CC BY
0
© Коллектив авторов, 2024
Авербах М.М.1, Панова Л.В.1, Овсянкина Е.С.1, Захарова И.Н.2
Уровни витамина Б и 01- и 02-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенным туберкулезом органов дыхания
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 107564, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. Исследования, проведенные в последние десятилетия, подтвердили важную роль витамина D в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию. Однако отмечены противоречивые результаты применения холекальциферола в клинических исследованиях, что не позволяет сделать однозначный вывод об эффективности витамина D при лечении туберкулеза.
Цель исследования - оценить влияние приема холекальциферола на синтез pi-и р2-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенными туберкулезными процессами.
Материал и методы. В когортное проспективное исследование были включены 33 пациента (13-17 лет), поступившие на лечение в подростковое отделение ФГБНУ ЦНИИТ Минобрнауки России с распространенным туберкулезом органов дыхания. Концентрацию витамина D определяли в образцах сыворотки крови с помощью иммуно-хемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе «Maglumi 2000 Plus» (Snibe, КНР). Уровень pi-дефензинов определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов SEB373Hu (Cloud-Clone Corp., КНР), р2-дефензинов -с помощью набора реактивов SEA072Hu (Cloud-Clone Corp., КНР).
В случаях выраженного дефицита кальцидиола (< 10 нг/мл) - дотация витамина D составила 7000 МЕ/сут; при дефиците (от 10 до 20 нг/мл) - 5000 МЕ/сут. Через 1 мес приема лечебной дозы витамина D проводили повторный контроль уровней 25(ОЩЭ, Р1- и р2-дефензинов и назначали профилактическую дозу холекальциферола -1000 МЕ/сут (курс - 5 мес) с последующим контролем показателей. Динамическое наблюдение проведено в течение 6 мес химиотерапии: анализировали результаты микробиологического исследования мокроты, клинико-рентгенологические данные. Сопоставление показателей витамина D, Р1- и р2-дефензинов в динамике проводили с использованием парного /-критерия Стьюдента для связанных выборок. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.
Результаты. Дефицит витамина D определен в 42,4 % (14/33) случаев, выраженный дефицит - в 57,6 % (19/33). Уровень антимикробных пептидов: р1-дефензина - 6,67 ± 0,83 нг/мл, р2-дефензина - 0,833 ± 0,15 нг/мл. Через 1 мес дотации лечебными дозировками холекальциферола отмечен статистически значимый рост уровней кальцидиола - 9,35 ± 0,61 и 42,24 ± 2,14 нг/мл (р = 0,0001), р1-дефензинов - 6,67 ± 0,83 и 8,27 ± 1,15 нг/мл (р = 0,026), р2-дефензинов - 0,833 ± 0,15 и 1,01 ± 0,17 нг/мл (р = 0,037).
При достижении адекватного уровня витамина D через 1 мес последующее назначение холекальциферола в профилактической дозировке не выявило статистически значимых различий в уровнях 25(ОЩЭ, Р1- и р2-дефензинов как через 2, так и через 6 мес наблюдения. При наблюдении за течением туберкулезного процесса у всех 8 пациентов с бактериовыделением установлено абациллирование в период до 3 мес химиотерапии. Положительная рентгенологическая динамика в виде рассасывания и/или уплотнения фокусов инфильтрации и очагов, закрытия или уменьшения полостей распада легочной ткани отмечена у всех 33 пациентов в период от 2 до 6 мес наблюдения.
Заключение. Представляется целесообразным проводить дотацию витамином D у пациентов с распространенным туберкулезом органов дыхания для достижения его
Для корреспонденции
Авербах Михаил Михайлович -доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела иммунологии ФГБНУ «ЦНИИТ» Минобрнауки России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https//orcid.org/ 0000-0001-7706-3841
адекватного уровня и индукции синтеза Р1- и р2-дефензинов. Необходимы дальнейшие клинические исследования для изучения эффективности применения витамина Б и определения того, какие дозировки наиболее подходят для лечения и профилактики туберкулеза.
Ключевые слова: туберкулез; подростки; витамин Б; р1- и р2-дефензины
Статья получена 30.07.2024. Принята в печать 17.09.2024.
Для цитирования: Авербах М.М., Панова Л.В., Овсянкина Е.С., Захарова И.Н. Уровни витамина Б и р1-и р2-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенным туберкулезом органов дыхания. Иммунология. 2024; 45 (5): 615-623. Б01: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-5-615-623
Финансирование. Работа выполнена на бюджетной основе в рамках НИР ФГБНУ «ЦНИИТ» №№ 122041100210-4 «Комплексный подход к диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у детей и подростков».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Авербах М.М., Панова Л.В., Овсянкина Е.С., Захарова И.Н.; сбор и обработка материала - Авербах М.М., Панова Л.В.; статистическая обработка - Панова Л.В.; написание текста - Авербах М.М., Панова Л.В.; редактирование - Захарова И.Н., Овсянкина Е.С.
Averbakh M.M.1, Panova L.V.1, Ovsyankina E.S.1, Zakharova I.N.2
Levels of vitamin D and 01- and 02-defensins during follow-up in adolescents with advanced TB
1 Central Tuberculosis Research Institute, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 107564, Moscow, Russian Federation
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
Abstract
Introduction. The studies conducted in the recent decades have confirmed an important role of vitamin D in the immune response to TB infection. However, contradictory results of cholecalciferol applications obtained by clinical studies kept us from a clear conclusion about effectiveness of vitamin D in TB treatment.
Aim - to evaluate cholecalciferol influence on the synthesis of p1- and p2-defensins in the dynamic observation of adolescents with advanced TB.
Material and methods. A cohort prospective study included 33 patients (aged 13-17 years) admitted to the Adolescents' Department of the Central TB Research Institute due to advanced pulmonary TB. The concentration of vitamin D in blood serum was determined by chemiluminescence immunoassay on the Maglumi 2000 Plus automated analyzer (Snibe, China). The levels of p1-defensin were determined by enzyme immunoassay using the SEB373Hu reagent kit (Cloud-Clone Corp., China), p2-defensin - SEA072Hu (Cloud-Clone Corp., China). In cases of expressed calcidiol deficiency (< 10 ng/mL) the dotation of vitamin D was 7000 IU daily; in cases of calcidiol deficiency (10 to 20 ng/mL) - 5000 IU daily. After one month of vitamin D administration the levels of 25(OH)D, p1- and p2-defensins were determined again, a prophylactic dose of cholecalciferol was administered (1000 IU daily for 5 months) followed by control studies. The dynamic observation was conducted during 6-month chemotherapy: sputum microbiological studies, clinical and X-ray examinations. The comparison of vitamin D, p1- and p2-defensins levels in the dynamics was conducted using paired sample t-test. The differences were considered significant atp < 0.05.
Results. Out of 33 patients, vitamin D deficiency was established in 42.4 % (14/33), expressed deficiency - 57.6 % (19/33) of patients. AMPs (n = 33): p1-defensin was 6.67 ± 0.83 ng/mL, p2-defensin - 0,833 ± 0,15 ng/mL. After one month of therapeutic dotation of cholecalciferol we observed statistically significant growth of levels of calcidiol - 9.35 ± 0.61 and 42.24 ± 2.14 ng/mL (p = 0.0001); p1-defensins - 6.67 ± 0.83 and 8.27 ± 1.15 ng/mL (p = 0.026); p2-defensins - 0.833 ± 0.15 and 1.01 ± 0.17 ng/mL (p = 0.037). On achieving the adequate levels of vitamin D within one month, subsequent administration of prophylactic cholecalciferol did not show any statistically significant differences in the levels of 25(OH)D, p1- and p2-defensins after 2 and 6 months of observation. We observed sputum conversion in
For correspondence
Mikhail M. Averbakh -MD, PhD, Professor, Principal Researcher of Immunology Dept., CTRI of the MSHE of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https//orcid.org/ 0000-0001-7706-3841
all 8 sputum positive patients within 3 months of TB treatment. Positive X-ray dynamics was observed in all 33 patients within 2-6 months of observation: resolution and/or consolidation of infiltration or foci, cavity closure or reduction.
Conclusion. It is expedient to administer vitamin D dotation to patients with advanced pulmonary TB to achieve its adequate level and induction of p1- and p2-defensins synthesis. Further clinical trials are necessary to study effectiveness of vitamin D administration and determination of optimal doses for treatment and prevention of TB.
Keywords: tuberculosis; adolescents; vitamin D; pi- and p2-defensins
Received 30.07.2024. Accepted 17.09.2024.
For citation: Averbakh M.M., Panova L.V., Ovsyankina E.S., Zakharova I.N. Vitamin D status and levels of pi- and p2-defensins during follow-up in adolescents with advanced TB. Immunologiya. 2024; 45 (5): 615-23. DOI: https:// doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-5-615-623 (in Russian)
Funding. The study supported by Scientific Research No. 122041100210-4 «An integrated approach to the diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis in children and adolescents. Personalized Approaches to the Treatment of Respiratory Tuberculosis in Children and Adolescents».
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The concept and design of the study - Averbakh M.M., Panova L.V., Ovsyankina E.S., Zakharova I.N.; collection and processing of material - Averbakh M.M., Panova L.V.; statistical processing - Panova L.V.; writing the text - Averbakh M.M., Panova L.V.; editing - Zakharova I. N., Ovsyankina E.S.
Введение
Целый ряд исследований, проведенных в последние десятилетия, подтвердили важную роль витамина D в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию. Это взаимодействие доказывает обнаружение ядерного рецептора витамина D (VDR) в циркулирующих моноцитах и активированных Т-клетках [1, 2]. Имеются данные о способности витамина D ингибировать репликацию Mycobacterium tuberculosis in vitro [3, 4]. Помимо этого, витамин D индуцирует выработку антимикробных пептидов (АМП) - кателицидина и дефензинов -в моноцитах, макрофагах и нейтрофилах.
АМП - это амфифильные (т. е. имеющие гидрофильную и гидрофобную части) молекулы, состоящие из 12-50 аминокислотных остатков, с выраженным бактерицидным действием. В настоящее время известно более 8 тыс. природных и синтетических пептидных последовательностей АМП [5, 6].
АМП - это часть естественной защитной системы организма, которая эффективно противодействует широкому кругу патогенных бактерий, грибов и вирусов, преимущественно на эпителиальных поверхностях слизистых оболочек и кожных покровов.
Эпителиоциты располагают всеми необходимыми структурами, позволяющими распознавать и уничтожать все генетически чужеродное, как экзогенной, так и эндогенной природы [7, 8].
В эксперименте на мышах была проанализирована терапевтическая синергия между витамином D и противотуберкулезными препаратами. Проведенное исследование подтвердило, что одновременное использование кальцитриола и пиразинамида (Z) приводит к прекращению роста бактерий и более быстрому разрешению поражений легких, связанных с туберкулезом, чем при применении только Z. Кроме того, было показано, что введение витамина D во время терапии Z увеличивает высвобож-
дение противовоспалительных цитокинов и антимикробных молекул, соответственно ИЛ-4 и LL-37 [9].
В то же время результаты исследований, проведенных in vivo, противоречивы и не привели к однозначным выводам об эффективности витамина D при предотвращении развития заболевания. У пациентов с активным туберкулезом была продемонстрирована более низкая концентрация 25(OH)D по сравнению со здоровыми людьми. Однако пока неясно, вызван ли дефицит витамина D инфекцией или прогрессированию инфекции способствует дефицит витамина D [10-12].
Рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ), проведенные в Индонезии и Китае, подтвердили как более быстрое исчезновение клинических проявлений туберкулеза легких (исчезновение интоксикации и кашля), так и более раннюю конверсию посева мокроты на микобактерии туберкулеза (МБТ) и рентгенологическую динамику специфического процесса [13, 14]. При этом в некоторых РКИ получены результаты, свидетельствующие об отсутствии влияния добавления витамина D на сроки абациллирования и инволюции туберкулезного воспаления в легких.
Так, в исследовании, проведенном N. Tukvadze и соавт., при инфузии высоких доз витамина D не отметили более ранней негативизации мокроты при микроскопическом исследовании по сравнению с пациентами, которые получали плацебо [15]. В систематическом обзоре J.P. Goyal и соавт. представили доказательства того, что назначение витамина D в составе стандартной химиотерапии по сравнению с плацебо не приводит к сокращению сроков абациллирования по результатам микроскопического и культурального микробиологического исследования образцов мокроты у больных туберкулезом [16]. Таким образом, для оценки эффективности дотации витамина D при лечении туберкулеза необходимы дальнейшие клинические исследования.
1 3,0 %; 1 3,0 %; 1
3,0 %; 1
3,0 %; 1
Инфильтративный* Очаговый** Казеозная пневмония Эмпиема
Диссеминированный
ТВГЛУ Туберкулема Экссудативный плеврит Генерализованный
Рис. 1. Структура клинических форм туберкулеза органов дыхания
* - в 3 случаях в сочетании с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ), в 1 - с эмпиемой; ** - в 1 случае в сочетании с эмпиемой.
Цель исследования - оценить влияние приема холе-кальциферола на синтез pi- и р2-дефензинов при динамическом наблюдении у подростков с распространенными туберкулезными процессами.
Материал и методы
Участники исследования. Проведено когортное проспективное исследование с января 2022 по декабрь 2023 г., в которое были включены 33 пациента, поступившие на лечение в подростковое отделение ФГБНУ «ЦНИИТ» Минобрнауки России с распространенным туберкулезом органов дыхания в возрасте 13-17 лет (Ме - 15 [14-16]): 25 девочек и 8 мальчиков.
План исследования не требовал согласования с этическим комитетом, так как при поступлении в клинику родители/законные представители и дети 15 лет и старше дали информированное согласие на использование результатов обследования в медицинских, научных и образовательных целях с соблюдением правил врачебной тайны. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013).
Критерии включения: возраст от 13 до 17 лет; диагностированный в результате комплексного обследования распространенный туберкулез органов дыхания.
Критерии невключения: прием пациентами витамина D до поступления в клинику; ограниченные туберкулезные процессы.
Критерии исключения: выписка из отделения до завершения курса лечения.
Лабораторные исследования. Всем пациентам при поступлении проводили микробиологическое и рентгенологическое исследования. Микробиологическое исследование мокроты/смыва с ротоглотки (СРГ) 3-кратно (при поступлении), далее ежемесячно до окончания интенсивной фазы химиотерапии: люминесцентная микроскопия, обнаружение ДНК МБТ методом полимеразной цепной реакции, посев на жидких питательных средах (ВАСТЕС MGIT 960, BD Sciences, США). У бактериовыделителей (обнаружение МБТ методом люминесцентной микроскопии и/или посевом на жидких питательных средах) оценивали срок абацил-лирования.
Компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки (ОГК) с шагом 1,0 мм выполняли всем пациентам при поступлении и далее для оценки динамики полостей распада легочной ткани, инфильтратив-ных, очаговых, плевральных изменений и изменений во внутригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) с интервалом в 2-3 мес.
Распространенность туберкулезного процесса оценивали на основании КТ ОГК: ограниченный процесс -изменения в пределах 1-2 сегментов легкого с односторонней локализацией процесса или поражение до 2 групп ВГЛУ; распространенный процесс - туберкулезные изменения в объеме одной и более долей, или двусторонняя локализация процесса, или поражение > 3 групп ВГЛУ, или наличие плеврита/эмпиемы плевры.
Структура клинических форм туберкулеза представлена на рис. 1.
В структуре клинических форм преобладал инфиль-тративный туберкулез легких - 54,6 %. Обращает на себя внимание наличие таких тяжелых форм, как казе-озная пневмония, эмпиема плевры и генерализованный туберкулез. МБТ обнаружены у 24,2 % (8/33) пациентов.
Динамическое наблюдение проведено в течение 6 мес химиотерапии в связи с тем, что в этот период определяется эффективность проводимого лечения. Эффективный курс химиотерапии определяли согласно приказу Минздрава России от 13 февраля 2004 г. по следующим критериям: результаты микробиологического исследования (люминесцентная микроскопия, посев) мокроты/СРГ и по клинико-рентгенологическим данным [17].
Для определения уровня сывороточного витамина D и ß 1- и ß2-дефензинов у всех пациентов проводили забор венозной крови натощак. Концентрацию витамина D в сыворотке крови, отобранной в вакуумные пробирки с активатором свертывания и гелем GreinerBio-One (Greiner, Австрия), длительностью хранения не более 24 ч при температуре 8 °C определяли в лаборатории «АБТ» методом иммунохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе Maglumi 2000 Plus (Snibe, КНР) с использованием оригинальных реагентов и калибратора.
Интерпретация результатов: уровень 25(OH)D < 10 нг/мл - выраженный дефицит; от 10 до 20 нг/мл -дефицит; от 20 до 30 нг/мл - недостаточность; от 30 до
100 нг/мл - адекватный уровень [18]. Для определения уровня дефензинов венозную кровь отбирали в пробирки с К3ЭДТА. Уровень р1-дефензинов определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов SEB373Hu (Cloud-Clone Corp., КНР), р2-дефензинов -набора реактивов SEA072Hu (Cloud-Clone Corp., КНР). Для оценки уровней pi- и р2-дефензинов нет общепринятых референсных значений.
Назначение препарата холекальциферола происходило дифференцированно, в зависимости от исходной обеспеченности витамином D (рис. 2).
Через 1 мес приема лечебной дозы витамина D проводили повторный контроль уровня 25(OH)D, pi-и р2-дефензинов и назначали профилактическую дозу холекальциферола - 1000 МЕ/сут (курс - 5 мес), после чего определяли концентрацию кальцидиола в сыворотке и уровни антимикробных пептидов (АМП).
Статистическая обработка данных. Сбор данных, их последующую коррекцию, систематизацию исходной информации и статистическую обработку результатов выполняли в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2021). В качестве центра распределения была посчитана медиана, а в качестве показателей вариации - межквартильный размах (Me [Q1-Q3]).
Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Для параметрических количественных данных определяли среднее арифметическое значение (M) и ошибку средней арифметической величины (m). При сравнении совокупностей по количественным признакам (параметрический анализ) использовали /-критерий Стьюдента для несвязанных совокупностей. Сопоставление показателей витамина D, Р1- и р2-дефензинов в динамике проводили с использованием парного /-критерия Стьюдента для связанных выборок. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.
Рис. 2. Схема контроля и коррекции уровня витамина D
Результаты
Из 33 пациентов с распространенными туберкулезными процессами дефицит витамина Б (от 10 до 20 нг/мл) был определен в 42,4 % (14/33) случаев, выраженный дефицит (< 10 нг/мл) - в 57,6 % (19/33). Стоит отметить, что среди пациентов, вошедших в исследование, ни в одном случае не отмечено адекватного уровня обеспеченности витамином Б (уровень кальцидиола > 30 нг/мл), что не позволило сформировать группу сравнения для оценки взаимосвязи
Таблица 1. Сравнение уровней кальцидиола, Р1- и р2-дефензинов после дотации лечебными дозировками холекальциферола (n = 33)
Показатель При поступлении Через 1 мес Р
25(OH)D, нг/мл 9,35 ± 0,61 42,24 ± 2,14 0,0001*
Р1-дефензин, нг/мл 6,67 ± 0,83 8,27 ± 1,15 0,026**
Р2-дефензин, нг/мл 0,833 ± 0,15 1,01 ± 0,17 0,037***
Примечание. * - парный Г-критерий Стьюдента = 15,375; критическое значение Г-критерия Стьюдента - 2,037; Г . > Г ,
л г г г г г г набл крит
изменения признака статистически значимы; ** - парный Г-критерий Стьюдента = 2,340; критическое значение Г-критерия Стьюдента - 2,037; Г . > Г , изменения признака статистически значимы; *** - парный Г-критерий Стьюдента = 2,176;
набл крит г ' г г г
критическое значение Г-критерия Стьюдента - 2,037; Г . > Г , изменения признака статистически значимы.
г г г наол крит г
Таблица 2. Сравнение уровней кальцидиола, Р1- и р2-дефензинов в динамике при дотации профилактической дозировкой холекальциферола (п = 33)
Сроки проведения исследования Показатель
25(OH)D, нг/мл р1-дефензин, нг/мл р2-дефензин, нг/мл
Через 1 мес 42,24 ± 2,14 8,27 ± 1,15 1,01 ± 0,17
Через 2 мес 42,97 ± 1,54 7,36 ± 1,03 1,14 ± 0,21
Через 6 мес 35,94 ± 1,42 7,73 ± 0,76 0,531 ± 0,06
уровня витамина Б, Р1- и р2-дефензинов. Исследование уровня АМП (п = 33): р1-дефензин - 6,67 ± 0,83 нг/мл, Р2-дефензин - 0,833 ± 0,15 нг/мл.
Результаты исследования уровня кальцидиола и АМП в динамике через 1 мес приема лечебных дозировок холекальциферола представлены в табл. 1.
Результаты исследования уровня кальцидиола и АМП в динамике через 1 мес приема лечебных дозировок холекальциферола представлены в табл. 2.
Сравнение показателей при переходе через 1 мес на дотацию холекальциферолом в профилактической дозировке не выявило статистически значимых различий через 2 и 6 мес наблюдения.
При наблюдении за течением туберкулезного процесса установлено прекращение бактериовыделения у всех 8 пациентов в период до 3 мес химиотерапии. Положительная рентгенологическая динамика (по данным КТ ОГК) в виде рассасывания и/или уплотнения фокусов инфильтрации и очагов, закрытия или уменьшения полостей распада легочной ткани отмечена у всех 33 пациентов в период от 2 до 6 мес наблюдения.
Обсуждение
Распространенность дефицита витамина Б у больных туберкулезом легких очень высока, что подтверждается исследованиями, проведенными в разных странах. По данным рентгенологического исследования отмечается взаимосвязь между уровнем 25(ОН)Б и тяжестью течения туберкулезной инфекции, массивностью бактериовыделения и распространенностью специфического поражения ОГК [11-14, 19]. Важную роль во врожденном иммунитете играет продукция АМП эпителиальными клетками верхних отделов респираторного тракта.
АМП (грану лизин, а- и р-дефензины, кателицидины, ЬЬ-37) - ключевые эффекторы врожденного иммунитета, которые обеспечивают быстрый ответ макроорганизма на инфекцию [5, 16, 20-22].
В ранее проведенном нами исследовании с участием 72 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет обнаружены значимые различия уровня 25(ОН)Б и р1-дефензина в группах впервые выявленных пациентов и поступивших на повторное лечение: 13,10 ± 1,04 и 8,74 ± 1,07 нг/мл (р = 0,004644) и 6,66 ± 0,79 и 4,0 ± 0,85 нг/мл (р = 0,024816) соответственно. Полученные данные свидетельствуют о нарушении функционирования одного компонента врожденного неспецифического иммунитета при длительно текущем распространенном туберкулезе у детей и подростков [10].
Результаты настоящего исследования подтвердили наличие выраженного дефицита витамина Б у подростков с распространенным туберкулезом органов дыхания - 9,35 ± 0,61 нг/мл. Продемонстрирован статистически значимый рост уровней кальцидиола, Р1- и р2-дефензинов через 1 мес дотации лечебными дозировками холекальциферола. При достижении адекватного уровня витамина Б через 1 мес последу-
ющее назначение холекальциферола в профилактической дозировке не выявило статистически значимых различий в уровнях 25(OH)D, ßl- и ß2-дефензинов как через 2, так и через 6 мес наблюдения. В работе И.Н. Захаровой и соавт. также было показано, что индукция синтеза АМП характерна для детей всех возрастных интервалов на фоне профилактических и лечебных доз витамина D [22].
Существенное ограничение нашего исследования -отсутствие группы сравнения с адекватным уровнем витамина D на момент поступления в стационар. Этот факт не позволил оценить влияние дотации холекальци-ферола на динамику туберкулезного процесса.
Результаты исследований, опубликованные в зарубежной литературе, противоречивы. Так, в метаанализе эффективности и безопасности добавок витамина D при лечении туберкулеза легких, опубликованном X.Z. Tang и соавт., дается заключение о том, что добавки витамина D неэффективны при лечении туберкулеза легких [24]. Такой же вывод сделан при проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируе-мого исследования S. Sinha и соавт. [25]. Результаты, доказывающие эффективность добавления кальци-триола у пациентов с туберкулезом, имеющих дефицит 25(OH D, представлены Y. Wen и соавт.: отмечено повышение уровня CD4+-Т-клеток, сокращение сроков конверсии культуры мокроты и ускорение инволюции поражений в легких [14].
Одной из гипотез, объясняющих разницу между результатами эффективности добавок витамина D in vivo и in vitro, является возможное взаимодействие между препаратами, используемыми для лечения туберкулеза, и метаболизмом витамина D. В этой связи представляет интерес работа S. Chesdachai и соавт., в которой проанализирована эта связь в исследовании in vitro [26].
В этом исследовании моноциты человека культивировали с кальцитриолом и противотуберкулезными препаратами в различных концентрациях, а также анализировали активность системы hCAP18/кателицидин. Исследование показало, что культура с более низкой концентрацией изониазида приводила к сильной индукции системы hCAP18/кателицидин; рифампицин в той же концентрации подавлял ее экспрессию. Другие культуры при более высоких концентрациях изониазида или рифампицина и все культуры с этамбутолом или пира-зинамидом по отдельности не приводили ни к каким изменениям в продукции кателицидина. В культуре с четырьмя препаратами, добавленными вместе в максимальной концентрации (10 мкг/мл), показано сильное ингибирование hCAP18/кателицидин в присутствии 1,25(OH)2D3.
Учитывая имеющиеся данные, можно предположить, что в комплексе факторов, необходимых для инициации синтеза АМП, необходимо создать оптимальную обеспеченность 25(OH)D с применением лечебных
дозировок холекальциферола как в ранний период первичной туберкулезной инфекции (вираж туберкулиновой реакции), так и при химиотерапии туберкулеза.
Заключение
Основываясь на результатах проведенного исследования, представляется целесообразным проводить дотацию витамином D у пациентов с распространенным туберкулезом органов дыхания для достижения его адекватного уровня и индукции синтеза в 1- и в2-дефензинов.
■ Литература
1. Bhalla A.K., Amento E.P., Clemens T.L., Holick M.F., Krane S.M. Specific high-affinity receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells: presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 57 (6): 1308-10. DOI: http://doi.org/10.1210/jcem-57-6-1308
2. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983; 221 (4616): 1181-3. DOI: http://dx.doi.org/ 10.1126/science.6310748
3. Rockett K.A., Brookes R., Udalova I., Vidal V., Hill A.V., Kwiatkowski D. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces nitric oxide synthase and suppresses growth of Mycobacterium tuberculosis in a human macrophage-like cell line. Infect. Immun. 1998 Nov; 66 (11): 5314-21. DOI: http://doi.org/10.1128/IAI.66.11.5314-5321.1998
4. Crowle A.J., Ross E.J., May M.H. Inhibition by 1,25(OH)2-vitamin D3 of the multiplication of virulent tubercle bacilli in cultured human macrophages. Infect. Immun. 1987; 55 (12): 2945-50. DOI: http:// doi.org/10.1128/iai.55.12.2945-2950.1987
5. Waghu F.H., Idicula-Thomas S. Collection of antimicrobial peptides database and its derivatives: Applications and beyond. Protein. Sci. 2020; 29 (1): 36-42. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/pro.3714
6. Кренев И.А., Берлов М.Н., Умнякова Е.С. Антимикробные белки и пептиды нейтрофильных гранулоцитов как модуляторы системы комплемента. Иммунология. 2021; 42 (4): 426-33. DOI: http://doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-426-433
7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств. Иммунология. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: http://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113
8. Пинегин Б.В., Пащенков М.В., Пинегин В.Б., Хаитов Р.М. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Иммунология. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-486-500
9. Zhang J., Guo M., Huang Z.X., Bao R, Yu Q., Dai M., Wang X., Rao Y. Calcitriol enhances pyrazinamide treatment of murine tuberculosis. Chin. Med. J. 2019; 132: 2089-95. DOI: http://doi.org/10.1097/ CM9.0000000000000394
10. Панова Л.В., Авербах М.М., Овсянкина Е.С., Захарова И.Н., Карасев А.В., Хохлова Ю.Ю., Стерликова С.С. Статус витамина D и уровень р1- и р2-дефензинов у детей и подростков с различными формами туберкулеза органов дыхания. Медицинский совет. 2024; 18 (1): 90-96. DOI: http://doi.org/10.21518/ms2024-006
11. Aibana O., Huang C.C., Aboud S., Arnedo-Pena A., Becerra M.C., Bellido-Blasco J.B., Bhosale R., Calderon R., Chiang S., Contreras C., Davaasambuu G., Fawzi W.W., Franke M.F., Galea J.T., Garcia-Ferrer D., Gil-Fortuno M., Gomila-Sard B., Gupta A., Gupte N., Hussain R., Iborra-Millet J., Iqbal N.T., Juan-Cerdan J.V., Kinikar A., Lecca L., Mave V., Meseguer-Ferrer N., Montepiedra G., Mugusi F.M., Owolabi O.A., Parsonnet J., Roach-Poblete F., Romeu-Garcia M.A., Spector S.A., Sudfeld C.R., Tenforde M.W., Togun T.O., Yataco R., Zhang Z., Murray M.B. Vitamin D status and risk of incident tuberculosis disease: A nested case-control study, systematic review, and individual-participant data meta-analysis. PLoS Med. 2019; 16 (9): e1002907. DOI: http://doi. org/10.1371/journal.pmed.1002907
12. Papagni R., Pellegrino C., Di Gennaro F., Patti G., Ricciardi A., Novara R., Cotugno S., Musso M., Guido G., Ronga L., Stolfa S.,
Необходимы дальнейшие клинические исследования для изучения эффективности применения витамина D in vivo, учитывающие несколько факторов, которые могут влиять на изменчивость результатов, включая полиморфизм генов, кодирующих VDR, взаимодействие с противотуберкулезными препаратами, дефицит других витаминов и микроэлементов, и в конечном итоге для определения наиболее подходящих дозировок для лечения и профилактики туберкулеза.
Bavaro D.F., Romanelli F., Totaro V., Lattanzio R., De Iaco G., Palmieri F., Saracino A., Gualano G.. Impact of Vitamin D in Prophylaxis and Treatment in Tuberculosis Patients. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (7): 3860. DOI: http://doi.org/10.3390/ijms23073860
13. Tamara L., Kartasasmita C.B., Alam A., Gurnida D.A. Effects of Vitamin D supplementation on resolution of fever and cough in children with pulmonary tuberculosis: A randomized double-blind controlled trial in Indonesia. J. Glob. Health. 2022; 12: 04015. DOI: http://doi.org/10.7189/jogh.12.04015
14. Wen Y., Li L., Deng Z. Calcitriol supplementation accelerates the recovery of patients with tuberculosis who have vitamin D deficiency: a randomized, single-blind, controlled clinical trial. BMC Infect. Dis. 2022; 22 (1): 436. DOI: http://doi.org/10.1186/s12879-022-07427-x
15. Tukvadze N., Sanikidze E., Kipiani M., Hebbar G., Easley K.A., Shenvi N., Kempker R.R., Frediani J.K., Mirtskhulava V., Alvarez J.A., Lomtadze N., Vashakidze L., Hao L., Del Rio C., Tangpricha V., Blumberg H.M., Ziegler T.R. High-dose vitamin D3 in adults with pulmonary tuberculosis: A double-blind randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 1059-69. DOI: http://doi.org/10.3945/ajcn.115.113886
16. Goyal J.P., Singh S., Bishnoi R., Bhardwaj P., Kaur R.J., Dhingra S., Yadav D., Dutta S., Charan J. Efficacy and safety of vitamin D in tuberculosis patients: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2022; 20 (7): 1049-59. DOI: http://doi.org/10.108 0/14787210.2022.2071702
17. Приказ Минздрава России от 13 февраля 2004 № 50. Приложение № 7. URL: https://base.garant.ru/12134728/ (дата обращения: 22.07.2024)
18. Дефицит витамина D у взрослых. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов. 2016. URL: https:// diseases.medelement.com/disease/дефицит-витамина-d-у-взрослых-кр-рф-2016/16715 (дата обращения: 22.07.2024)
19. Jaimni V., Shasty B.A., Madhyastha S.P., Shetty G.V., Acharya R.V., Bekur R., Doddamani A. Association of Vitamin D Deficiency and Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis. Pulm. Med. 2021; 2021: 5285841. DOI: http://doi.org/10.1155/2021/5285841
20. Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 321 (2): 103-11. DOI: http://doi. org/10.1016/j.mce.2010.02.013
21. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Заплатников А.Л., Климов Л.Я., Пампура А.Н., Курьянинова В.А., Бережная И.В., Ждакаева Е.Д., Симакова М.А., Цуцаева А.Н., Долбня С.В., Верисокина Н.Е., Кру-шельницкий А.А., Махаева А.В., Сычев Д.А. Влияние витамина D на иммунный ответ организма. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 2: 29-37. DOI: http://doi.org/10.26442/26586630.2020.2.200238
22. Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Коррекция муко-зального иммунитета и противовирусная терапия часто рецидивирующих хронических тонзиллитов/фарингитов с локальной репликацией герпес-вирусов. Иммунология. 2020; 41 (6): 540-8. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-540-548
23. Захарова И.Н., Цуцаева А.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Заплатников А.Л., Верисокина Н.Е., Дятлова А.А., Кипкеев Ш.О., Минасян А.К., Бобрышев Д.В., Анисимов Г.С., Буд-кевич Р.О. Витамин D и продукция дефензинов у детей раннего возраста. Медицинский совет. 2020; (1): 158-69. DOI: http://doi. org/10.21518/2079-701X-2020-1-158-169
24. Tang X.Z., Huang T., Ma Y., Fu X.Y., Qian K., Yi Y.L., Wu G.H. [Meta-analysis of efficacy and safety of vitamin D supplementation in the treatment
of pulmonary tuberculosis]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020; 100 (32): 252531. Chinese. DOI: http://doi.org/10.3760/cmaj.cn112137-20200121-00146 25. Sinha S., Thukral H., Shareef I., Desai D., Singh B.K., Das B.K., Dhooria S., Sarin R., Singla R., Meena S.K., Pandey R.M., Pandey S., Sethi S., Kajal A., Yadav R., Aggarwal A.N., Bhadada S., Behera D. Prevention of relapse in drug sensitive pulmonary tuberculosis patients with and without vitamin D3 supplementation: A double blinded randomized
control clinical trial. PLoS One. 2023; 18 (3): e0272682. DOI: http://doi. org/10.1371/journal.pone.0272682
26. Chesdachai S., Zughaier S.M., Hao L., Kempker R.R., Blumberg H.M., Ziegler T.R., Tangpricha V. The effects of first-line antituberculosis drugs on the actions of vitamin D in human macrophages. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2016; 6: 23-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jcte.2016.08.005
■ References
1. Bhalla A.K., Amento E.P., Clemens T.L., Holick M.F., Krane S.M. Specific high-affinity receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells: presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57 (6): 1308-10. DOI: http://doi.org/10.1210/jcem-57-6-1308
2. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983; 221 (4616): 1181-3. DOI: http://dx.doi.org/ 10.1126/science.6310748
3. Rockett K.A., Brookes R., Udalova I., Vidal V., Hill A.V., Kwiat-kowski D. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces nitric oxide synthase and suppresses growth of Mycobacterium tuberculosis in a human macro-phage-like cell line. Infect Immun. 1998; 66 (11): 5314-21. DOI: http:// doi.org/10.1128/IAI.66.11.5314-5321.1998
4. Crowle A.J., Ross E.J., May M.H. Inhibition by 1,25(OH)2-vita-min D3 of the multiplication of virulent tubercle bacilli in cultured human macrophages. Infect Immun. 1987; 55 (12): 2945-50. DOI: http://doi. org/10.1128/iai.55.12.2945-2950.1987
5. Waghu F.H., Idicula-Thomas S. Collection of antimicrobial peptides database and its derivatives: Applications and beyond. Protein Sci. 2020; 29 (1): 36-42. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/pro.3714
6. Krenev I.A., Berlov M.N., Umnyakova E.S. Antimicrobial proteins and peptides of neutrophilic granulocytes as modulators of complement system. Immunologiya. 2021; 42 (4): 426-33. DOI: http://doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-426-433 (in Russian)
7. Khaitov R.M., Pinegin B.V., Pashenkov M.V Epithelial cells of the respiratory tract as equal participants of innate immunity and potential targets for immunotropic drugs. Immunologiya. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: http://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113 (in Russian)
8. Pinegin B.V., Pashenkov M.V, Pinegin V.B., Khaitov R.M. Mucosal epithelial cells and novel approaches to immunoprophylaxy and immuno-therapy of infectious diseases. Immunology. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-486-500 (in Russian)
9. Zhang J., Guo M., Huang Z.X., Bao R, Yu Q., Dai M., Wang X., Rao Y. Calcitriol enhances pyrazinamide treatment of murine tuberculosis. Chin Med J. 2019; 132: 2089-95. DOI: http://doi.org/10.1097/ CM9.0000000000000394
10. Panova L.V., Averbah M.M., Ovsyankina E.S., Zaharova I.N., Karasev A.V., Hohlova Yu.Yu., Sterlikova S.S. The vitamin D status and the levels of ß1- and ß2-defensins in children and adolescents with different forms of pulmonary TB. Medicinskij sovet. 2024; 18 (1): 90-6. DOI: http://doi.org/10.21518/ms2024-006 (in Russian)
11. Aibana O., Huang C.C., Aboud S., Arnedo-Pena A., Becerra M.C., Bellido-Blasco J.B., Bhosale R., Calderon R., Chiang S., Contreras C., Davaasambuu G., Fawzi W.W., Franke M.F., Galea J.T., Garcia-Ferrer D., Gil-Fortuno M., Gomila-Sard B., Gupta A., Gupte N., Hussain R., Iborra-Millet J., Iqbal N.T., Juan-Cerdän J.V., Kinikar A., Lecca L., Mave V., Meseguer-Ferrer N., Montepiedra G., Mugusi F.M., Owolabi O.A., Par-sonnet J., Roach-Poblete F., Romeu-Garcia M.A., Spector S.A., Sudfeld C.R., Tenforde M.W., Togun T.O., Yataco R., Zhang Z., Murray M.B. Vitamin D status and risk of incident tuberculosis disease: A nested case-control study, systematic review, and individual-participant data meta-analysis. PLoS Med. 2019; 16 (9): e1002907. DOI: http://doi.org/10.1371/jour-nal.pmed.1002907
12. Papagni R., Pellegrino C., Di Gennaro F., Patti G., Ricciardi A., Novara R., Cotugno S., Musso M., Guido G., Ronga L., Stolfa S., Bavaro D.F., Romanelli F., Totaro V., Lattanzio R., De Iaco G., Palmieri F., Saracino A., Gualano G.. Impact of Vitamin D in Prophylaxis and Treatment in Tuberculosis Patients. Int J Mol Sci. 2022; 23 (7): 3860. DOI: http://doi.org/10.3390/ijms23073860
13. Tamara L., Kartasasmita C.B., Alam A., Gurnida D.A. Effects of Vitamin D supplementation on resolution of fever and cough in children with pulmonary tuberculosis: A randomized double-blind controlled trial
in Indonesia. J Glob Health. 2022; 12: 04015. DOI: http://doi.org/10.7189/ jogh.12.04015
14. Wen Y., Li L., Deng Z. Calcitriol supplementation accelerates the recovery of patients with tuberculosis who have vitamin D deficiency: a randomized, single-blind, controlled clinical trial. BMC Infect Dis. 2022; 22 (1): 436. DOI: http://doi.org/10.1186/s12879-022-07427-x
15. Tukvadze N., Sanikidze E., Kipiani M., Hebbar G., Easley K.A., Shenvi N., Kempker R.R., Frediani J.K., Mirtskhulava V., Alvarez J.A., Lomtadze N., Vashakidze L., Hao L., Del Rio C., Tangpricha V., Blumberg H.M., Ziegler T.R. High-dose vitamin D3 in adults with pulmonary tuberculosis: A double-blind randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015; 102: 1059-69. DOI: http://doi.org/10.3945/ajcn.115.113886
16. Goyal J.P., Singh S., Bishnoi R., Bhardwaj P., Kaur R.J., Dhingra S., Yadav D., Dutta S., Charan J. Efficacy and safety of vitamin D in tuberculosis patients: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2022; 20 (7): 1049-59. DOI: http://doi.org/10.1080/14787210.2022.2071702
17. Prikaz Minzdrava Rossii ot 13 fevralya 2004 № 50. Prilozhenie № 7. URL: https://base.garant.ru/12134728/ (date of access: 22.07.2024) (in Russian)
18. Vitamin D deficiency in adults. Clinical guidelines. Russian Association of Endocrinologists. 2016. URL: https://diseases.medelement.com/ disease/deficit-vitamina-d-u-vzroslyh-kr-rf-2016/16715 (date of access: 22.07.2024) (in Russian)
19. Jaimni V., Shasty B.A., Madhyastha S.P., Shetty G.V., Acha-rya R.V., Bekur R., Doddamani A. Association of Vitamin D Deficiency and Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis. Pulm Med. 2021; 2021: 5285841. DOI: http://doi.org/10.1155/2021/5285841
20. Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity. Mol Cell Endocrinol. 2010; 321 (2): 103-11. DOI: http://doi.org/10.1016/j. mce.2010.02.013
21. Zaharova I.N., Mal'cev S.V., Zaplatnikov A.L., Klimov L.YA., Pam-pura A.N., Kur'yaninova V.A., Berezhnaya I.V., Zhdakaeva E.D., Sima-kova M.A., Cucaeva A.N., Dolbnya S.V., Verisokina N.E., Krushel'nickij A.A., Mahaeva A.V., Sychev D.A. Influence of vitamin D on the immune response of the organism. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 2: 29-37. DOI: http:// dx.doi.org/10.26442/26586630.2020.2.200238 (in Russian)
22. Shchubelko R.V, Zuyko va I.N., Shulzhenko A.E. Correction of mucosal immunity and antiviral therapy of frequently recurrent chronic tonsillitis/pharyngitis with local replication of herpes viruses. Immu-nologiya. 2020; 41 (6): 540-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-540-548 (in Russian)
23. Zaharova I.N., Cucaeva A.N., Klimov L.Ya., Kur'yaninova V.A., Dolbnya S.V, Zaplatnikov A.L., Verisokina N.E., Dyatlova A.A., Kipkeev Sh.O., Minasyan A.K., Bobryshev D.V., Anisimov G.S., Budkevich R.O. Vitamin D and defensins production in infants. Medicinskij sovet. 2020; (1): 158-69. DOI: http://dx.doi.org/10.21518/2079-701X-2020-1-158-169 (in Russian)
24. Tang X.Z., Huang T., Ma Y., Fu X.Y., Qian K., Yi Y.L., Wu G.H. [Metaanalysis of efficacy and safety of vitamin D supplementation in the treatment of pulmonary tuberculosis]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020; 100 (32): 252531. Chinese. DOI: http://doi.org/10.3760/cmaj.cn112137-20200121-00146
25. Sinha S., Thukral H., Shareef I., Desai D., Singh B.K., Das B.K., Dhooria S., Sarin R., Singla R., Meena S.K., Pandey R.M., Pandey S., Sethi S., Kajal A., Yadav R., Aggarwal A.N., Bhadada S., Behera D. Prevention of relapse in drug sensitive pulmonary tuberculosis patients with and without vitamin D3 supplementation: A double blinded randomized control clinical trial. PLoS One. 2023; 18 (3): e0272682. DOI: http://doi. org/10.1371/journal.pone.0272682
26. Chesdachai S., Zughaier S.M., Hao L., Kempker R.R., Blumberg H.M., Ziegler T.R., Tangpricha V. The effects of first-line antituberculosis drugs on the actions of vitamin D in human macrophages. J Clin Transl Endocrinol. 2016; 6: 23-9. DOI: http://doi.org/10.1016/ j.jcte.2016.08.005
■ Сведения об авторах
Авербах Михаил Михайлович - д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. отд. иммунологии ФГБНУ «ЦНИИТ» Минобрнауки России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-7706-3841
Панова Людмила Владимировна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. детско-подросткового отд. ФГБНУ «ЦНИИТ» Минобрнауки России, Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-2417-8295
Овсянкина Елена Сергеевна - д-р мед. наук, проф., рук. детско-подросткового отд. ФГБНУ «ЦНИИТ» Минобрнауки России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-0460-7585
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
■ Authors' information
Mikhail M. Averbakh - MD, PhD, Prof., Principal Researcher of the Immunology Dept., CTRI of the MSHE of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-7706-3841
Ludmila V. Panova - MD, PhD, Leader Researcher, Child and Adolescent Dept., CTRI of the MSHE of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-2417-8295
Elena S. Ovsyankina - MD, PhD, Prof., Principal Researcher, Head of Child and Adolescent Dept., CTRI of the MSHE of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/ 0000-0002-0460-7585
Irina N. Zakharova - MD, PhD, Prof., Head of G.N. Spe-ransky Pediatry Chair, Russian MACPE of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
