CC BY
82
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2017
001: И«р://с±< .с^о1 .огд/10.18821/1560-9545-2017-22-5-244-251
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© НОДЕЛЬ М.Р., ЯХНО Н.Н., 2017 УДК 616.858-036.1
Нодель М.Р.12, Яхно Н.Н.1.
утомляемость при болезни паркинсона
1 Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета, научно-исследовательский отдел неврологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия;
2 Российский научно-клинический геронтологический центр, г. Москва, Россия
Введение. Утомляемость - один из значимых факторов ухудшения качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП). Между тем с позиции понимания патофизиологии и подходов к терапии утомляемость является одним из наименее изученных проявлений БП.
Цель собственного исследования - уточнение клинических особенностей утомляемости, оценка её связей с показателями тяжести двигательных и нервно-психических нарушений БП.
Материал и методы. В исследование включены больные (n = 188, 95 женщин и 93 мужчины) с диагнозом БП без деменции. Средний возраст - 63,84 ± 0,6 года; стадия - 2,6 ± 0,3 по Hoehn-Yahr, длительность БП - 6,3 ± 4,1 года. Использовались: Унифицированная Шкала оценки болезни Паркинсона (УШОБП) - Unified Parkinson s Disease Rating Scale, шкала оценки тяжести двигательных флуктуаций и дискинезий, опросник тревоги Спилбергера - State-Trait Anxiety Inventory, опросник депрессии Бека -Beck Depression Inventory, шкала утомляемости при БП - Parkinson Fatigue Scale-16, шкала оценки сна при БП (ШСБП) - Parkinson Disease Sleep Scale, шкала сонливости Эпуорта - Excessive Sleep Scale, шкала оценки когнитивных функций при БП - SCales for Outcomes of Parkinsons disease-Cognition SCOPA-Cog; шкалы оценки апатии Лилли - Lilli Apathy Rating Scale; опросник качества жизни при БП - Parkinsons Disease Quality Life.
Результаты. Утомляемость выявлена у 59% (111) пациентов. Частота и тяжесть утомляемости возрастала по мере усиления стадии БП по Hoehn-Yahr: на 1-й стадии у 33%, на 2-й - у 48%, на 4-й стадии у 66% больных (p < 0,05). Пациенты с утомляемостью отличались большей стадией БП, чем больные без неё (2,63 ± 0,06 и 2,42 ± 0,08 соответственно). Выявлена слабая корреляция утомляемости с суммарной оценкой двигательных функций УШОБП, показателями туловищной гипокинезии, дискинезиями периода «включения» (r = 0,2-0,32, p < 0,05). У 49% пациентов с утомляемостью обнаружена коморбидность с депрессией. Сочетание утомляемости и депрессии возрастало с увеличением степени тяжести БП - от 33% на 1-й стадии до 66,7% на 4-й (p < 0,05).
У пациентов с утомляемостью отмечена большая тяжесть депрессии, чем у больных без утомляемости (17,63 ± 0,86 и 13,42 ± 0,97 соответственно), личностной тревоги (50,65 ± 1,09 и 44,53 ± 1,53 соответственно), нарушений сна (93 ± 2,71 и 103,831 ± 2,42 соответственно). Выявлена вариабельность связей утомляемости с нервно-психическими нарушениями на разных стадиях БП: с депрессией, личностной тревогой на 1-3-й стадии БП (r > 0,9 на 1 стадии, r = 0,5-0,3 на 2-3-й стадии), с апатией - на 2-й стадии (r = 0,59), нарушениями ночного сна - на 3-й стадии (r = -0,36) и 4-й (r = -0,69) стадии; показателями когнитивных функций - управляющих лобных функций, суммарной оценкой когнитивных функций (r = -0,64) на 4-й стадии заболевания.
Заключение. Утомляемость - гетерогенный синдром с различной степенью клинико-патофизиологической общности с депрессией, тревогой, апатией, нарушениями сна и бодрствования, управляющими когнитивными функциями на разных стадиях БП. Подходы к терапии утомляемости должны разрабатываться индивидуально с учётом стадии заболевания, степени выраженности двигательных и сопутствующих нервно-психических проявлений заболевания.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, утомляемость, нервно-психические нарушения
Для цитирования: Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Утомляемость при болезни Паркинсона Неврологический журнал. 2017; 22 (5): 244-251 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-244-251. Для корреспонденции: Нодель Марина Романовна - д-р мед. наук, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии, вед. научный сотрудник Научно-исследовательского отдела неврологии НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: [email protected]; 119021 Москва, ул.Россолимо, 11.
Nodel M.R.12, Yakhno N.N.1 FATIGUE IN PARKINSON'S DISEASE
'The department of nervous diseases and neurosurgery, the Scientific and research neurological department of scientific and research center of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow;
2Russian scientific and clinical geriatric center, Moscow, Russia
Background: Fatigue is one of the significant factors of quality of life decrease in patients with Parkinson's disease (PD). Besides from the point of view ofpathophysiology and fatigue management fatigue is the least studied symptom of PD. Purpose of the study was to precise clinical signs offatigue and to assess the correlation between fatigue and motor and neu-ropsychiatric disorders.
Patients and methods: The patients with Parkinson's disease (PD) without dementia (n=188, 95females and 93 males) were enrolled into the study. The mean age was 63,84±0,6 years, stage of Parkinson's disease according Hoen-Yahr scale was
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2017 DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-244-251
RESEARCHES AND CASE REPORTS
2,6±0,3, PD duration consisted 6,3±4,1 years. We used UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), the scale of assessment of motor fluctuations and dyskinesia, State-Trait Anxiety Inventory, Beck Depression Inventory, Parkinson Fatigue Scale-16, Parkinson Disease Sleep Scale, the Epworth Excessive Sleep Scale, Scales for Outcomes of Parkinsons disease-Cognition SCOPA-Cog, Lilli Apathy Rating Scale, Parkinson's Disease Quality Life.
Results: Fatigue was revealed in 59% (111) of patients. The frequency and severity offatigue increased as the stage of PD according Hoehn-Yahr increased: on the first stage - in 33% ofpatients, on the second stage - in 48%, on the fourth stage - in 66% ofpatients (p<0,05). The patients with fatigue had more advanced stage of PD in comparison with patients withoutfatigue (2,63 ± 0,06 and 2,42 ± 0,08 respectably). We revealed weak correlation between fatigue and total score of motor function scale of UPDRS, the outcomes of body hypokinesia, on-period dyskinesia (r = 0,2-0,32, p < 0,05). 49% patients with fatigue had comorbidity with depression. The combination offatigue and depression increased as the severity of disease increased (from 33% on the first stage till 66% - on the fourth stage). In patients with fatigue we revealed the more expressed depression than in patients without fatigue (17,63 ± 0,86 and 13,42 ± 0,97 respectively) or personal anxiety (50,65 ± 1,09 and 44,53 ± 1,53 respectively) and sleep disorders (93 ± 2,71 and 103,831 ± 2,42 respectively). On different stages of Parkinson's disease we revealed the variability of connections between fatigue and neuropsychiatry disorders such as depression, personal anxiety on the 1-3 stages of PD (r > 0,9 on the first stage, r = 0,5-0,3 on the second and third stages), apathy - on the second stage(r = 0,59) and night sleep disorders - on the third stage(r = -0,36)and fourth stage (r = -0,69), cognitive outcomes - frontal functions and total assessment of cognitive functions (r = -0,64) on the fourth stage of the disease.
Conclusion. Fatigue is a heterogeneous syndrome with different degree of clinical and pathophysiological affinity with depression, anxiety, apathy, sleep and wake disorders and controlling cognitive functions on different stages of PD. Management strategies must be elaborated individually taking into account the disease stage, motor and neuropsychiatric symptoms of the disease.
Keywords: fatigue, Parkinson's disease
For citation: Nodel' M.R., Fatigue in Parkinson's disease. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal). 2017; 22 (5): 244-251 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-244-251. For correspondence: Nodel'Marina Romanovna - PhD, MD, the associate professor of the department of nervous diseases and neurosurgery, Senior researcher of scientific and research neurological department of scientific and research center of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Rossolimo 11, bui 1, Moscow Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 01.03.17 Accepted 27.06.17
Исследования последнего десятилетия качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП) способствовали изменению взглядов на концепцию заболевания благодаря уточнению клинической значимости недвигательных симптомов. В ряде популяци-онных работ было показано, что ухудшение качества жизни более тесно связано с тяжестью недвигательных нарушений, чем двигательных симптомов заболевания [1, 2]. В частности, получены свидетельства важной роли феномена утомляемости в ухудшении самооценки качества жизни пациентов с БП [3, 4]. В нашей работе по оценке качества жизни больных БП без деменции выявлено, что утомляемость (наряду с депрессией, тревогой и нарушениями сна) в большей степени, чем двигательные нарушения, определяет снижение качества жизни на начальных и развёрнутых стадиях БП, когда пациенты функционально независимы. Уточнена значимая роль утомляемости в негативной самооценке характеристик мобильности на самой ранней стадии БП, снижении ощущения эмоционального благополучия, нарушении поддержки социальных контактов [5]. Более половины больных БП считают утомляемость одним из трех проявлений БП, наиболее ограничивающих повседневную жизнь [6].
Несмотря на отсутствие стандартизированной дефиниции, под утомляемостью при БП понимают ощущение состояния усталости, отсутствия энергии, физического и/или психического истощения [7]. Клинические исследования последних 5-10 лет показали, что утомляемость - нередкий симптом и встречается у 33-58% пациентов с БП, что превы-
шает по крайней мере в два раза его частоту в аналогичной возрастной популяции здоровых людей [8].
Между тем патофизиология утомляемости при БП остается малоизученной. Предположена ведущая патогенетическая роль нейромедиаторной дисфункции в системе стриато-таламо-корковых связей [9]. По данным функциональной нейровизуализации, связь утомляемости с дофаминергической стриато-нигральной дисфункцией прослеживается лишь на начальных стадиях БП [10]. Показана также серото-нинергическая дисфункция в стриатуме и лимбиче-ской системе [11]. Отсутствию единой патофизиологической концепции утомляемости способствуют противоречивые результаты клинических исследований, анализирующих связи обсуждаемого феномена с тяжестью двигательных симптомов БП, а также степенью выраженности депрессии и тревоги, апатии, нарушений сна и бодрствования, когнитивной дисфункции. В связи с неразработанностью патофизиологической концепции по существу отсутствуют и подходы к лечению утомляемости.
Диагностика утомляемости затрудняется субъективностью этого ощущения, отсутствием объективных критериев отслеживания, а также инструментальных методов её оценки. В клинической практике чётко отграничить утомляемость от проявлений гипокинезии, депрессии, дневной сонливости не всегда легко. Выделяют «периферическую» и «центральную» утомляемость. Периферическая или мышечная утомляемость возникает при повторяющихся мышечных сокращениях. Этот вариант утомляемости может быть относительно объективно оценён
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
уменьшением силы сокращения мышц или невозможностью осуществлять повторные движения. Под центральной утомляемостью понимают ощущение утомления, слабости, физического и/или психического истощения. Помимо этого, иногда рассматривают физическую и психическую утомляемость. Под физической понимают ощущение истощения или отсутствия энергии для поддержания физической активности, а под психической - уменьшение способности выполнения задач, требующих поддержания активности когнитивных функций [12]. Диагностику и количественную оценку утомляемости облегчает специализированная шкала оценки утомляемости при БП - Parkinsons Fatigue Scale-16 (Шкала оценки утомляемости при БП-ШОУБП-16), разработанная R.G. Brown и соавт. [7].
Цель исследования - уточнение клинических особенностей утомляемости, оценка её связи с показателями тяжести двигательных и нервно-психических нарушений при БП.
Материал и методы
В исследование включены больные (n = 188, 95 женщин и 93 мужчины) с БП без деменции. Средний возраст пациентов - 63,84 ± 0,6 года; тяжесть заболевания: 2,6 ± 0,3 стадия по Hoehn-Yahr, длительность БП - 6,3 ± 4,1 года.
Использовались: Унифицированная Шкала оценки болезни Паркинсона (УШОБП) - Unified Parkinson's Disease Rating Scale (3-я версия: разделы 2-3: «Бытовые виды деятельности», «Двигательные функции») [13], шкала оценки тяжести двигательных флуктуаций и дискинезий: оценка ночной, утренней гипокинезии, ночной дистонии, тяжести дневных предсказуемых, непредсказуемых флуктуаций, суммарной продолжительности периодов «выключения» в течение периода бодрствования, дискинезий «включения», дистонии периода «выключения») [14]; шкала утомляемости при БП (ШУБП) - Parkinson Fatigue Scale [7], опросник тревоги Спилбергера (ОТС) - State-Trait Anxiety Inventory [15], опросник депрессии Бека (ОДБ) -Beck Depression Inventor (в группу депрессии включались пациенты с изменением настроения и/или ангедонией, т. е. при значении пп. 1 и 4 > 0) [16], шкала оценки сна при БП (ШСБП) - Parkinson Disease Sleep Scale: визуально-аналоговая шкала самооценки сна, состоящая из 15 вопросов, с оценкой качества сна, нарушений засыпаний, пробуждений; сенсорных нарушений, приводящих к пробуждениям, ночной акатизии, неприятных сновидений, ночных галлюцинаций, пробуждений в связи с никтурией, эпизодов недержания мочи, ночных и утренних дистонии/крампи, утренней сонливости/ утомляемости, неожиданных засыпаний в течение дня [17]. Большему значению оценки соответствует меньшая тяжесть нарушения, шкала сонливости Эпуорта (ШСЭ) - Excessive Sleep Scale [18], шкала оценки когнитивных функций при БП (ШОБП-Ког) - SCales for Outcomes of Parkinsons disease-Cognition SCOPA-Cog: оценка памяти (непосредствен-
ного и отсроченного воспроизведения), внимания, управляющих функций, зрительно-пространственных нарушений [19]. Большему значению соответствует меньшая тяжесть когнитивной дисфункции; тест на оценку внимания Струпа - Stroop test: оценка скорости простой реакции выбора и сложной реакции выбора [20]; шкалы оценки апатии Лилли (ШАЛ) - Lilli Apathy Rating Scale [21]; опросник качества жизни при БП (БПКЖ-39) - Parkinsons Disease Quality Life [22]. Большему значению соответствует большая степень снижения качества жизни.
Статистические методы: оценка частоты встречаемости утомляемости проводилась с помощью точного критерия Фишера, МП хи-квадрат. Для оценки значимости межгрупповых различий в средних значениях использовались однофакторный дисперсионный анализ Фишера, ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса, тест Ньюмена-Келлса и аппарат множественных сравнений, /-критерия Стьюдента, тест Манна-Уитни. Оценка взаимосвязей между показателями проводилась с помощью корреляционных матриц Пирсона. Оценка значимости эффекта терапии - при помощи критерия Стьюдента и критерия суммы рангов Вилкоксона.
Результаты
Утомляемость в виде ощущения физической усталости, отсутствия энергии, не связанного с физической нагрузкой, умственным переутомлением, ограничивающая повседневную активность, выявлена у 59% (111) пациентов. Отмечена большая частота встречаемости у женщин, чем у мужчин (63,64 и 36,36% соответственно, p < 0,05). Сравнение групп пациентов с утомляемостью и без по возрасту, возрасту начала и стороне начала двигательных симптомов БП, длительности, форме заболевания, длительности терапии препаратами леводопы, наличию и длительности флуктуаций симптомов не выявило статистически значимых отличий.
Определено нарастание частоты и тяжести утомляемости по мере увеличения стадии БП. На 1-й стадии утомляемость встречалась у 33%, на 2-й - у 48%, на 3-й и 4-й стадиях БП - у 64 и 66% пациентов соответственно. Различия средних показателей тяжести утомляемости были статистически значимы между показателями на 1-2-й и 3-4-й стадиях БП (p < 0,05).
Пациенты с утомляемостью статистически значимо не отличались от больных без неё по тяжести двигательных симптомов БП. Выявлена слабая, но статистически значимая корреляция утомляемости (r = 0,2-0,3;p < 0,05) с суммарной оценкой двигательных УШОБП функций УШОБП (r = 0,19, p < 0,05), показателями туловищной гипокинезии (r = 0,21, p < 0,05), дискинезиями периода «включения» (r = 0,32, p < 0,05).
Пациенты с утомляемостью отличались статистически значимо большей длительностью и тяжестью суммарной оценки депрессии - 17,63 ± 0,86, по сравнению с больными без неё - 13,42 ± 0,97 (p < 0,05). Анализ различий характеристик депрессии по шкале Бека показал, что больные с утомляемо-
RESEARCHES AND CASE REPORTS
стью статистически значимо (р < 0,05) отличались от пациентов без утомляемости, помимо собственно оценки данного нарушения (пп. 17), оценками тяжести тоски (пп. 1), сниженной самооценки (пп. 3 и 7), ангедонии (пп. 4) и апатии («интерес к людям», пп. 15). Связь утомляемости с депрессией подтверждена также сильной корреляцией утомляемости с суммарной оценкой депрессии (г = 0,517, р < 0,001) и статистически значимой корреляцией (г = 0,4-0,2) со всеми характеристиками депрессии, за исключением дисфории (пп. 11).
У 49% пациентов с утомляемостью выявлена ко-морбидность с депрессией. Сочетание утомляемости и депрессии возрастало с увеличением степени тяжести БП - от 33-35% на 1-2-й стадии до 55,6% и 66,7% на 3-й и 4-й стадии соответственно (достоверность различий между частотой сочетания на 1-2-й и 3-4-й стадиях -р < 0,05).
У пациентов с утомляемостью отмечена большая тяжесть личностной тревоги. Средний показатель тревоги соответствовал её высокой степени - 50,65 ± 1,09 в сравнении с умеренной тревогой - 44,53 ± 1,53 у пациентов без утомляемости (р < 0,05). Связь утомляемости и повышенной тревоги подтверждена статистически значимой корреляционной связью между показателями утомляемости и личностной тревоги (г = 0,394, р < 0,001).
Больные с утомляемостью отличались большей тяжестью нарушений сна, по суммарной оценке шкалы сна, - 93 ± 2,71 в сравнении с 103,831 ± 2,42 у больных без неё (меньшему значению соответствует большая тяжесть нарушений) (р < 0,05), а также по отдельным её характеристикам - качество сна (пп. 1), ночные и утренние парестезии, приводящие к пробуждениям (пп. 4,10), ночной акатизии (пп. 5), утренней усталости и сонливости (пп. 14, р < 0,05). Выявлена статистически значимая корреляция утомляемости с суммарным показателем этой шкалы (г = -0,414, р < 0,001) и всеми её характеристиками, за исключением показателя ночных галлюцинаций (обратный знак корреляции обусловлен тем, что большему значению шкалы соответствует меньшая тяжесть нарушений). Пациенты с утомляемостью не отличались от больных без неё по показателям дневной сонливости, апатии и когнитивных нарушений, однако выявлена слабая корреляционная связь утомляемости с показателем сонливости (г = 0,232, р < 0,01).
Оценка связи утомляемости с нервно-психическими нарушениями выявила её вариабельность на разных стадиях заболевания. Отмечена статистически значимая (р < 0,01) позитивная корреляционная связь между утомляемостью, депрессией, личностной тревогой на 1-3-й стадии БП (г > 0,9 на 1-й стадии, г = 0,50-0,3 на 2-3-й стадии) (рис. 1). Выявлена связь утомляемости с апатией на 2-й стадии (г = 0,59), нарушениями ночного сна на 3-й (г = -0,36) и 4-й (г = -0,69) стадиях; показателями когнитивных функций - управляющих лобных функций, суммарной оценкой когнитивных функций (г = -0,64) на 4-й стадии заболевания.
Обсуждение
По нашим данным, утомляемость выявлена у 59,57% обследованных больных, что соответствует результатам масштабного популяционного итальянского исследования недвигательных нарушений при БП (n = 1072) [7]. Так, средний показатель утомляемости, согласно этому исследованию, составил 58,1%. Сходные данные были получены также в норвежском исследовании - утомляемость отмечена у 55% пациентов [8].
Нами обнаружена большая частота возникновения утомляемости у женщин. В ряде работ связь между полом пациентов и утомляемостью не прослежена [8, 23-24]. В недавних исследованиях F. Stoc-chi и соавт. [25] и P. Solla и соавт. [26] обсуждается значимость женского пола как одного из предикторов возникновения утомляемости.
Отсутствие, по нашим данным, связи утомляемости с возрастом пациентов, подтверждает результаты и ряда других исследователей [8, 27]. Наряду с этим в исследовании F. Stocchi и соавт. [25] пациенты с утомляемостью отличались от других больных с БП более старшим возрастом, но регрессионный анализ не подтвердил значимости этого фактора для её возникновения. В работе P. Solla и соавт. [26] отмечена слабая корреляционная связь между возрастом и оценкой утомляемости, а в исследовании К. L. Chou и соавт. [10], наоборот, одним из предикторов развития утомляемости стал ранний возраст начала БП.
Показатели линейной связи между депрессией, утомляемостью и тревогой для различных стадий БП
0,8
s0,7 -I s З'
к
5 0,6 -о. g.
0,5
0
X
>5
S 0,4
s
с
1 0,3 H s
-1-0,2 -I -&
m о
* 0,1 H
г(дт)
2 2,5
Стадия БП •*• г(ду)
г(ту)
Динамика корреляционной связи между утомляемостью и депрессией, тревогой на разных стадиях заболевания.
The trend of correlations between fatigue, depression, anxiety on different stages of the disease.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Таким образом, возрастной фактор не является значимым для развития утомляемости.
Мы не обнаружили связи утомляемости со стороной начала двигательных симптомов, формой, длительностью заболевания, что согласуется с результатами других исследований [26, 27]. Отсутствие статистически значимой корреляции утомляемости с длительностью БП, вероятно, объясняется её возникновением на самых ранних стадиях болезни. Выявлено нарастание частоты встречаемости утомляемости по мере усиления стадии БП. Сходные показатели обнаружения утомляемости на ранних стадиях БП (37%) отмечены в исследовании G. Schifito и со-авт. [28]. В недавнем исследовании S.Y. Kang и соавт. [29] к моменту постановки диагноза БП утомляемость выявлена у 44,8% больных, что соотносится с полученной нами частотой утомляемости на 2-й стадии заболевания. По данным масштабного популя-ционного исследования недвигательных нарушений при БП Р. Barone и соавт. [2], частота утомляемости возрастает от 30% случаев на 1-й стадии до 80% на самой поздней, 5-й, стадии заболевания.
Полученные нами данные об усилении тяжести утомляемости с прогрессированием БП согласуются с результатами ранее проведённых исследований, показавших наличие корреляции утомляемости со стадией БП [23, 25, 26, 30, 31]. Таким образом, несмотря на наличие утомляемости по крайней мере у трети пациентов уже на начальной стадии БП, с про-грессированием заболевания происходит нарастание её частоты и тяжести.
В отличие от ряда исследований, в которых отмечена корреляция утомляемости с суммарной оценкой двигательных функций по Унифицированной шкале оценки БП [8, 23, 25, 26; 30, 31], мы выявили лишь слабую связь утомляемости с гипокинезией. К полученным нами данным близки результаты недавнего исследования Р. Solla и соавт. [26], где также показана корреляция умеренной силы утомляемости с брадикинезией. Таким образом, несмотря на то, что проявления гипокинезии в виде постепенного декремента амплитуды повторных движений весьма близки к феномену периферической (мышечной) утомляемости, результаты исследований зависимости утомляемости от гипокинезии весьма противоречивы. Это может отчасти объясняться отсутствием корреляции объективных оценок мышечной утомляемости с субъективным ощущением этого состояния [32].
Можно предположить, что связь утомляемости с гипокинезией обусловлена в ряде случаев влиянием проявлений гипокинезии на субъективное ощущение утомляемости. С другой стороны, эти нарушения могут объединяться общими патофизиологическими механизмами, связанными с дисфункцией префронтальной коры. Так, патофизиологической основой гипокинезии считается нарушение функции лобно-подкоркового кольца с разобщением базаль-ных ганглиев и префронтальной коры [33]. Одним из аргументов в поддержку связей утомляемости с функциональными изменениями в лобных отделах
мозга является обнаруженная ранее корреляция её тяжести с показателями снижения перфузии лобных отделов коры у пациентов с БП [34].
Хотя утомляемость - один из характерных симптомов недвигательных флуктуаций [35], мы не обнаружили связи между её проявлениями и двигательными флуктуациями различной степени тяжести - феноменом «изнашивания дозы», непредсказуемыми флуктуациями. Результаты проведенного исследования согласуются с данными N. Saez-Fran-cas и соавт. [24] об отсутствии связи утомляемости с флуктуациями симптомов. Возможное объяснение данной диссоциации - особенность оценки общего вклада утомляемости в повседневную активность без учета её усугубления в периоде «выключения».
Нами обнаружена значимая корреляция утомляемости с дискинезиями периода «включения». В литературе обсуждалась возможная связь ощущения утомляемости с повышенным расходом энергии на фоне гиперкинезов, связанных с БП [36], однако исследования этого аспекта крайне малочисленны. Таким образом, результаты проведённой работы свидетельствуют о возможном вкладе дискинезий в проявления феномена утомляемости.
Представленные результаты о связи утомляемости с депрессией, тревогой, инсомнией подтверждают данные ранее проведенных исследований, где показана ассоциация утомляемости с разными сочетаниями этих нарушений [8, 23, 25, 26, 29, 30]. В исследовании V. Metta и соавт. [23] эти симптомы отмечены в качестве основных предикторов возникновения утомляемости, что позволило высказать предположение об их общих патофизиологических механизмах. Данное мнение в свою очередь развивает гипотезу, ранее предложенную L. Shulman, о патофизиологической общности утомляемости, депрессии и боли [37].
Корреляция утомляемости с оценками ангедонии, апатии по опроснику депрессии Бека подтверждает, с одной стороны, трудности дифференциального диагноза этих нарушений, с другой - по всей видимости, свидетельствуют об их феноменологической и патофизиологической общности.
Вопрос о феноменологической самостоятельности утомляемости, наиболее тесно связан с её диф-ференцировкой от депрессии. По нашим данным, коморбидность утомляемости и депрессии составляет в среднем 49%, т. е. в 51% случаев утомляемость встречается независимо от депрессии. По результатам G. Alves и соавт., частота утомляемости у пациентов с БП без депрессии составила 32% [30], а в исследовании J.J. van Hilten и соавт. - 43% [38].
Показано, что с увеличением степени тяжести БП отмечается повышение частоты сочетания утомляемости и депрессии, что, возможно, обусловлено нарастанием частоты депрессии и утомляемости на развернутых и поздних стадиях заболевания. Наряду с этим в представленной работе показано ослабление силы корреляционной связи между утомляемостью, депрессией, личностной тревогой от 1-й к 3-й стадии БП, максимально выраженная на 1-й стадии,
с ослаблением её силы ко 2-й и 3-й стадиям заболевания. Таким образом, закономерно предположение о патофизиологической общности утомляемости, депрессии и тревоги преимущественно на начальных стадиях БП.
Отмечена корреляционная связь между утомляемостью и апатией на 2-й стадии БП, их клинические проявления отчасти схожи. Нарушения мотивации могут участвовать в формировании ощущения утомляемости. Оценка мотивации включена в невали-дизированный при БП многопрофильный опросник утомляемости (The Multidimensional Fatigue Invento-ry-MFI), однако исследования связи утомляемости и апатии у пациентов с БП немногочисленны. Согласно данным регрессионного анализа, проведенного Р. Hagell и соавт. апатия, наряду с депрессией и тревогой, является одним из предикторов утомляемости при БП [39]. Показана корреляция утомляемости и апатии в недавнем исследовании G.D. Cochrane [40], а по результатам исследования N. Sáez-Francás и соавт., ассоциация апатии с тяжестью утомляемости была отмечена лишь у пациентов с правосторонней латерализацией двигательных симптомов [24]. В противоположность этому, в исследовании утомляемости J.P. van Dijk и соавт. отмечена корреляционная связь между тяжестью депрессии и показателями общей утомляемости, физического, психического её аспектов, но не показателем снижения мотивации [41]. Ранее мы обсуждали апатию, проявляющуюся на 2-й стадии БП в качестве возможного проявления психологической дезадаптации [42]. Значимая связь апатии и утомляемости, выявленная в нашей работе, подтверждает определённое клиническое сходство и, вероятно, общие патофизиологические механизмы их развития.
Нами получены свидетельства связи утомляемости с нарушениями сна на 3-й и 4-й стадиях БП. Ассоциация утомляемости с нарушениями сна показана в ряде исследований [23, 26, 30]. По данным недавней работы F. stocchi, нарушения сна наряду с депрессией становятся ведущими факторами риска утомляемости [25], а по результатам исследования Y. Okuma, - основным её предиктором [43]. Высказывалось предположение о значимости циркадиан-ных расстройств в проявлении утомляемости [44]. В то же время, по результатам других исследователей, связь утомляемости с нарушениями ночного сна не подтверждалась [8, 27, 37, 39]. В нашей работе уточнена ассоциация утомляемости с нарушениями сна именно на развернутых и поздних стадиях БП. Принимая во внимание корреляцию утомляемости с субъективными характеристиками ночного сна (нарушениями засыпания, ночными пробуждениями), а также ночными симптомами БП, нарушающими сон (сенсорными расстройствами, никтурией, дис-тонией), можно думать о непосредственном негативном влиянии инсомнии на качество бодрствования. С другой стороны, связь утомляемости и инсомнии на развернутых и поздних стадиях БП можно объяснить общими нейромедиаторными нарушениями - дисфункцией восходящих стволово-таламо-корти-
RESEARCHES AND CASE REPORTS
кальных проекций, нарастающей по мере прогресси-рования заболевания [45].
Несмотря на относительное клиническое сходство и «перекрываемость» проявлений сонливости и утомляемости, результаты проведённого нами исследования свидетельствуют о слабой корреляционной связи между этими состояниями, без различий на разных стадиях БП. Наши клинические наблюдения свидетельствуют о возможном возникновении эпизодов дневного сна, но не сонливости, у пациентов на фоне ощущения утомляемости, что говорит о трудностях разграничения этих НПН. Кроме того, принимая во внимание выявление корреляционной связи между тяжестью утомляемости и наличием сонливости в ряде других исследований [30-31], полагаем, что иногда ощущение утомляемости может объясняться или усиливаться повышенной сонливостью.
Представляют интерес полученные данные о статистически значимой корреляции утомляемости с показателями когнитивных - управляющих функций, суммарной оценкой когнитивных функций на 4-й стадии. Нарушения управляющих функций в виде нарушения поддержания внимания «перекрываются» с клиническими проявлениями так называемой психической утомляемости [36]. Связь утомляемости с показателями батареи тестов лобной дисфункции была выявлена в исследовании V. Metta и соавт. [23], с оценкой внимания по шкале недвигательных нарушений - в работе Р. Solla и соавт. [26].
В ранее процитированном исследовании К. Abe и соавт. [34] (на примере 26 пациентов с БП и 26 пациентов возрастной контрольной группы) у пациентов с БП была показана корреляция утомляемости со снижением перфузии префронтальных лобных отделов коры, по результатам функциональной нейрови-зуализации (ОФЭКТ), тенденция к корреляции нарушений выполнения тестов на лобную дисфункцию и выраженностью утомляемости. Таким образом, можно предположить, что утомляемость служит одним из проявлений лобной дисфункции на поздних стадиях заболевания.
С противоречивостью результатов о связи утомляемости с тяжестью двигательных нарушений, разными сочетаниями утомляемости с недвигательными симптомами связана дискуссия об отнесении её к преимущественно двигательным или недвигательным симптомам заболевания [37]. На основании полученных данных полагаем, что утомляемость - гетерогенный синдром с различной степенью кли-нико-патофизиологической общности с депрессией, тревогой, апатией, нарушениями сна и бодрствования, управляющими когнитивными функциями на разных стадиях БП. Обобщая результаты исследования, мы предлагаем рассматривать утомляемость как преимущественно нервно-психический синдром с возможным дополнительным физиогенным влиянием двигательных симптомов БП - гипокинезии, дискинезий.
В связи с гетерогенностью феномена утомляемости при БП подходы к терапии данного расстройства
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
должны разрабатываться индивидуально в зависимости от стадии заболевания, степени выраженности двигательных и сопутствующих нервно-психических проявлений. Несмотря на то, что результаты влияния дофаминергической терапии на утомляемость довольно противоречивы, при недостаточной коррекции двигательных нарушений в первую очередь следует отрегулировать дозы препаратов лево-допы и/или агонистов дофаминовых рецепторов. В случае депрессии целесообразно назначить антидепрессант (ИОЗС или ИОЗСН) с оценкой эффективности лечения также и в отношении утомляемости. Коррекция расстройств ночного сна требует подбора лечения в зависимости от предполагаемого ведущего фактора их возникновения с последующим соответствующим анализом динамики утомляемости. Полагаем, что может быть перспективным изучение эффективности лекарственных и нелекарственных подходов к коррекции когнитивной дисфункции в отношении утомляемости при БП на развернутых и поздних стадиях болезни. Несмотря на неоднозначность имеющихся к настоящему моменту данных об эффективности физических методов в отношении утомляемости [46], дозированная физическая нагрузка является облигатной составляющей лечебной программы пациентов с БП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Финансовой поддержки при подготовке статьи не было.
ЛИТЕРАТУРА
(ПП. 1-4, 7-34, 36-41, 43, 46 СМ. REFERENCES)
5. Нодель М.Р. Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2015; 20(1): 20-7. http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2015-20-1-20-27
6. Нодель М.Р. Утомляемость при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109(9): 23-6.
35. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Иванов А.К. Недвигательные флюктуации при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 110(3): 90-6. 42. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Апатия при болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2014; 19(1): 9-15.
44. Датиева В.К., Росинская А.В., Левин О.С. Применение ме-латонина в коррекции синдрома хронической усталости и нарушения циркадного ритма при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 113(7-2): 77-81.
45. Нодель М.Р. Утомляемость и инсомния при болезни Паркинсона: общие механизмы и пути коррекции. Нервные болезни. 2015; 1: 23-6.
REFERENCES
1. Martinez-Martin Р., Rodrigues-Blazquez C., Kurtis M., Chaud-huri K.R. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson's disease. Mov. Disord. 2011; 26(3): 399-406.
2. Barone Р., Antonini A., Colosimo C., Marconi R., Morgante L., Avarello T.P. et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life
in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2009; 24(11): 1641-9.
3. Gallagher D.A., Lees A.J., Schrag A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson's disease and are we missing them? Mov. Disord. 2010; 25(15): 2493-500.
4. Herlofson K., Larsen J.P. The influence fatigue on health-related quality of life in patients with Parkinson's disease. Acta Neurol. Scand. 2003; 107(1): 1-6.
5. Nodel' M.R. The impact of neuropsychiatric symptoms on quality of life of patients with Parkinsons disease. Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20(1): 20-7. (in Russian)
6. Nodel' M.R. Fatigue in Parkinsons disease. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2009; 109(9): 23-6. (in Russian)
7. Brown R.G., Dittner A., Findley L., Wessely S.C. The Parkinson fatigue scale. Parkinsonism Relat. Disord. 2005; 11(1): 49-55.
8. Herlofson K., Ongre S.O., Enger L.K., Tysnes O.B., Larsen J.P. Fatigue in early Parkinson's disease. Minor inconvience or major distress? Eur. J. Neurol. 2012; 19(7): 963-8.
9. Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue and basal ganglia. J. Neurol. Sci. 2000; 179(Suppl. 1-2): 34-42.
10. Chou K.L., Kotagal V., Bohnen N.I. Neuroimaging and clinical predictors of fatigue in Parkinson disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2016; 23: 45-49.
11. Pavese N., Metta V., Bose S.K., Chaudhuri K.R., Brooks D.J. Fatigue in Parkinson's disease is linked to striatal and limbic se-rotoninergic dysfunction. Brain. 2010; 133(11): 3434-43.
12. Lou J.S., Kearns G., Oken B., Sexton G., Nutt J. Exacerbated physical and mental fatigue in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2001; 16(2): 190-6.
13. Fahn S., Elton R.L., UPDRS Development Committee. Unified Parkinson's disease rating scale. In: Fahn S., Marsden C.D., Jenner P., Teychenne P. eds. Recent developments in Parkinson's disease. Raven Press; 1986: 153-63.
14. Eichhorn T.E., Schrag A., Trenkwalder C., Selzer R., Kohnen R., Oertel W.H. et. al. Effectiveness of slow release L-DOPA/ benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease. Nevrvenarzt. 1995; 66(12): 933-41.
15. Spielberger C.D. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory (form Y) («self-evaluation questionnaire»). Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; 1983.
16. Beck A., Streer R., Brown G. Manualfor the Beck Depression In-ventory-II. San Antonio, TX: Psychological Corporation; 1996.
17. Chaudhuri K.R., Pal S., Marco Di A., Whately-Smith C., Bridg-man K., Mathew Ret. et al. The Parkinson's disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002; 73(6): 629-35.
18. Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991; 14(6): 540-5.
19. Marinus J., Visser M., Verwey N.A., Verhey F.R., Middelkoop H.A., Stiggelbout A.M. et al. Assessment of cognition in Parkinson's disease. Neurology. 2003; 61(9): 1222-8.
20. Van der Elst W., Van Boxtel M.P., Van Breukelen G.J., Jolles J. The Stroop color-word test: influence of age, sex, and education; and normative data for a large sample across the adult age range. Assessment. 2006; 13(1): 62-79.
21. Sockeel P., Dujardin K., Devos D., Denéve C., Destée A., Defebvre L. et al. The Lille apathy rating scale (LARS): a new instrument for detecting and quantifying apathy: validation in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006; 77(5): 579-4.
22. Peto V., Jenkinson C., Fitzpatrick R. PDQ-39: a review of the development, validation and application of a Parkinson's disease quality of life questionnaire and its associated measures. J. Neu-rol. 1998; 245(Suppl. 1): S10-4.
23. Metta V., Logishetty K. P. Martinez-Martin P., Gage H.M., Schartau P.E., Kaluarachchi T.K. et al. The possible clinical predictors of fatigue in Parkinson's disease: a study of 135 patients as part of International nonmotor scale validation project. Parkinsons Dis. 2011; 2011: 125271.
24. Sáez-Francás N., Hernández-Vara J., Corominas Roso M., Alegre Martín J., Casas Brugué M. The association of apathy with cen-
tral fatigue perception in patients with Parkinson's disease. Be-hav. Neurosci. 2013; 127(2): 237-44.
25. Stocchi F., Abbruzzese G., Ceravolo R., Cortelli P., D'Amelio M., De Pandis M.F. et al. Prevalence of fatigue in Parkinson disease and its clinical correlates. Neurology. 2014; 83(3): 215-20.
26. Solla P., Cannas A., Mulas C.S., Perra S., Corona A., Bassareo P.P. et al. Association between fatigue and other motor and nonmotor symptoms in Parkinson's disease patients. J. Neurol. 2014; 261(2): 382-91.
27. Havlikova E., van Dijk J.P., Rosenberger J., Nagyova I., Mid-del B., Dubayova T. et al. Fatigue in Parkinson's disease is not related to excessive sleepiness or quality of sleep. J. Neurol. Sci. 2008; 270(1-2): 107-13.
28. Schifitto G., Friedman J.H., Oakes D., Shulman L., Comella C.L., Marek K. et al. Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinson disease. Neurology. 2008; 71(7): 481-5.
29. Kang S.Y., Ma H.I., Lim YM., Hwang S.H., Kim YJ. Fatigue in drug-naive Parkinson's disease. Eur. Neurol. 2013; 70(1-2): 59-64.
30. Alves G., Wentzel-Larsen T., Larsen J.P. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson disease. Neurology. 2004; 63(10): 1908-11.
31. Valko P.O., Waldvogel D., Weller M., Bassetti C.L., Held U., Baumann C.R. et al. Fatigue and excessive daytime sleepiness in idiopathic Parkinson's disease differently correlate with motor symptoms, depression and dopaminergic treatment. Eur. J. Neu-rol. 2010; 17(12): 1428-36.
32. Lou J.S., Kearns G., Benice T., Oken B., Sexton G., Nutt J. Levodopa improves physical fatigue in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mov. Disord. 2003; 18(10): 1108-14.
33. Narabayashi H. Akinesia in parkinsonism. In: Joseph A.B., Young R.R., eds. Movement disorders in neurology and neuropsychiatry. 2nd ed. Wiley-Blackwell; 1999: 185-8.
34. Abe K., Takanashi M., Yanagihara T. Fatigue in patients with Parkinson's disease. Behav. Neurol. 2000; 12(3): 103-6.
35. Levin O.S., Smolentseva I.G., Ivanov A.K. Nonmotor fluctuations in Parkinsons disease. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2010; 110(3): 90-6. (in Russian)
RESEARCHES AND CASE REPORTS
36. Friedman J.H., Friedman H. Fatigue in Parkinson's disease: a nine-year follow-up. Mov. Disord. 2001; 16(6): 1120-2.
37. Shulman L.M., Taback R.L., Bean J., Weiner W.J. Comorbidity of the nonmotor symtoms of Parkinson's disease. Mov. Disord. 2001; 16(3): 507-10.
38. van Hilten J.J., Hoogland G., Velde E.A., Middelkoop H.A., Kerkhof G.A., Roos R.A. et al. Diurnal effects of motor activity and fatigue in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56(8): 874-7.
39. Hagell P., Brundin L. Towards an understanding of fatigue in Parkinson disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009; 80(5): 489-92.
40. Cochrane G.D., Rizvi S., Abrantes A.M., Crabtree B., Cahill J., Friedman J.H. The association between fatigue and apathy in patients with either Parkinson's disease or multiple sclerosis. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21(9): 1093-5.
41. van Dijk J.P., Havlikova E., Rosenberger J., Nagyova I., Skor-vanek M., Gdovinova Z. et al. Influence of disease severity on fatigue in patients with Parkinson's disease is mainly mediated by symptoms of depression. Eur. Neurol. 2013; 70(3-4): 201-9.
42. Nodel' M.R., Yakhno N.N. Apathy in Parkinson's disease. Nevro-logicheskiy zhurnal. 2014; 19(1): 9-15. (in Russian)
43. Okuma Y., Kamei S., Morita A., Yoshii F., Yamamoto T., Hashimoto S. et al. Fatigue in Japanese patients with Parkinson's disease: a study using Parkinson fatigue scale. Mov. Disord. 2009; 24(13): 1977-83.
44. Datieva V.K., Rosinskaya A.V., Levin O.S. The use melatonin and circadian dysfunction in Parkinson's disease. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2013; 113(7-2): 77-81. (in Russian)
45. Nodel' M.R. Fatigue and insomnia in Parkinson's disease. [Utomlyaemost' i insomniya pri bolezni Parkinsona: obshchie mekhanizmy i puti korrektsii]. Nervnye bolezni. 2015; (1): 23-6. (in Russian)
46. Winward C., Sackley C., Meek C., Izadi H., Barker K., Wade D. et al. Weekly exercise does not improve fatigue levels in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2012; 27(1): 143-6.
