CC BY
71
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2016
00! 10.18821/1560-9545-2016-21-2-110-116 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.858=06.617.58=009.
Нодель М.Р.1'2, Обухова А.В.1, Яхно Н.Н.1' 2
эффективность пирибедила при нервно-психических нарушениях на ранних стадиях болезни паркинсона
'Кафедра нервных болезней и нейрохирургии, 2Научно-исследовательский отдел неврологии НИЦ Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Нервно-психические (эмоционально-аффективные, мотивационные, когнитивные) нарушения (НПН) являются значимыми факторами ухудшения качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП) на ранних стадиях заболевания. Цель исследования: оценка влияния агониста дофаминовых рецепторов пирибедила на двигательные нарушения, депрессию, утомляемость, легкие когнитивные нарушения у пациентов на ранних стадиях БП. Пациенты и методы исследования. Приведены результаты терапии у 20 пациентов (средний возраст 61,7±5,6 года) на 1-2-й стадиях БП по Hoehn-Yahr. Пирибедил назначался в дозе 150 мг/сут, длительность терапии 7 нед. Применялись УШОБП, опросник депрессии Бека, Шкала оценки утомляемости при БП, Шкала оценки когнитивных функций при БП. Результаты: наряду с уменьшением тяжести двигательных нарушений (p < 0,0001), отмечено статистически значимое уменьшение проявлений НПН - депрессии, утомляемости, когнитивной дисфункции. До начала терапии проявления легкой и умеренно выраженной депрессии отмечались у 50% пациентов, в конце исследования симптомы депрессии выявлялись лишь у 35% пациентов. Положительная динамика со стороны симптомов депрессии отразилась в статистически значимых изменениях динамики суммарной оценки опросника Бека (p < 0,05), а также в уменьшении проявлений ангедонии, нарушений мотивации к социальным контактам, мотивации к произвольной деятельности; нарушений сна, утомляемости. В результате терапии отмечено уменьшение тяжести утомляемости по динамике показателей специализированной шкалы. Выявлено статистически значимое изменение среднего балла, а также отдельных характеристик утомляемости: уменьшение нарушений повседневной активности из-за утомляемости, сокращение потребности в дневном отдыхе, снижение ощущения «вялости». На фоне терапии степени статистической значимости достигла положительная динамика показателя памяти по оценке отсроченного воспроизведения запоминаемых слов после интерференции.
Заключение. Терапия пирибедилом у пациентов на ранних стадиях БП способствует улучшению двигательных симптомов заболевания, а также и коррекции легкой степени депрессии, апатии, утомляемости, нарушений памяти.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона; депрессия; утомляемость; когнитивные нарушения; пирибедил.
Для цитирования: Нодель М.Р., Обухова А.В., Яхно Н.Н. Эффективность пирибедила при нервно-психических нарушениях на ранних стадиях болезни Паркинсона. Неврологический журнал 2016; 21 (2): 110-116. DOI 10.18821/15609545-2016-21-2-110-116.
Для корреспонденции: Нодель Марина Романовна - д-р мед. наук, доц. каф. нервных болезней и нейрохирургии, вед. науч. сотр. Научно-исследовательского отдела неврологии НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 119021 Москва, ул. Россолимо, 11; e-mail: [email protected]
12NodelM.R., 'ObukhovaA.V, 12Yakhno N.N.
THE EFFICACY OF PIRIBEDIL IN THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS AT EARLY STAGES OF PARKINSON'S DISEASE
•The department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow; 2Scientific and research neurological department of scientific and research center of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, Russian Federation
The neuropsychiatric disorders (NPD) (emotional, affective, motivational and cognitive) are the significant factors that impact on the quality of life of the patients at early stages of Parkinson s disease.
Purposes: to assess the influence of Dopamine agonistPiribedil on movement disorders, depression, fatigue and mild cognitive impairments at the early stage of Parkinson's disease.
Patients and methods: the article presents the results of treatment of 20 patients (mean age 61,7±5,6) with 1-2 Hoehn-Yahr stages of Parkinson's disease. 150 mg per day of piribedil have been administrated during 7 weeks. UPDRS, Beck's depression Inventory, fatigue scale (FSPD-16) and cognitive functions scale in PD were used for assessing the results. Results: along with the decrease of movement disorders (p<0,0001), the significant decline of neuropsychiatric disorders such as depression, fatigue and cognitive disorders was revealed. Before the treatment the symptoms of mild and moderate depression wese seen in 50 percent ofpatients,at the end of the research the symptoms of depression were seen in 35% ofpatients. The benefit effect of treatment is presented in the summary score of Beck's depression inventory (p<0,005). We also revealed the decrease of anhedonia, fatigue and sleep disorders and increase of motivation to social and voluntary activity. On the treatment of piribedil the mean score and the score of special scales of fatigue decreased significantly. We revealed the increase of everyday activity, decrease of need in daytime sleep and decline of sence of weakness and apathy. We received statistically significant increase of postponed recall after interference in the memory test.
NEVRoLoGICHEsKIY ZHuRNAL, № 2, 2016 DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-2-110-116
MEDICINES IN NEUROLOGY
Conclusion. The treatment with piribedil at early stages of PD improves not only motor symptoms of the disease but decreases mild depression, apathy, fatigue and memory loss.
Kew words: Parkinsons disease, depression, fatigue, cognitive dysfunction, piribedil.
For citation: Nodel M.R., Obukhova A.V., Yakhno N.N. The Efficacy of Piribedil in the Treatment of Neuropsychiatry Disorders at Early Stages of Parkinson's Disease. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21 (2): 110-116 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-2-110-116.
For correspondence: Marina R. Nodel, PhD, Neurological and neurosurgical department of I.M. Sechenov First Moscow
State Medical University 119021, Moscow, Russian Federation, e-mail: [email protected]
Research funding: the study was sponsored by Servier pharmaceutical company
Conflict of interest: The authors claim a lack of conflict of interest.
Acknowledgment: the authors thank Mr. Levin A.M. for help in statistical analysis.
Received 04.02.16 Accepted 13.03.16
Болезнь Паркинсона (БП) - одно из самых частых хронических неврологических заболеваний, значительно нарушающих качество жизни больных. По современным представлениям, БП является нейродегенеративным мультисистемным расстройством со значительным клиническим полиморфизмом и вариативностью течения. БП проявляется широким спектром двигательных и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, автономных) нарушений.
В ряде исследований показано значимое негативное воздействие на качество жизни пациентов с БП нервно-психических нарушений (НПН) [1, 2]. Под НПН понимают нарушения психической сферы (эмоционально-аффективные, когнитивные, поведенческие расстройства), патофизиологически связанные с невропатологическим процессом, другими симптомами заболевания и/или их терапией.
Показатели частоты большинства НПН при БП, как минимум, в 1,5-3 раза превышают средние показатели этих расстройств в соответствующей возрастной популяции [3]. Депрессия является важнейшим предиктором низкого качества жизни пациентов, независимо от наличия деменции [1-7].
По результатам обследования пациентов с недавно установленным диагнозом БП, проведенного G.W. Duncan и соавт. [8], значимое негативное влияние на качество жизни из спектра недвигательных симптомов БП оказывают, помимо депрессии и утомляемости, нарушения внимания и памяти.
Доминирующее влияние НПН на оценку качества жизни обосновывает необходимость их своевременного выявления у всех пациентов с БП. Поскольку клинически значимые НПН при БП затрудняют лечение больных, являясь в ряде случаев причиной необоснованной полифармакотерапии и снижения комплаентности, уточнение эффективности дофаминергической терапии при невропсихиа-трических расстройствах у пациентов с БП является актуальной задачей.
Целью исследования явилась оценка влияния агониста дофаминовых D2/D3 рецепторов (АДР) пирибедила на двигательные и нервно-психические нарушения (депрессию, утомляемость, когнитивные нарушения) у пациентов на ранних стадиях БП.
Материал и методы
В исследование включались пациенты с диагнозом БП (40-70 лет, стадия I—II по модифицированной шка-
ле Hoehn-Yahr, без флуктуаций симптомов), с недостаточной коррекцией двигательных симптомов БП. Критериями невключения являлись прием любого препарата из группы агонистов дофаминовых рецепторов, наличие тяжелых двигательных нарушений БП, требующих назначения препаратов, содержащих леводопу, прием противопаркинсонических препаратов в нестабильной дозе в течение по крайней мере 4 нед; деменция, тяжелая депрессия, симптомная ор-тостатическая гипотензия; сопутствующие соматические или неврологические заболевания, которые могли повлиять на участие в исследовании или его результаты.
В исследование были включены 24 пациента (15 женщин и 9 мужчин), средний возраст 61,7±5,6 года. Средняя длительность БП (двигательных нарушений) - 2,23±2,12 (медиана - 1,87) года. Тяжесть двигательных нарушений у 65% пациентов соответствовала 1-й стадии, у 35% пациентов - 2-й по шкале Hoehn-Yahr. Большинство пациентов до начала исследования не получали противопаркинсонической терапии; 4 пациента получали амантадин (суточная доза 200-300 мг/сут). Пациентам, включенным в исследование, было проведено клиническое обследование с оценкой исходного состояния. После обследования был назначен пирибедил (проноран) (по стандартной схеме подбора дозы, начиная с 50 мг/ сут, с еженедельным подъемом дозы на 50 мг/сут до достижения поддерживающей дозы 150 мг/сут) в качестве монотерапии или в сочетании с принимаемым амантадином. Через 3 нед приема препарата проводился телефонный контакт (и при необходимости осмотр пациента) с оценкой общей эффективности и переносимости терапии. Через 7 нед от назначения и начала терапии (на фоне приема препарата в поддерживающей дозе 150 мг/сут в течение 4 нед) осуществлялся повторный визит с полным клиническим обследованием в соответствии с методами исследования для оценки эффективности терапии. Сопутствующую противопаркинсоническую терапию во время периода исследования сохраняли стабильной, хотя допускалась возможность снижения дозы леводопы в случае возникновения дофаминер-гических нежелательных явлений терапии.
Для оценки тяжести двигательных симптомов БП применяли Унифицированную шкалу оценки БП (УШОБП), 3-й версии: разделы 2-3: «Повседневная активность», «Двигательные функции» [9]. Для оценки НПН использовали Шкалу депрессии Бека (ШДБ)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
25-|
8 20
с;
ч
се
ю
со 15 2 2 8"
R 10
5
6 5
Повседневная Двигательная активность активность
Повседневная и двигательная активность
До терапии
После терапии
Рис. 1. Изменения показателей унифицированной шкалы оценки БП на фоне терапии пирибедилом. Fig. 1. The change of UPDRS outcomes in the course of treatment with piribedil.
- Beck Depression Inventory [10]; Шкалу оценки утомляемости при БП (ШУБП) - (Parkinson Fatigue Scale 16): опросник, состоящий из 16 вопросов с оценкой утомляемости и степени ее влияния на повседневную жизнь [11]; Шкала оценки когнитивных функций при БП (ШОБП-Ког) - ^ales for Outcomes of Parkinsons disease-Cognition): оценка памяти (непосредственного и отсроченного воспроизведения), внимания, управляющих функций, зрительно-пространственных нарушений. Большему значению шкалы соответствует меньшая степень когнитивных нарушений [12].
Статистический анализ: при сравнении параметров до начала и после окончания терапии использованы критерий Стьюдента для парных выборок, критерий Уилкоксона, критерий Мак-Немура. Для всех используемых в статистическом анализе статистических критериев уровень значимости 0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистического пакета SPSS16.0.
Результаты
Положительный результат терапии пирибедилом по субъективной и клинической оценке отмечен у 20 (83%) пациентов. У 4 пациентов препарат был отменен в связи с отсутствием клинического эффекта (у 3 пациентов), периферическими дофаминергически-ми нежелательными явлениями терапии - тошнотой, рвотой (у 1 пациента). Отмена препарата в связи с недостаточным эффектом или нежелательными явлениями проведена в первые 2-4 нед исследования.
У 20 пациентов, полностью завершивших программу исследования, отмечено клинически и статистически значимое уменьшение показателей двигательных нарушений БП - суммарных баллов разделов УШОБП «Бытовые виды деятельности», «Моторные функции» (достоверность различий показателей между исходными показателями и на 7-й неделе терапии р < 0,0001, рис. 1).
Результатом терапии пирибедилом у пациентов, завершивших исследование, явилось статистически значимое уменьшение проявлений НПН - депрессии, утомляемости, когнитивной дисфункции. Так, если до начала терапии проявления легкой и умеренно выраженной депрессии отмечались у 50% пациентов, то в конце исследования симптомы депрессии выявлялись лишь у 35% пациентов. У 3 больных в результате приема пирибедила симптомы депрессии исчезли. Положительная динамика со стороны симптомов депрессии отразилась в статистически значимых изменениях динамики суммарной оценки опросника Бека (р < 0,05), а также субшкал когнитивно-аффективных и «соматических» характеристик депрессии (нарушений сна, сексуальной дисфункции, изменения аппетита и массы тела) (рис. 2). Анализ изменений симптомов депрессии по динамике показателей опросника Бека на фоне терапии показал статистически значимое (р < 0,05) уменьшение проявлений ангедонии (пп. 4), нарушений мотивации к социальным контактам (пп. 12), мотивации к произвольной деятельности (пп. 15); нарушений сна (пп. 16), утомляемости (пп. 17) (табл. 1).
В результате терапии отмечено уменьшение тяжести утомляемости по динамике показателей специ-
Таблица 1 (Table 1). Изменение показателей опросника депрессии Бека на фоне терапии пирибедилом The evolution of score in Beck's depression inventory in the course of the treatment with piribedil.
Подпункты опросника Бека Показатель До лечения, баллы На фоне терапии пирибедилом, баллы Р
4 Ангедония 0,75 ± 0,44 (1) 0,45 ± 0,51 (0) 0,010
12 Нарушение мотивации к социальным контактам 0,40 ± 0,60 (0) 0,20 ± 0,41 (0) 0,042
15 Нарушение мотивации к произвольной деятельности 0,65 ± 0,49 (1) 0,35 ± 0,49 (0) 0,010*
16 Нарушение сна 0,65 ± 0,75 (0,5) 0,40 ± 0,50 (0) 0,021
17 Утомляемость 0,80 ± 0,52 (1) 0,55 ± 0,51 (1) 0,021
Примечание.^ < 0,05.
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 2, 2016 DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-2-110-116
MEDICINES IN NEUROLOGY
12-i
m о
(0 Ю со
s 2
3-
3
Q.
О
10-
8-
6-
2-
J-
jf Cr
До терапии
После терапии
Рис. 2. Изменения показателей депрессии по опроснику Бека на фоне терапии пирибедилом.
Fig. 2. The change of score in Beck's depression inventory on treatment with piribedil.
ализированной шкалы ее оценки при БП. Выявлено статистически значимое изменение среднего балла, а также отдельных характеристик утомляемости: уменьшение нарушений повседневной активности из-за утомляемости, сокращение потребности в дневном отдыхе, снижение ощущения «вялости» (табл. 2).
На фоне терапии отмечено улучшение характе-
ристик когнитивных функций. Степени статистической значимости достигла динамика показателя памяти по оценке отсроченного воспроизведения 10 запоминаемых слов после интерференции (выполнения заданий на внимание, конструктивный праксис) (табл. 3).
Обсуждение
В проведенном исследовании была подтверждена эффективность пирибедила в виде уменьшения тяжести двигательных симптомов БП, улучшения повседневной активности у пациентов на ранних (12-й стадиях заболевания по Hoehn-Yahr) в качестве моно- и комбинированной терапии [13].
Клинически значимым является снижение частоты и тяжести депрессии на фоне проводимой терапии. Частота депрессии составила в исследуемой подгруппе 50%, что соответствует средним показателям ее встречаемости у пациентов с БП [3]. Согласно критериям «включения», у пациентов отсутствовали случаи тяжелой депрессии. Установлено, что в популяции пациентов с БП преобладает легкая умеренная депрессия, а тяжелое депрессивное расстройство встречается в среднем лишь в 10% случаев [3].
По нашим данным, полученным ранее, связь между ростом тяжести депрессии и ухудшением самооценки качества жизни на ранних и развернутых стадиях БП линейна [14]. Эти результаты согласуются с результатами исследования J. Reiff и соавт. [15] о влиянии минимально выраженной (субпороговой или субсиндромальной) депрессии на параметры качества жизни пациентов с БП. Следовательно, депрессия даже легкой степени тяжести оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов с БП, что обосновывает необходимость оценки ее динамики на фоне терапии у пациентов с любой степенью тяжести эмоциональных расстройств. В связи с
Таблица 2 (Table 2). Изменения утомляемости по данным шкалы оценки утомляемости при БП на фоне терапии пирибедилом
The evolution of fatigue scale score in PD patients on treatment with piribedil.
Показатели шкалы До лечения, баллы На фоне терапии, баллы Р
1. Необходимость 3,45 ± 1,23 2,70 ± 1,08 < 0,00001
дневного отдыха
2. Ограничение 2,30 ± 1,42 1,85 ± 0,99 0,046
повседневной
активности из-за
утомляемости
3. Самооценка 2,50 ± 1,32 2,10 ± 1,12 0,028
утомляемости в
сравнении с други-
ми людьми
8. Ощущение «вя- 2,45 ± 1,43 2,00 ± 1,08 0,0086
лости»
Среднее значение 3,35 ± 1,32 2,94 ± 1,17 0,000045
Таблица 3 (Table 3).
Изменение когнитивных функций по данным шкалы оценки когнитивных функций при БП на фоне терапии пирибедилом
The evolution of cognitive function test score on treatment with piribedil.
Показатель До лечения, баллы На фоне терапии, баллы Р
Память 9,15±2,32 10,35±2,48 0,12
и воспроизведение
Внимание 3,25±1,16 3,55±0,94 0,29
Управляющие функции 8,10±2,86 9,30±2,39 0,16
Зрительно- пространственные функции 4,15±0,88 4,35±0,81 0,46
Память (отсроченное воспроизведение) 1,70±1,08 2,45±1,05 0,030
Суммарный балл шкалы 26,35±7,09 29,95±6,30 0,078
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
этим полученные нами свидетельства легкого антидепрессивного эффекта пирибедила имеют определенное практическое значение.
Результаты проведенной работы свидетельствуют о положительном влиянии пирибедила на один из ключевых симптомов депрессии - ангедонию (ограничение возможности испытывать удовольствие). В работе S.E. Stärkstem и соавт. [16] было показано, что проявления легкой и умеренной депрессии (малой и субпороговой депрессии по критериям DSM-IV) ассоциируются преимущественно с ангедонией, а тяжелой депрессии (большого депрессивного расстройства) - с изменением настроения. В качестве ведущего фактора возникновения депрессии и анге-донии при БП рассматривается дофаминергическая дисфункция в лимбической системе и лимбико-ме-зокортикальных проекциях [17]. Возможный антидепрессивный эффект пирибедила был продемонстрирован ранее в ряде открытых исследований и контролируемом исследовании [13, 18, 19].
Представляет интерес отмеченная на фоне терапии пирибедилом положительная динамика со стороны мотивационных нарушений в виде повышения мотивации к социальным контактам, к произвольной деятельности. Апатия при БП может рассматриваться как составляющая депрессивного расстройства или самостоятельный коморбидный симптом заболевания [20]. Сочетание апатии и депрессии при БП может быть обусловлено общими звеньями патофизиологии этих нарушений - дисфункцией структур лимбической системы и медиоорбитальной пре-фронтальной коры, ответственных за мотивационно обусловленное поведение (так называемые процессы «вознаграждения»). К мозговым системам «вознаграждения» относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку с мезолимби-ческими и мезокортикальными отделами мозга [17].
О значимости дофаминергических механизмов развития апатии при БП, в частности, свидетельствуют данные о встречаемости апатии в качестве ведущего проявления послеоперационного «синдрома отмены дофаминергической терапии» после двусторонней глубокой стимуляции субталамического ядра (ГССЯ), проводимой с целью коррекции двигательных флуктуаций и дискинезий [21]. Эффективность пирибедила в отношении апатии, появившейся после ГССЯ и снижения доз дофаминергических препаратов, была продемонстрирована в результате проведения плацебо-контролируемого рандомизированного исследования S. Thobois и соавт. [22]. Так, тяжесть апатии по шкале Старксштейна сократилась на 34,6% в группе пирибедила по сравнению с 3,2% в группе плацебо, а количество пациентов, у которых апатия исчезла, составила 47,4% в группе пирибеди-ла против 16,7% в группе плацебо (р = 0,015).
Полученные нами результаты подтверждают данные весьма немногочисленных исследований, свидетельствующих об эффективности дофаминерги-ческой терапии в отношении утомляемости - препаратов леводопы, разагилина, прамипексола [23-26]. Утомляемость в настоящее время рассматривается
как один из ключевых недвигательных симптомов БП и определяется как ощущение физической усталости, отсутствия энергии, ограничивающее повседневную активность, при этом не связанное с умственным переутомлением, нарушением двигательных функций. Утомляемость является ведущим фактором ухудшения самооценки двигательной и повседневной активности на начальной стадии БП [6]. Утомляемость, как и апатия, может являться симптомом депрессии или самостоятельным от депрессии феноменом. На ранних стадиях примерно в трети случаев утомляемость является проявлением тревожно-депрессивного синдрома, в остальных, вероятно, самостоятельным симптомом заболевания [14]. Предполагается, что общим механизмом развития утомляемости, депрессии и апатии является дисфункция лимбико-фронтальных проекций вследствие дофаминергической денервации структур лимбической системы [27].
Результаты проведенного исследования свидетельствуют в пользу того, что дофаминергическая дисфункция структур, ответственных за мотиваци-онные аспекты поведения, которая находится в основе «дофамин-чувствительных» депрессии, апатии, утомляемости, может быть частично скорректирована назначением АДР пирибедила, стимулирующего D3-дофаминовые рецепторы в структурах мезолим-бической и мезокортикальной системы. D3-субтип дофаминовых рецепторов является основным субтипом рецепторов мезолимбической дофаминергиче-ской системы [28]. Связь между снижением активности D3-рецепторов в структурах лимбической системы и эмоционально-аффективными нарушениями у пациентов на ранних стадиях БП, не получавших ранее дофаминергическую терапию, была показана в результате исследования I. Войеаи и соавт. [29]. Возможность коррекции умеренной депрессии, вероятно, является класс-специфичной для агонистов D3-рецепторов, о чем свидетельствуют результаты исследований эффективности прамипексола при депрессии и ангедонии [30, 31].
С другой стороны, фармакологический профиль пирибедила отличает его от ряда других АдР. Благодаря антагонистическому воздействию на пре-синаптические а2-адренорецепторы на фоне терапии пирибедилом усиливается норадренергическая передача в структурах головного мозга, что значимо для коррекции нейротрансмиттерных нарушений, лежащих в основе эмоционально-аффективных и мотива-ционных расстройств при БП. Так, роль норадренер-гической (наряду с дофаминергической) денервации структур лимбической системы - передней поясной извилины, миндалины, вентрального стриатума у пациентов с БП и депрессией и апатией показана в сравнительном нейровизуализационном исследовании (ПЭТ) Р. Яету и соавт. [17].
Положительная динамика нарушений ночного сна может быть обусловлена комплексным воздействием терапии пирибедилом как на двигательные симптомы, так и на эмоционально-аффективные нарушения.
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 2, 2016 DO! 10.18821/1560-9545-2016-21-2-110-116
Результатом терапии пирибедилом явилось значимое улучшение памяти в виде повышения прочности запоминания информации (увеличения объема воспроизводимых слов после интерференции). Нарушения памяти являются одной из частых жалоб пациентов уже на ранних стадиях БП. Нейропсихологические исследования подтверждают, что нарушения памяти (наряду со снижением управляющих лобных функций, внимания) являются характерной особенностью ранних когнитивных нарушений у пациентов с БП [32, 33]. Возможности коррекции ранних когнитивных нарушений у больных с БП фактически не изучены, возможно, в связи с недооценкой практической значимости этого аспекта. Однако уже к моменту постановки диагноза легкие и умеренные когнитивные расстройства отмечаются у 34-36% больных [32].
Нарушения запоминания информации в виде снижения устойчивости следа памяти к интерферирующим воздействиям, отвлекающим внимание пациента, рассматриваются в качестве одного из основных механизмов нарушения кратковременной памяти при БП. Многие исследователи считают, что нарушения кратковременной памяти обусловлены трудностями выбора или следования адекватной стратегии обработки информации и поддержания произвольного внимания, то есть недостаточностью управляющих функций лобных долей головного мозга [34, 35]. Полагаем, что улучшение памяти, достигнутое на фоне терапии пирибедилом, обусловлено улучшением управляющих функций, хотя положительная динамика соответствующих показателей шкалы, использованной в исследовании, не достигла степени статистической значимости. Это может быть связано с легкой степенью когнитивных нарушений и недостаточной чувствительностью нейропсихологиче-ских тестов для оценки их динамики.
Результаты нашей работы о положительном влиянии пирибедила на когнитивные функции у пациентов с БП согласуются с результатами ряда других исследователей. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании пи-рибедила и бромокриптина у пациентов с ранними стадиями БП (в комбинированной с леводопой терапией) значимая положительная динамика показателей лобной дисфункции (по оценке Висконсинского теста сортировки карточек) была получена именно в группе больных, получавших пирибедил [37]. Улучшение внимания, сложной реакции выбора, памяти (непосредственного и отсроченного воспроизведения слов после интерференции) было в большей степени выражено у пациентов на 1-2-й стадиях БП, получавших пирибедил в качестве монотерапии [18].
Потенциал пирибедила в улучшении когнитивных функций объясняется коррекцией дофаминергической и норадренергической дисфункции в субкортикаль-но-префронтальных проекциях. Так, в исследовании с применением функциональной нейровизуализации обнаружена связь между дофаминергической дисфункцией в хвостатом ядре (функционально соединяющем стриатум и дорсолатеральную префронталь-
MEDICINES IN NEUROLOGY
ную кору) и нарушениями управляющих функций на ранних стадиях БП [37]. Доказано, что для БП характерна нейродегенерация норадренергических нейронов голубоватого пятна ствола мозга [38]. Выявлена корреляция уровня метаболита норадреналина в цереброспинальной жидкости с выполнением нейро-психологических тестов на внимание и оценку времени реакции у больных с БП [39]. Предполагается, что блокада пресинаптических а2-адренорецепторов вызывает также улучшение и ацетилхолинергической субкортикально-фронтальной трансмиссии, что также способствует эффективности пирибедила при когнитивных нарушениях [13].
Заключение
На фоне терапии пирибедилом у пациентов с ранними стадиями БП удается достигнуть не только уменьшения тяжести двигательных нарушений, но и нервно-психических симптомов БП - легкой депрессии, апатии, утомляемости, нарушений памяти. Возможность коррекции этих расстройств на фоне проведения базисной противопаркинсонической терапии позволяет избежать полипрагмазии, осуществлять более индивидуализированную терапию.
Благодарности. Авторы выражают благодарность Левину А.М. за помощь в статистической обработке данных при написании статьи.
Финансирование. Исследование было поддержано компанией Сервье.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 1-3, 5, 7-13, 15-17, 19, 21-23,
26-32, 35-39 см. References)
4. Гехт А.Б., Попов Г.Р. Медицинские и социальные аспекты болезни Паркинсона. Руководство для врачей. В кн.: Иллари-ошкин С.Н., Левин О.С., ред. Материалы IIIНационального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. М.; 2014: 221-7. 6. Нодель М.Р. Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2015; 20 (1): 20-5. 14. Нодель М.Р. Нервно-психические нарушения при болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни больных: Дисс. ... докт. мед. наук. М.; 2015. 18. Голубев В.Л., Пилипович А.А. Влияние пронорана на когнитивные и аффективные нарушения при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2005; 105 (4): 41-7. 20. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Апатия при болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2014; 19 (1): 9-15.
24. Нодель М.Р. Нервно-психические нарушения при болезни Паркинсона и их коррекция ингибитором МАО-В разагилином. Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2011; (3): 24-8.
25. Нодель М.Р. Утомляемость при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2009; (9): 23-6.
33. Захаров В.В. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Consilium medicum. 2005; 7 (8): 4-9.
34. Захаров В.В. Деменция при болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2006; 11 (Приложение!): 13-8.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
REFERENCES
1. Gallanger D.A., Lees A.J., Shrag A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson's disease and are we missing them? Mov. Disord. 2010; 25 (15): 2493-500.
2. Barone P., Antonini A., Colosimo C., Marconi R., Morgante L., Avarello T.P. et al. The Priamo Study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinsons disease. Mov. Disord. 2009; 24 (11): 111 641-9.
3. Leentjens A.F. Epidemiology of psychiatric symptoms in Parkinsons disease. In: Embier K.P., Brien J.T., Taylor J.P., eds. Psychiatry in Parkinson s Disease. Basel, Karger; 2012: 1-12.
4. Gekht A.B., Popov G.R. Medical and social aspects of Parkinsons disease. Guidelines for doctors. In: Illarioshkin S.N., Levin O.S., eds. Proceedings of the III National Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders [Materialy III Natsional'nogo kongressa po bolezni Parkinsona i rasstroystvam dvizheniy]. Moscow; 2014: 221-7. (in Russian)
5. Soh S.E., Morris M.E., McGinley J.L. Determinants of health-related quality of life in Parkinson's disease: a systematic review. Parkinsonism Relat. Disord. 2011; 17 (1): 1-9.
6. Nodel' M.R. The impact of neuropsychiatry symptoms on quality of life of patients with Parkinsons disease. Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (1): 20-5. (in Russian)
7. Qin Z., Zhang L., Fang F.S., Sun F., Fang X., Meng C. et.al. Health related quality of life in early Parkinsons disease: impact of motor and nonmotor symptoms, results from Chinese levodopa exposed cohort. Parkinsonism Relat. Disord. 2009; 15: 767-71.
8. Duncan G.W., Khoo T.K., Yarnall A.J., Obrien J.T., Coleman S.Y., Brooks D.J. et al. Health-related quality of life in early Parkinsons disease: the impact of nonmotor symptoms. Mov. Disord. 2014; 29 (2): 195-202.
9. Fahn S., Elton R.L. UPDRS Development committee. Unified Parkinson's disease rating scale. In: Fahn S., Marsden C.D., Calne D.B., Goldstein M., eds. Recent Developments in Parkinson's Disease. Florham Park, NJ: Macmillan; 1987: 153-63.
10. Beck A., Streer R., Brown G. Depression Inventory-II. San Antonio, TX: Psychological Corporation; 1996.
11. Brown R.G., Dittner A., Findley L., Wessely S.C. The Parkinson fatigue scale. Parkinsonism Relat. Disord. 2005; 11 (1): 49-55.
12. Marinus J., Visser M., Verwey N.A., Verhey F.R., Middelkoop H.A., Stiggelbout A.M. et.al. Assessment of cognition in Parkinson's disease. Neurology. 2003; 61 (9): 1222-8.
13. Millan M.J. From the cell to the clinic: A comparative review of the partial D2/D3 receptor agonist and a2-adrenoceptor antagonist, piribedil, in the treatment of Parkinson's disease. Pharmacol. Ther. 2010; 128 (2): 229-73.
14. Nodel' M.R. The Neuro-Psychiatric Symptoms in Parkinsons Disease and their Impact on the Patients Quality of the Life: Diss. Moscow; 2015. (in Russian)
15. Reiff J., Schmidt N., Riebe B., Breternitz R., Aldenhoff J., Deus-chl G. et.al. Subthreshold depression in Parkinsons disease. Mov. Disord. 2011; 26 (9): 1741-4.
16. Starkstein S.E., Dragovic M., Jorge R., Brockman S., Merello M., Robinson R.G. et al. Diagnostic criteria for depression in: a study of symptom pattern using latent class analysis. Mov. Dis-ord. 2011; 26 (12): 2239-45.
17. Remy P., Doder M., Lees A., Tuijanski N., Broks D. Depression in Parkinsons disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system. Brain. 2005; 128: 1314-22.
18. Golubev V.L., Pilipovich A.A. An impact of pronoran on cognitive and affective disorders in Parkinson's disease. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S.Korsakova. 2005; 105 (4): 41-7. (in Russian)
19. Kwiecinski H., Fedorova N., Lakats A., Ruzicka E., Jamrozik Z., Del Signore S. A multicenter trial of Piribedil as early adjunct
treatment for Parkinson's disease: Piribedil International Study Group (PrSG). Neurology. 2002; 58 (7, Suppl. 3): 163.
20. Nodel'M.R., Yakhno N.N. Apathy in Parkinsons disease. Nevro-logicheskiy zhurnal. 2014; 19 (1): 9-15.
21. Thobois S., Ardouin C., Lhommee E., Klinger H., Lagrange C., Xie J. et al. Nonmotor dopamine withdrawal syndrome after surgery for Parkinson's disease: predictors and underlying mesolim-bic denervation. Brain. 2010; 133: 1111-27.
22. Thobois S., Lhomme E., Klinger E., Ardouin C., Schmitt E., Bichon A. et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil. Brain. 2013; 136: 1568-77.
23. Lim N.N., Benzi M., Kluger M.S., Rodriguez R.L., Malaty I.A., Palacio R. et al. Rasagiline for the symptomatic treatment of fatigue in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2015; 13: 1825-30.
24. Nodel' M.R. The neuro-psychiatric symptoms in Parkinsons disease and their therapy by the MAO-B inhibitor rasagiline. Nev-rologiya. Neyropsikhiatriya. Psikhosomatika. 2011; (3): 24-8. (in Russian)
25. Nodel' M.R. Fatigue in Parkinsons disease. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2009; (9): 23-6.
26. Schifitto G., Friedman J.H., Oakes D., Shulman L., Comella C., Marek K. et al. Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinsons disease. Neurology. 2008; 71: 481-5.
27. Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue and basal ganglia. J. Neurol. Sci. 2000; 179 (S 1-2): 34-42.
28. Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E. et al. The dopamine D3 receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatry disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2006; 5 (1): 25-43.
29. Boileau I., Guttman M., Rusjan P., Adams J.R., Houle S., Tong J. et al. Decreased binding of the D3 dopamine receptor-preferring ligand [11C]- (+)-PHNO in drug-naive Parkinson's disease. Brain. 2009; 132 (Pt. 5): 1366-75.
30. Barone P., Poewe W., Albrecht S., Debieuvre C., Massey D., Rascol O. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010; 9 (6): 573-80.
31. Lemke M.R., Brecht H.M., Koester J., Kraus PH., Reichmann H. Anhedonia, depression, and motor functioning in Parkinson's disease during treatment with pramipexole. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2005; 17 (2): 214-20.
32. Pfeiffer H.C., Lokkegaard A., Zoetmulder M., Friberg L., Werde-lin L. Cognitive impairment in early-stage non-demented patients. Acta Neurol. Scand. 2014; 129 (5): 307-18.
33. Zakharov V.V. Cognitive dysfunction in Parkinson's disease. Consilium medicum. 2005; 7 (8): 4-9. (in Russian)
34. Zakharov V.V. Dementia in Parkinson's disease. Nevrologiches-kiy zhurnal. 2006; 11 (Suppl. 1): 13-8. (in Russian)
35. Williams-Gray C.H., Mason S.L. Neuropsychological features of early cognitive impairment in Parkinson's disease. In: Embier K.P., Brien J.T., Taylor J.P., eds. Psychiatry in Parkinson's Disease. Basel, Karger; 2012: 84-102.
36. Castro-Caldas A., Delwaide P., Jost W., Merello M., Williams A., Lamberti P. et al. The Parkinson-Control study: A 1-year randomized, double-blind trial comparing piribedil (150 mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in early combination with Levodopa in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2006; 21 (4): 500-9.
37. Nobili F., Campus C., Arnaldi D., De Carli F., Cabassi G., Brugnolo A. et al. Cognitive-nigrostriatal relationships in de novo, drug-naive Parkinson's disease patients: a [I-123] FP-CIT SPECT study. Mov. Disord. 2010; 25 (1): 35-43.
38. Braak H., Del Tredici K., Rub U., de Vos R.A., Jansen Steur E.N., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2003; 24 (2): 197-211.
39. Cash R., Dennis T., L'Heureux R., Raisman R., Javoy-Agid F., Scatton B. Parkinson's disease and dementia: norepinephrine and dopamine in locus ceruleus. Neurology. 1987; 37 (1): 42-6.
