CC BY
193
^Сентябрь 2008 г.
ВАКЦИНАЦИЯ И АЛЛЕРГИЯ
Медуницын Н. В.
Институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича, Москва
Аллергия (Ал) в своей общебиологической основе — явление защитного характера, однако в большинстве случаев гиперергические реакции являются не только нежелательными, но и опасными для человека. Ал является одной из основных причин возникновения поствакцинальных осложнений, которые зависят как от вида и качества вакцин, так и от особенностей физиологических систем прививаемого. Склонность отдельных лиц к развитию поствакцинальных осложнений аллергического генеза обусловлена, прежде всего, генетическими факторами. Установлена связь между отдельными продуктами генов НЬА системы гистосов-местимости человека и предрасположенностью к Ал.
Ал может возникать на антигены вакцин, на примеси и различные вещества, добавляемые к вакцинам с целью сохранения их качества. Способностью вызывать Ал обладают бактерии, вирусы, грибы, простейшие, гельминты. Аллергические реакции появляются преимущественно на растворимые антигены. Нарушение температурного режима хранения сорбированных вакцин может привести к десорбции антигенов и возникновению аллергических реакций на введение вакцины, особенно улиц, ранее привитых этими препаратами.
Любая аллергическая реакция имеет три стадии развития. В иммунологической стадии происходит взаимодействие аллергена с антителами или специфическими эффекторными Т-клетками. В патохимической стадии происходят биохимические изменения, из клеток выделяются медиаторы Ал, включая провоспали-тельные цитокины. Под влиянием медиаторов в патофизиологической стадии возникают нарушения функции органов и тканей.
Все виды Ал можно разделить условно на две основные группы: Ал, вызываемая антителами — повышенная чувствительность немедленного типа и Ал, возникновение которой зависит от реакции специфических эффекторных лимфоцитов — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).
Свойства антигена оказывают влияние на формирование типа Ал. Вакцины, как и возбудители инфекционных болезней, могут содержать разнообразные аллергенные субстанции. Отмечено, что отдельные микробные фракции вакцин могут не обладать протек-тивной активностью, но вызывают сенсибилизацию привитого. Полисахариды вызывают преимущественно немедленную Ал, другие аллергены, например, белковые антигены возбудителей инфекций с внутриклеточным паразитиро'ванием (туберкулез, бруцеллез, лепра, сальмонеллез, некоторые вирусные инфекции и пр.), вызывают преимущественно ГЗТ (табл. 1). Стафилококковый А-белок и бактериальные липополисахариды могут действовать как поликлональные активаторы В-клеток, тем самым они способны модулировать аллергические реакции немедленного типа. Некоторые воз-
Э
будители инфекций (коклюшный микроб, микобакте-рии туберкулеза и др.) способны усиливать любой вид аллергии [4, 6].
Клетками, регулирующими ГЗТ и клеточный иммунитет, являются лимфоциты-хелперы ТИ1. ГЗТ, как правило, сопутствует клеточному иммунитету. Иные взаимоотношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной Ал, которая контролируется лимфоцитами ТЬ2. Немедленная Ал чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения инфекционного заболевания.
Более подробная классификация аллергических реакций основана на иммунологических механизмах их возникновения (классификация по Кунсу). Она включает 4 типа аллергических реакций: анафилактические (1дЕ-опосредованные) реакции, цитотоксические реакции, реакции, вызываемые иммунными комплексами, и ГЗТ.
1дЕ-опосредованная Ал чаще развивается при введении растворимых вакцин, например, анатоксинов. Подъем уровня 1дЕ может происходить при иммунизации АКДС-вакциной. Примерно у 40% детей с атопи-ческими заболеваниями после введения АКДС-вакци-ны появляются специфические 1дЕ к столбнячному и дифтерийному анатоксинам.
Механизмы развития 1дЕ-опосредованной Ал недостаточно ясны. В ее основе лежит атопия, наследственная предрасположенность к усиленному образованию антител класса 1дЕ, которые находятся под сложным контролем Т-хелперов и многочисленных цитокинов [1].
При контакте аллергена с клетками-носителями аллергических антител происходит выделение медиаторов немедленной Ал, обеспечивающих развитие аллергических реакций. В этих реакциях важную роль играют также белки острой фазы, простагландины и лейкотриены (табл. 2).
1дЕ-опосредованная Ал хорошо поддается иммунотерапии. Считается, что в механизме лечения основную роль играют блокирующие антитела класса 1дО, которые конкурируют с 1дЕ за связывание аллергена.
Цитотоксические аллергические реакции зависят от антител класса 1дЭ или 1дМ. Антитела фиксируются на различных клетках, а при встрече с аллергеном и при участии комплемента возникает повреждение этих клеток.
Реакции, вызываемые иммунными комплексами, приводят к развитию аллергического воспаления, выходу белков из крови, появлению кровоизлияний. В механизме развития сывороточной болезни основную роль играют преципитирующие антитела, относящиеся к классу 1дО, особенно 1дОЗ, хотя не исключается возможность участия других видов антител, в том числе антител класса 1дЕ.
Поствакцинальная Ал немедленного типа может проявляться в виде местных и системных реакций (гипере-
ПРЕПАРАТЫ
мии, отека, повышения температуры, крапивницы, отека Квинке, бронхоспазма, аллергического ринита, конъюнктивита, дерматита, сывороточной болезни, анафилактического шока).
Для диагностики немедленной Ал применяют кожные пробы, реакцию высвобождения гистамина из
лейкоцитов крови (реакция Шелли), перенос гиперчувствительности с помощью сыворотки крови (проба Прауснитц-Кюстнера), радиоиммунный и иммунофер-ментный методы определения уровня общего IgE и антител классов IgE и lgG3. Основным методом диагностики ГЗТ in vivo в клинике являются внутрикожные
Таблица 1
Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов
Признаки повышенной чувствительности Типы повышенной чувствительности
немедленный замедленный
Сроки развития местной аллергической реакции В течение 1 ч Не ранее 5—6 ч
Макро- и микроскопическая картина местной реакции Гиперемия, отек, полиморфноядерная инфильтрация Гиперемия, уплотнение, мононуклеарная инфильтрация
Основные инфекционные аллергены Белковые и полисахаридные аллергены, гельминты Микробы, вирусы, грибы и их белковые фракции
Иммунологический механизм эффекторной стадии аллергии Реакция аллергена с антителами Реакция аллергена с эффекторными Т-лимфоцитами
Антитела в сыворотке крови и их роль в механизмах развития реакции Как правило, присутствуют и играют первостепенную роль Могут присутствовать, но не играют существенной роли
Пассивный перенос С помощью сыворотки крови С помощью Т-клеток
Характерные реакции in vitro при действии аллергена Дегрануляция базофилов, тучных клеток, альтерация нейтрофилов, агглютинация тромбоцитов, сокращение гладкомышечных и миокардиальных клеток Торможение миграции макрофагов и лейкоцитов, бласттрансформация лимфоцитов, положительный хемотаксис клеток, цитотоксические клеточные реакции
Характерные реакции in vivo на введение аллергена Немедленные реакции кожи и слизистой, анафилактический шок, феномен Артюса, реакция Овери, отек Квинке Замедленные реакции кожи и слизистой, туберкулиновый шок, феномен Коха
Эффекторные медиаторы Гистамин, серотонин, гепарин, ацетилхолин, медленно реагирующая субстанция и пр. Кожно-реактивный фактор, фактор проницаемости, факторы торможения миграции макрофагов и лейкоцитов, митогенный и хемотаксический факторы, лимфотоксин и пр.
Специфическая гипосенсибилизация Эффективна Менее эффективна
G
пробы. Для лабораторной диагностики ГЗТ используют клеточные реакции in vitro, в частности реакцию бласт-трансформации лимфоцитов и реакцию торможения миграции клеток. Иммунотерапия специфическим аллергеном на фоне развившейся ГЗТ недостаточно эффективна и вызывает, как правило, временное ослабление ГЗТ.
Поствакцинальные реакции могут быть обусловлены действием не только микробных антигенов, но и стабилизаторов, консервантов, антибиотиков и других веществ, входящих в состав вакцин. Среди примесей, присутствующих в вакцинах, особую опасность представляют гетерологичные белки. Вакцины, полученные при культивировании вирусов на куриных эмбрионах, могут содержать яичный белок. Бычий сывороточный альбумин и другие белки сыворотки крови крупного рогатого скота могут присутствовать в вакцине при условии добавлении их в культуральную среду в качестве ростовых факторов при производстве вакцин.
Дети с предрасположенностью к Ал могут не давать аллергические реакции на первое введение вакцин, содержащих гетерологичный белок (яичный белок, бычий альбумин, сыворотку крупного рогатого скота и пр.) за исключением отдельных случаев возникновения сывороточной болезни. Однако при повторном введении одной и той же вакцины такие реакции могут появляться.
Известны случаи развития аллергических реакций на аминогликозиды вакцин против кори, паротита, краснухи, на белок куриного яйца гриппозных вакцин и вакцины против желтой лихорадки, на желатин вакцины против ветряной оспы, на пекарские дрожжи вакцины против гепатита В и др.
Появление Ал к мертиоляту при введении вакцин, содержащих этот консервант, нельзя считать доказанным. В эксперименте на животных не удается вызвать этот феномен [11], однако в литературе описаны случаи
Основные медиаторы аллергии немедленного типа
сенсибилизации к мертиоляту, возникновение которой связывается с введением вакцин, содержащих мертио-лят [12, 13]. У сенсибилизированных лиц аллергические реакции могут возникать не только на последующее введение вакцин, но и на косметические и лекарственные средства, содержащие мертиолят, например, на раствор для промывания контактных линз.
ВОЗ рекомендует использовать мертиолят для сорбированных вакцин и вакцин, которые разливаются в многодозные контейнеры. Мнение о чрезвычайной опасности мертиолята, который содержится в вакцинах в низких концентрациях, не является обоснованным. Тем не менее, поиски новых более безопасных консервантов и создание вакцин без мертиолята являются крайне необходимыми [6, 7]. В медицинской практике широко применяют вакцины, не содержащие мертиолят.
Ранее в некоторые вакцины добавлялся стрептомицин, который часто вызывал тяжелые аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. В настоящее время используются антибиотики (канамицин, ген-тамицин), обладающие слабыми аллергенными свойствами. Вместе с тем опасность сенсибилизации у привитых возрастает при бесконтрольном увеличении концентрации антибиотиков в вакцинах.
Если пациенты имеют незначительные проявления Ал, этиология которых не связана с вакцинами, то иммунизация таких лиц проводится по общим правилам. Даже при выраженной Ал такого типа вакцинация живыми и инактивированными вакцинами не ведет к развитию поствакцинальных осложнений [10]. В крови вакцинированных детей не наблюдается стойкого повышения уровня 1дЕ-антител. Вакцинация и ревакцинация АКДС-вакциной приводит лишь к кратковременному повышению количества общего 1дЕ. Содержание 1дЕ возвращается к исходному уровню через 2 мес. после введения вакцины [8]. Следует отметить, что
Таблица 2
Название медиаторов Основные источники Эффект действия
Медиаторы иммунного взаимодействия (ИЛ-1, 3, 4, 5, 6, 6, 8 и др.) Макрофаги, лимфоциты, тучные клетки, фибробласты, нейтрофилы Регуляция пролиферации, дифференци-ровки и пролиферации клеток
Гистамин, серотонин Тучные клетки, базофилы, тромбоциты Сокращение гладких мышц, расширение капилляров и усиление проницаемости сосудов
Простагландин Е2 Макрофаги, тучные клетки, базофилы Стимуляция выделения гистамина, усиление проницаемости сосудов, появление гиперемии, отека, лихорадка
Лейкотриены С4, Д4, Е4 Эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, макрофаги Вазодилетация, усиление сосудистой проницаемости
Лейкотриен В4 Нейтрофилы, тучные клетки, макрофаги Хемотаксис нейтрофилов
Фактор активации тромбоцитов Эозинофилы, базофилы, тучные клетки, макрофаги, эндотелиальные клетки Эозинофильная инфильтрация, стимуляция выделения гистамина из базофилов
Эозинофильный хемотаксический фактор Тучные клетки Положительный хемотаксис эозинофилов
Кинины, брадикинин Сыворотка крови, эндотелиальные клетки Сокращение гладких мышц, усиление проницаемости сосудов
ПРЕПАРАТЫ
у детей с гиперпродукцией 1дЕ иммунный ответ на столбнячный и дифтерийный анатоксин значительно подавлен.
Детей с Ал следует прививать в условиях специализированных кабинетов, располагающих противоаллергическими средствами. Сроки развития афилактичес-кого шока и анафилактоидной реакции составляют не более 12 ч, генерализованной сыпи, полиморфной экс-судативной эритемы, отека Квинке, синдрома Лайела, других форм тяжелых аллергических реакций — до трех суток.
Для предотвращения проявлений Ал особое место занимает сбор анамнестических данных. Вакцинация детей-аллергиков, как правило, проводится на фоне применения антигистаминных препаратов. Эти же препараты применяются для лечения Ал, в отдельных тяжелых случаях используются кортикостероиды. При первых симптомах анафилактического шока парентерально вводят адреналин или норадреналин.
Аллергические осложнения составляют примерно 1/3 часть от числа всех поствакцинальных осложнений (табл. 3). За последние 30 лет зарегистрированы несколько случаев смертельного исхода от анафилактического шока, возникшего после инъекции вакцин.
Учитывая несовершенство системы регистрации осложнений, их истинное количество должно быть больше значений, указанных в табл. 3. Наиболее частой причиной нежелательных явлений при вакцинации яв-
ляется сопутствующая патология, преимущественно инфекционной этиологии.
Реакции, возникающие при первичном введении вакцины, как правило, носят неспецифический характер и чаще всего являются проявлением ложной Ал. Псевдоаллергию вызывают обменные нарушения и расстройства в нейроэндокринной системе, что, в конечном счете, способствует повышению выхода гиста-мина из клеток [9].
Особого анализа заслуживают данные о поствакцинальных реакциях, возникших в эпидсезон 2006-2007 гг. сразу же после внесения гриппозной вакцины в национальный календарь прививок. В средствах массовой информации появились сообщения о многочисленных тяжелых осложнениях после введения вакцины гриппозной тривалентной полимер-субъе-диничной жидкой («Гриппол»).
За короткий период времени официальные сведения о развитии аллергических осложнений поступили из 23 территорий страны после применения 39 серий вакцины «Гриппол». В общей сложности было зарегистрировано 282 случая аллергических реакций немедленного типа у детей. Из них: анафилактический шок — 2 случая, отек Квинке + крапивница — 63, отек Квинке — 64, крапивница — 153 случая.
91 ребенок подвергся кратковременной госпитализации. Подавляющее число детей с поствакцинальными реакциями были привиты в организованных коллек-
Основные виды осложнений, вызванных вакцинами в 2004-2007 гг.
Таблица 3
Вакцинные препараты Число осложнений
Аллергические Неврологические Оститы Лимфадениты Прочие Всего
Вакцина против гепатита В 19 1 - - 5 25
АКДС-вакцина 5 13 - - 25 43
АДС-анатоксин 15 - - - 3 18
Коревая, паротитная, краснушная вакцины 7 2 - - - 9
Гриппозные вакцины 291 1 - - 1 293
Полиомиелитная вакцина - 12 - - 2 14
БЦЖ и БЦЖ-М вакцины - - 186 682 - 868
Противостолбнячная сыворотка 65 - - - 3 68
Антирабические препараты 70 5 - - - 75
Прочие 4 2 - - - 6
Всего 478 36 186 682 39 1419
тивах. В анамнезе лиц с осложнениями отсутствовали сведения об Ал к куриным яйцам. В числе лиц, у которых развились реакции немедленного типа, находились как ранее получавшие, так и не получавшие вакцину «Гриппол». На предыдущую вакцинацию у всех детей побочные реакции отсутствовали.
С целью выяснения причин столь необычного увеличения числа осложнений, ГИСК им. Л.А. Тарасевича организовал внеочередное инспектирование Уфимского предприятия, выпускающего вакцину «Гриппол». В целом, при проверке всего технологического цикла не было выявлено нарушений или отклонений от регламента производства вакцины, которые могли бы оказать влияние на качество вакцины.
Проверка условий содержания кур на птицефабрике, поставляющей субстракт (куриные яйца) для приготовления вакцины, и разрешительной документации на продукцию также не выявили отклонений от установленных правил.
В ГИСК им. Л.А. Тарасевича был проведен повторный контроль содержания мертиолята и гетерологич-ного белка в сериях вакцин, вызвавших нежелательные реакции. Результаты анализов свидетельствуют о присутствие минимального количества (следов) мертиолята в вакцинах, что соответствует требованиям нормативной документации на вакцину. Содержание овальбумина и общего белка в сериях вакцины не превышало установленный уровень. Кроме того, были исследованы образцы сыворотки крови детей с поствакцинальными реакциями на содержание общего 1дЕ и специфических антител к белку куриного яйца. Установлено, что частота выявления повышенного уровня общего 1дЕ у вакцинированных детей была в два раза выше, чем у детей, не вакцинированных «Грипполом». Достоверных различий между содержанием специфических 1дЕ и 1дС к белку куриного яйца в опытной и контрольной группах не установлено.
По заказу ГИСК им. Л.А. Тарасевича в двух независимых лабораториях был проведен контрольный анализ содержания антибиотика в 8 сериях вакцины, вызвавших побочный эффект. Обнаружены лишь следовые количества канамицина (от 0 мкгдо 2 мкгна дозу). Сделан вывод, что «в таких следовых количествах этот малотоксичный аминогликозидный антибиотик не может оказывать никакого действия на организм».
Комиссия московских клиницистов побывала в Перми с целью анализа данных, полученных при вакцинации «Грипполом» 102 901 детей 7-10-летнего возраста на территории Пермского края [3]. Комиссия установила, что поствакцинальные реакции были зарегистрированы у 0,03% привитых, что не выходит за пределы допустимой величины нежелательных поствакцинальных реакций. По мнению комиссии, такие реакции следует трактовать не как поствакцинальные аллергические осложнения, а как неспецифические реакции. Резкое увеличение числа таких реакций комиссия объясняет «повышением требований к регистрации этих реакций и значительным увеличением объема проведенной вакцинации».
По нашему мнению, нельзя исключить, что среди зарегистрированных поствакцинальных реакций на «Гриппол» были случаи истинной Ал. Косвенно об этом
свидетельствует повышенный уровень общего 1дЕ у детей с поствакцинальными реакциями. Вместе с тем, в настоящее время не представляется возможным выяснить истинную причину всех реакций и определить численное соотношение реакций с различными механизмами их возникновения.
Таким образом, проверка условий производства вакцины Гриппол, контроль юридических образцов вакцины и образцов препарата с мест его применения, анализ поствакцинальных реакций и характеристика отдельных групп привитых детей не позволили установить истинную причину возникновения поствакцинальных реакций. Способствовал развитию таких реакций срочный характер работы по охвату вакцинацией большого контингента лиц (около 27 млн чел.) за короткий период времени и, вероятно, гипердиагностика аллергических реакций, которую поддерживали «сенсационные» сообщения средств массовой информации.
В заключение следует отметить, что Ал остается одной из основных причин развития поствакцинальных осложнений, что диктует необходимость совершенствования существующих вакцин, а также методов и средств профилактики, диагностики и лечения аллергических форм поствакцинальных осложнений.
Литература
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.//Фармарус принт. — М.,
1998.
2. Иммунопрофилактика-2007. Справочник. Под ред.
B.К. Таточенко и H.A. Озерецковского.//М., 2007.
3. Лусс Л.В., Костинов М.П., Бахматова О.Б., Маркович Н. И .//Вакцинация. — № 2-3(50). — 2007. —
C. 8-10
4. Медуницын Н.В.//Вакцинология. — М.: Триада-Х, 2004.
5. Медуницын Н.В., Покровский В.И.//Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней. Учебное пособие. — ГЭОТАР-Медиа. — М., 2005.
6. Медуницын Н.В.//Биопрепараты. — 2003. — № 2. — С. 9-10.
7. Нужны ли людям вакцины? Под ред. Н.В. Медуни-цына. — ООО Компания БОРГЕС, 2006.
8. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. Под ред. М.П. Костинова. — Медицина для всех. — М., 2002.
9. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B.// Аллергические заболевания. — М.: Триада-Х,
1999.
Ю.Учайкин В.Ф., Шамшева О.В.//Руководство по клинической вакцинологии. — ГЭОТАР-Медиа, М., 2006.
11. Фрадкин В.А., Лодинова Л.М., Лавренчик Е.И.// ЖМЭИ. — 1994. — № 4. - С. 38-42.
12. Osawa К., Kitamura R., Ikezawa Z., Nakajama H.// Contact Dermatitis. — 1991. — № 24. — P. 178-182.
13.Thimerosal in vaccines: a joint statment of the American /Academy of Pediatrics and the Public Health Service.//Morb. Mortal. Weekly Rep. — 1999. — V. 48. — P.563-565.
H)
