суточная доза препарата может достигать 200 мг.
Представительство компании «Протекх Биосистемс Пвт ЛТД» (Индия) в России. 115201, Москва, 1-й Котляковский пер., д. 2, стр. 1, тел./факс: (095) 775-09-09 (многоканальный)
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗУЮЩЕЙ ФИЛЬТРАЦИИ
браны, разделители, клеи, прокладки и т.д.). Источниками для этой информации являются документация производителей фильтров и изданная литература по совместимости материалов. Так как имеются различные сорта материалов, используемых в системах фильтрации, а некоторые материалы модифицируются производителями мембран (например, сами мембраны), заключение о безопасности должно вырабатываться на базе оценок совместимости материалов, характерных для определенного класса. Чтобы установить степень экстракции веществ и потенциальную токсичность смачиваемых материалов при использовании в процессе растворителей (например, ацетонитрила, спиртов или других органических растворителей), необходимо провести испытания. Должны рассматриваться стандартные тесты, например описанные в Фармакопее США (USP Класс V, Класс VI, тесты на мышах и цитотоксичность и USP окислители). Дополнительная гарантия совместимости может достигаться через моделирование или испытание фактического процесса, обычно в меньшем масштабе, чем запланированный или существующий у пользователя фильтрационной системы. Эти тесты должны быть разработаны так, чтобы было реализовано достоверное воспроизведение полномасштабной системы. Окончательные критерии для этих испытаний — качество продукта и сохранение целостности системы с течением времени. Исследования должны включать:
1) изменения в экстрагировании веществ после длительного воздействия обрабатываемых потоков, которые содержат органические растворители (например, ацето-нитрил, спирты), разъедающие вещества (например, гидрохлорид гуанидина) или являются химически активными (например, сильные окислители), а также воздействие высоких температур;
2) порядок технического обслуживания фильтров для сохранения эффективности работы системы и выполнение тестов на целостность;
3) изменения в прохождении продукта через мембрану или удерживающих свойств мембраны через какое-то время. Оценка совместимости должна быть более всесторонней, чем простое рассмотрение мембран или фильтров. Производственное оборудование должно быть осмотрено на следы коррозии в трубопроводах, клапанах, сварных швах и насосах, что является частью валидации совместимости.
После окончания проведения валидацион-ных опытов в лабораторных условиях, включающих моделирование самых неблагоприятных условий фильтрации, и получения удовлетворительных результатов, осуществляется заключительная стадия, на которой подтверждаются свойства фильтра и фильтрующей системы в целом в производственных условиях. На этой стадии проводится стерилизующая фильтрация трех партий препарата при обычных рабочих режимах и обычной, а не специально созданной, обсемененности исходного раствора и контролируется стерильность фильтрата.
Комплексный контроль целостности должен быть частью общепринятой практики испытания фильтрационного оборудования в процессе производства фармацевтических препаратов и подтверждать отсутствие существенных факторов, позволяющих микроорганизмам проходить на сторону фильтрата (например, из-за точечных дефектов в мембране), правильную сборку компонентов и показывать, что ма-лоизнашиваемые компоненты (мембраны, прокладки, клапаны и т.д.) не были повреждены во время монтажа, использования или очистки. Следует отметить, что комплексный контроль может эффективно проводиться только специальными измерительными приборами, а ручным методом можно контролировать только дефекты мембраны.
Методы контроля целостности фильтров зависят от размера пор и площади фильтрации. Изготовители фильтров часто рекомендуют наиболее подходящие методы тестирования и критерии оценки пригодности своих мембран. Подробное описание существующих методов контроля приведены в техническом отчете PDA №26 «Стерилизующая фильтрация жидкостей».
РЕГЕНЕРАЦИИ СИСТЕМЫ
Процедуры очистки и стерилизации фильтров и системы в целом (с помощью автоклава, пара или другим способом) должны быть разработаны так, чтобы при их выполнении не были повреждены мембрана и фильтрационная система, а также не было воздействия на последующие партии продукта. В процедурах регенерации системы между периодическими процессами необходимо принимать во внимание: Ф совместимость процедур очистки со всеми компонентами системы фильтрации, то есть мембраной, прокладками, тру-
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
бопроводами, клапанами, насосами и т.п. Изменения физических и химических свойств поверхности мембран, которые могли бы воздействовать на эффективность процесса и привести к потере целостности системы во время очистки, являются четкими индикаторами несовместимости в процедурах очистки; Ф эффективность процедур очистки. Необходимо убедиться, что после проведения этих процедур, остаточный материал из предыдущих партий был действительно и последовательно удален из всех смоченных частей, включая поверхность мембран, во избежание перекрестного загрязнения от партии к партии; Ф эффективность удаления чистящих веществ после процесса очистки перед повторным использованием системы фильтрации, то есть процедуры полоскания должны гарантировать удаление чистящих веществ до приемлемо низкого уровня. Валидация циклов очистки часто выполняется анализом промывок, проводимых после использования и очистки. Первый подход заключается в том, чтобы выполнить промывку системы водой для инъекций и показать, что вода после промывки все еще удовлетворяет техническим требованиям к воде для инъекций. Второй вариант использует определение общего органического углерода (TOC) промывок системы как меры общего количества остаточного продукта. Другие подходы могут включать прямой анализ промывной воды на остаточные продукты (прямое определение белков, иммунологические исследования) или отдельные остаточные химические продукты процесса (пероксиды, хлор, пирогены и т.д.). Физическая проверка поперечного разреза модулей может обеспечивать дополнительное доказательство адекватности процедур очистки системы.
Моделируемое или фактическое исследование процесса может использоваться для подтверждения эффективности рекомендованного или выбранного порядка очистки, стерилизации и хранения фильтров. Например, депирогенизация системы химическими веществами при заданных параметрах концентрации, температуры, времени, скорости рециркуляции и давления должна продемонстрировать адекватное удаление пирогенов из системы. Мембраны фильтров, произведенные из различных материалов, имеют разные ограничения на воздействие чистящих агентов. Например, мембраны с полиамидом
сентябрь 2003
ршшиим
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗУЮЩЕЙ ФИЛЬТРАЦИИ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
или компонентами полиэфира имеют ограниченную переносимость к воздействию растворов едких веществ. Эти химические ограничения совместимости должны рассматриваться в разрабатываемых процедурах очистки и хранения фильтров. Следует обратить внимание, что тепловая стерилизация фильтра и системы в целом перед началом работы с целью подавления микроорганизмов является неотъемлемым требованием процесса стерилизующей фильтрации фармацевтических препаратов. Практически все фильтры разработаны для тепловой стерилизации посредством автоклавирования или обработки паром. Возможность и эффективность стерилизации этими методами должна быть продемонстрирована изготовителем фильтров или системы с выдачей соответствующих удостоверенных протоколов. Пользователь должен адаптировать эти процедуры к фильтрационной системе, установленной в конкретном производственном помещении, и подтвердить, что они адекватны и воспроизводимы для всей системы. Это осуществляется демонстрацией разрушения биологических индикаторов или полосок со спорами бактерий, расположенных в наиболее критических местах конструкции фильтров, а также индикацией достижения и поддержания требуемой для стерилизации температуры во всех областях системы с помощью термопар. Процедуры по стерилизации паром или автоклавированию должны включать значения таких параметров, как время, температура, давление в течение парового цикла, а также порядок охлаждения и введения промывочных и обрабатываемых потоков. Если процесс стерилизации приводит к высыханию мембран, валидация должна показать, что мембраны могут быть адекватно повторно увлажнены без потери функциональных свойств и что мембраны остаются стерильными и их целостность сохранена.
Иногда предпринимаются попытки осуществить стерилизацию фильтров и системы в целом с помощью химических агентов (правильнее назвать этот процесс санити-зацией). В настоящее время трудно практически показать, что активный компонент способен войти в контакт со всеми областями, доступными для микроорганизмов, и, следовательно, трудно валиди-ровать химические агенты для стерилизации. Однако в случаях, когда процесс не определен как стерильный (например, этап предфильтрации), можно использо-
вать химические агенты для подавления жизни и роста микрорганизмов, осевших на предфильтрах.
СРОК СЛУЖБЫ И ХРАНЕНИЯ ФИЛЬТРАЦИОННЫХ СИСТЕМ
Срок службы или число повторных использований фильтра должны быть определены на стадии валидации путем построения зависимости эксплуатационных качеств от частоты использования мембраны, чтобы установить, когда она должна быть заменена. Простейший метод заключается в простом измерении ее целостности до и после каждого цикла работы. Измерения скорости потока воды или продукта могут использоваться, чтобы контролировать изменения в мембранах во время их использования. Опыты должны выполняться согласованным способом при стандартных рабочих режимах (скорость насоса, температура и дифференциальное давление). Такие опыты устанавливают базовое значение потока, с которым могут сравниваться будущие значения, чтобы оценить эффективность процедур очистки мембраны. При рассмотрении данных не следует забывать, что значение потока воды, полученное до первого контакта мембраны с продуктом, будет почти всегда большим, чем последующие. После начального воздействия продукта замеры потока воды могут быть полезны для мониторинга срока службы мембраны, особенно если может быть установлена корреляция с ее эксплуатационными качествами. Также должен быть валидирован срок хранения, то есть установлен срок годности для фильтров, используемых в производстве фармацевтических препаратов. На этом заканчиваются процедуры подтверждения стерилизующих свойств фильтра и рабочих характеристик фильтрационной системы.
В заключение необходимо обратить внимание на следующий очень важный аспект, влияющий на гарантию стерильности: это персонал. Согласно нормативам FDA по GMP и руководящим документам ЕС, необходимо обеспечить обучение персонала, занятого в производстве медицинских препаратов, чьи действия могут оказывать влияние на качество продукта. Каждый ответственный человек должен пройти обучение, соответствующее его обязанностям, чтобы правильно исполнять предписанные функции.
РЕКЛАМА ДОЛЖНА БЫТЬ ПОД КОНТРОЛЕМ
FDA намерена добиваться того, чтобы реклама лекарственных препаратов содержала более четкие и понятные формулировки, она должна информировать потребителя не только о лечебном действии препарата, но и о его побочных эффектах. Потребительская реклама лекарственных препаратов «может стать эффективным средством просвещения публики», заявил П.Питтс, комиссар FDA по внешним связям. По его словам, агентство могло бы также предложить компаниям включать в рекламу лекарств больше информации о заболеваниях и их симптомах — чтобы таким образом просвещать потребителя. FDA утверждает, что намерена объявить борьбу лекарственной рекламе, в которой достоинства препаратов расхваливаются сверх всякой меры. Недавно агентство уже потребовало, чтобы компания Bristol-Myers Squibb прекратила публиковать рекламу своего препарата Pravacholи исправила содержавшиеся в ней неверные утверждения. FDA предупредила и фармацевтическую компанию Gilead Sciences, которая в рекламе преувеличивала достоинства препарата Viread, разработанного для лечения больных СПИДом, но при этом старалась умолчать о его тяжелых побочных эффектах.
«Ведомости»
АНТИБИОТИК VANTIN ПОСТУПИТ В ПРОДАЖУ
FDA одобрило к продаже в США антибиотик цефподоксим проксе-тил в форме таблеток. Патентованный препарат компании Ranbaxy Laboratories Ltd. производится Pharmacia Corp., вошедшей в результате сделки слияния в структуру Pfizer Inc., и продается под торговым названием Vantin. В мае 2002 г. Ranbaxy получила разрешение FDA на продажу препарата в форме раствора, однако судебное разбирательство (которое, кстати, еще не завершено), инициированное Pharmacia, не позволило ей начать продажи.
rcc.ru
