CC BY
0УДК: 616.12-005.4
УРОВЕНЬ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА КАК БИОМАРКЕР ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И
ОЖИРЕНИЕМ
ТОКТАРОВА ЖАНАР ЖАНИБЕКОВНА
Научный руководитель, доцент кафедры внутренних болезней Казахского Национального медицинского университета им.С.Д. Асфендиярова, к.м.н., врач высшей
категории, Республика Казахстан, Алматы
ЭНУАРБЕКОВА ЛЭЗЗАТ ТАЛГАТБЕЩЫЗЫ
резидент-терапевт кафедры внутренних болезней Казахского Национального медицинского университета им.С.Д. Асфендиярова, Республика Казахстан, Алматы
ЖЕКЕЕВА КАМШАТ АЛИМБАЕВНА
резидент-терапевт кафедры внутренних болезней Казахского Национального медицинского университета им.С.Д. Асфендиярова, Республика Казахстан, Алматы
ТАЛГАТ АЦМЕРЕЙ ТАЛГАТЦЫЗЫ
резидент-терапевт кафедры внутренних болезней Казахского Национального медицинского университета им.С.Д. Асфендиярова, Республика Казахстан, Алматы
Аннотация. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться ведущей причиной смертности во всем мире, а ее осложнения ежегодно уносят миллионы жизней. Воспалительные процессы, такие как уровень С-реактивного белка (СРБ), играют ключевую роль в патогенезе атеросклероза, который является основной причиной ИБС. СРБ признан независимым биомаркером риска сердечно-сосудистых заболеваний и служит прогностическим фактором тяжести течения заболевания. В данной статье рассматриваются современные исследования, направленные на выявление связи между уровнем СРБ и прогрессированием ИБС, а также анализируются новые методы диагностики и лечения, включая перспективные терапевтические стратегии и подходы к снижению воспалительных процессов у пациентов с избыточной массой тела.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром, С-реактивный белок, атеросклероз, воспаление, кардиометаболические нарушения, биомаркеры воспаления, коронарные осложнения
Актуальность: Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - очень распространённое заболевание, которое является одной из основных причин смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в развитых странах мира. ИБС занимает одно из ведущих мест среди важнейших медицинских проблем XXI века. По данным ВОЗ ИБС и инсульт - являются первой причиной смертности среди населения. Наиболее частой причиной данного заболевания является атеросклероз коронарных артерий [1]. В 2023 году уровень смертности от ИБС в Казахстане составил около 35% от всех смертельных случаев, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наиболее частой причиной данного заболевания является атеросклероз коронарных артерий. С-реактивный белок (СРБ) - белок острой фазы воспаления - в основном синтезируется гепатоцитами под влиянием ИЛ-6, однако может также продуцироваться альвеолярными и присутствующими в атеросклеротической бляшке макрофагами, лимфоцитами и является высокочувствительным маркером воспаления и тканевой деструкции [3,4]. В мире уровень СРБ выше 3 мг/л ассоциируется с 2-кратным увеличением риска инфаркта миокарда [2]. В Казахстане зарегистрировано более 1,5 млн
пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и у 60% из них выявлен повышенный уровень СРБ [1].
Таким образом, изучение роли содержании ^реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца, имеющих избыточную массу тела является актуальной задачей медицинской науки и практики.
ВВЕДЕНИЕ
Ишемическая болезнь сердца остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболевания сердца и инсульт стабильно занимают лидирующие позиции среди причин смертности, приводя к более чем 17 миллионам летальных исходов ежегодно[2]. В Казахстане статистика также подтверждает остроту проблемы - более 50% всех смертей приходится на заболевания сердечно-сосудистой системы, среди которых значительную часть занимает ИБС [1]. Современные исследования указывают на важность изучения воспалительных механизмов, сопровождающих развитие атеросклеротических изменений в стенках сосудов. Центральную роль в этих процессах играет С-реактивный белок (СРБ), уровень которого тесно коррелирует с риском развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.
СРБ является неспецифическим маркером воспаления, однако его повышенные уровни могут свидетельствовать о скрытых воспалительных процессах, связанных с атерогенезом. В Казахстане, по данным Министерства здравоохранения, более 50% случаев смертности обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ИБС. Одним из ключевых биомаркеров воспаления, связанного с ИБС, является С-реактивный белок (СРБ) [1].
Наиболее частой причиной данного заболевания является атеросклероз коронарных артерий. С-реактивный белок (СРБ) - белок острой фазы воспаления - в основном синтезируется гепатоцитами под влиянием ИЛ-6, однако может также продуцироваться альвеолярными и присутствующими в атеросклеротической бляшке макрофагами, лимфоцитами и является высокочувствительным маркером воспаления и тканевой деструкции [5,6]. СРБ состоит из пяти полипептидных субъединиц, нековалентно связанных в кольцевидный пентамер. Этот белок относится к печеночным пентраксинам - семейству неспецифических острофазовыхреактантов [7].
СРБ является гликопротеином, синтезируемым преимущественно печенью в ответ на стимуляцию провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-ip и фактор некроза опухоли а (ФНО-а). Он относится к семейству пентраксинов и участвует в механизмах врожденного иммунитета. Биологическая функция СРБ заключается в опсонизации бактерий, активации системы комплемента и модуляции воспалительного ответа.
Многочисленные исследования доказали участие С-реактивного белка в формировании атеросклеротической бляшки (Silva D, PaisdeLacerda A. High-sensitivity C-reactiveproteinas a biomarkerofriskincoronaryarterydisease// RevPortCardiol. 2012 Nov;31(11):733-45. doi: 10.1016/j.repc.2012.02.018. Epub 2012 Oct 6.). Очевидно, что большую роль в атерогенезе, играет воспаление. Согласно текущей теории атерогенеза, атеросклероз - это длительное, вялотекущее хроническое воспаление в интиме сосуда. Это делает понятной связь между медиаторами воспаления и факторами риска развития атеросклероза. Малоактивное, вялотекущее воспаление, которое обнаруживается по изменению СРБ, прогнозирует риск развития атеросклеротических осложнений. СРБ является негликолизированным белком с пентамерной структурой, который переносится электрофоретическим путем в окружение гамма-зоны электрофореза. Он является активатором острой фазы, который быстро повышается, но не специфически, как реакция на повреждение тканей и воспаление. СРБ является самостоятельным фактором риска, и независимым предиктором возникновения ишемических событий в различных сосудистых бассейнах (коронарном, церебральном, периферическом) как у здоровых, так и у пациентов с документированными, связанными с
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
атеросклерозом заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Поляков А.Е., 2005). Определение уровня СРБ имеет большое значение для прогнозирования состояния больных с ИБС после проведения им коронароангиографии: высокие уровни СРБ предполагают наличие у больного с минимальными изменениями, выявленными при ангиографии, такого же высокого риска смерти, как и у пациента с выраженным стенозирующим атеросклерозом [10]. Повышение уровня СРБ свыше 10 мг/л является высоким риском нежелательных сердечнососудистой недостаточности.
СРБ является белком острой фазы воспаления, синтезируемым в печени в ответ на воздействие провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6). Исследования показали, что повышенные уровни СРБ ассоциируются с увеличенным риском сердечнососудистых осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт.
Многочисленные исследования доказали участие С-реактивного белка в формировании атеросклеротической бляшки. Очевидно, что большую роль в атерогенезе играет воспаление. Согласно текущей теории атерогенеза, атеросклероз - это длительное, вялотекущее хроническое воспаление в интиме сосуда. Это делает понятной связь между медиаторами воспаления и факторами риска развития атеросклероза. Малоактивное, вялотекущее воспаление, которое обнаруживается по изменению СРБ, прогнозирует риск развития атеросклеротических осложнений.
При хроническом метаболическом дисбалансе, именуемом в последние годы метаболическим синдромом (МС), в результате развития сосудистых поражений на первое место среди комплекса осложнений выступают ишемические процессы, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Рассматривая различные маркеры этих процессов, обращает внимание целесообразность расширения традиционных показателей ишемических изменений [3, 5].
В клинической практике для оценки наличия воспаления, среди других иммунологических маркеров, особое значение придают С-реактивному белку (СРБ ), являющемуся представителем семейства белков «острой фазы» [5]. В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения СРБ, что позволяет оценивать риск развития и прогрессирования атеросклероза, обусловленного двумя взаимосвязанными процессами: нарушением метаболизма и транспорта липидов, а также воспалением сосудистой стенки, возможно связанным с аутоиммунными механизмами и воздействием хронической бактериальной или вирусной инфекции [5-7, 8, 9]. В основе развития атеротромботических осложнений лежит «дестабилизация» атеросклеротической бляшки, а атеросклероз можно рассматривать как хроническое воспалительное заболевание человека [5,
СРБ синтезируется в печени, является представителем семейства белков острой фазы воспаления, регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейкином-1, интерлейкином-6, фактором некроза опухоли [5, 11]. По данным R.Bataille, В.Юет (1992), СРБ отражает активность синтеза интерлейкина-6, способствующего наряду с другими провоспалительными цитокинами, прогрессированию атеросклероза [12], а патогенетическое действие СРБ реализуется в сочетании с другими медиаторами воспаления, особенно с интерлейкином-6, являющимся основным индуктором синтеза СРБ [13]. СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами для СРБ на них, кроме того, за счет усиления захвата липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами участвует в образовании «пенистых» клеток [14, 15].
По данным J.Danesh и соавт. (2000), M.A.Mendall и соавт. ( 2000), в старших возрастных группах выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем СРБ и факторами риска, такими как, возраст, индекс массы тела, артериальное давление, курение, общий холестерин, триглицериды, тканевой активатор плазминогена, гомоцистеин и отрицательная корреляция с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП),
10].
аполипопротеином AI, AII [16, 17]. Подобная достоверная связь между повышенным уровнем СРБ и такими факторами риска как избыточная масса тела, повышение систолического артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений была обнаружена и у детей в возрасте 10-11 лет [18].
При изучении влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на уровень СРБ в исследовании РЕР1, где оценивалась концентрация СРБ через 12 и 36 месяцев от начала лечения у 365 женщин в постменопаузе, оказалось, что уровень СРБ нарастал преимущественно в течении 1 года, и был на 85% выше по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ [19]. Подобные данные были получены и в ходе других исследований, в которых уровень СРБ у женщин на фоне ЗГТ составлял 2,7 мг/л, а без ЗГТ 1,4 мг/л [20]. Повышение СРБ на фоне ЗГТ возможно связано с индуцированием ими гиперкоагуляции и нестабильности атеросклеротической бляшки. Однако по данным G.M.Rosano и соавт. (2001), повышение уровня СРБ на фоне ЗГТ, сочетается со снижением уровня клеточных молекул адгезии и других маркеров воспаления [21]. Можно предположить, что повышение СРБ на фоне ЗГТ связано с метаболической активацией гепатоцитов, а не с индукцией воспаления.
По результатам проспективных популяционных исследований, включавших здоровых мужчин и женщин, было выявлено повышение базального уровня СРБ, являющегося фактором риска развития сосудистых осложнений: острого инфаркта миокарда и инсульта [22, 23, 24, 17, 36]. По данным J.Danesh и соавт. (2000), мета-анализ результатов исследований, выявил 2557 случаев сосудистых осложнений, развившихся в течение 8 лет проспективного наблюдения, при этом, содержание базального уровня СРБ более 2,4 мг/л в пределах верхнего терциля сопровождалось двукратным увеличением риска развития сосудистых осложнений по сравнению с лицами, у которых содержание СРБ находилась в пределах нижнего терциля менее 1 мг/л [16]. В исследовании NHAMES III было показано, что у 8850 мужчин и женщин старше 40 лет, перенесших инсульт, повышение содержания СРБ свыше 5,5 мг/л ассоциируется с риском инсульта [24]. По данным T.E.Strandberg, R.S.Tilvis (2000), при оценке 10 летней выживаемости у лиц старше 75 лет, базальный уровень СРБ составлял 5,22 мг/л и был достоверно выше у умерших пациентов, чем у продолжавших жить с уровнем СРБ 3,16 мг/л, а уровень СРБ более 10 мг/л являлся предиктором общей смертности (относительный риск равен 1,20) и смертности от сердечно-сосудистой патологии (относительный риск равен 1,22) [25].
В исследовании, включавшем 1112 мужчин и 299 женщин, перенесших инфаркт миокарда, по данным коронарографии выявлена достоверная связь между повышением уровня СРБ и стенозированием коронарных артерий. У пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, перенесших инфаркт миокарда уровень СРБ был выше, чем у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без коронарного атеросклероза или у пациентов только с атеросклеротическим поражением сосудов без инфаркта миокарда [26].
При определении уровня СРБ у пациентов с нестабильной стенокардией, повышение его отмечалось у 65% пациентов, в то время как при стабильной стенокардии у 13%. Повышение уровня СРБ более 3 мг/л у пациентов с тяжелой нестабильной стенокардией ассоциировалось с увеличением функционального класса стенокардии, увеличением потребности в аортокоронарном шунтировании, развитии острого инфаркта миокарда и внезапной смерти [27].
В исследовании с участием 1048 лиц без клинических признаков атеросклероза, но с семейным анамнезом по инфаркту миокарда, было выявлено, что повышение уровня СРБ у лиц, имевших родственников первой линии родства, перенесших инфаркт миокарда, встречалось достоверно чаще, чем у тех, у кого не было семейного анамнеза по инфаркту миокарда, что вероятно свидетельствует о генетической предрасположенности к избыточной секреции СРБ [28].
Данные популяционных исследований свидетельствуют о том, повышение уровня СРБ является фактором риска последующего развития сахарного диабета 2 типа [27]. По данным
D.Bhatt и соавт. (2001), у 207 пациентов с сахарным диабетом повышение уровня СРБ ассоциируется с увеличением частоты развития инфаркта миокарда, увеличением частоты смертельных исходов в послеоперационном периоде после транслюминальнойангиопластики [30].
Применение статинов в исследовании CARE у 472 пациентов, перенесших инфаркт миокарда и наблюдавшихся в течении последующих 5 лет, продемонстрировало снижение уровня СРБ на 17% на фоне приема правастатина, в группе плацебо СРБ повысился на 4,2% [20]. В проспективном исследовании с участием 986 пациентов с ИБС, подтвержденной при коронарографии, применение статинов ассоциируется снижением риска сосудистых катастроф, летальных исходов у пациентов с исходно высокими цифрами СРБ [20], при этом отмечалась корреляция между снижением уровня СРБ и снижения уровня ХС ЛПНП. Следовательно, статины обладают противовоспалительной активностью, способствующей снижению концентрации СРБ.
В исследовании HelsinkiHeartStudy, у мужчин среднего возраста, повышение уровня СРБ и повышение титров антител к вирусу простого герпеса и Chlamydiapneumoniae способствовали увеличению риска сосудистых осложнений [29]. В то же время, по данным J.Danesh и соавт. (2000) у здоровых мужчин среднего возраста не было выявлено достоверной связи между уровнем СРБ, титрами антител к Chlamydiapneumoniae, Helicobacterpylori и развитием сосудистых осложнений [16].
Для прогнозирования риска сосудистых осложнений атеросклероза были разработаны рекомендации, в основу которой положены уровни СРБ, выявленные более, чем у 5000 американцев без признаков сердечно-сосудистой патологии, представленные в табл. 1 [36].
Таблица №1. Риск сосудистых осложнений в зависимости от концентрации СРБ по Ridker P.M., 2000
Квартиль Концентрация Риск
1 0,1-0,7 Нет
2 0,8-1,1 Минимальный
3 1,2-1,9 Низкий
4 2,0-3,9 Умеренный
5 Более 4 Высокий
Уровень СРБ, имеющий прогностическое значение в развитии сосудистых осложнений, различается в разных возрастных группах. У здоровых лиц среднего возраста, риск сосудистых осложнений ассоциируется с минимальным повышением уровня СРБ - 3 мг/л, у здоровых лиц пожилого возраста связь становится достоверной при повышении уровня СРБ до 5-10 мг/л. Для пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда прогностическое значение имеют высокие значения СРБ - от 3 до 10 мг/л [30].
Избыточная масса тела и ожирение способствуют хроническому воспалению, что приводит к повышению уровня СРБ. У лиц с ожирением наблюдается нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность и гиперкоагуляция, что увеличивает вероятность развития ИБС. По данным исследований, уровень СРБ у людей с ожирением в среднем в 2-3 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела.
СРБ синтезируется в печени, является представителем семейства белков острой фазы воспаления, регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейкином-1, интерлейкином-6, фактором некроза опухоли. По данным R.Bataille, B.Klein (1992), СРБ отражает активность синтеза интерлейкина-6, способствующего наряду с другими провоспалительными цитокинами, прогрессированию атеросклероза, а патогенетическое действие СРБ реализуется в сочетании с другими медиаторами воспаления.
Повышенный уровень СРБ был выявлен у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, что подчеркивает его роль не только в воспалении,
но и в обменных нарушениях. Лица с избыточной массой тела чаще страдают от хронического воспаления низкой степени, что способствует прогрессированию атеросклеротических изменений.
Исследования показали, что:
• У пациентов с индексом массы тела (ИМТ) выше 30 уровень СРБ в среднем в 3-4 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела.
• Ожирение способствует увеличению продукции провоспалительных цитокинов, что ведет к повышенной экспрессии СРБ.
• Взаимосвязь между уровнем СРБ и риском сердечно-сосудистых событий сохраняется даже после коррекции других факторов риска, таких как курение, уровень холестерина и артериальное давление.
Таблица №2. Корреляция СРБ и факторов риска ИБС у обследованных женщин
Факторы риска ИБС R P
Индекс массы тела 0,25 0,001
Объем талии/бедер 0,20 0,01
ФК ХСН 0,19 0,05
Общий холестерин 0,22 0,01
ХС ЛПНП 0,21 0,01
ХС ЛПВП -0,07 н.д.
Триглицериды 0,03 н.д.
Глюкоза 0,23 0,01
Мочевая кислота 0,19 0,05
Лептин 0,26 0,001
Выявленные связи позволяют оценивать С-реактивный белок, как один из важных факторов развития и прогрессирования ИБС у женщин, тесно связанного с компонентами метаболического синдрома и клиническими проявлениями ИБС, такими как степень тяжести функционального класса хронической сердечной недостаточности. СРБ считается независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющим положительную взаимосвязь с массой тела и количеством жировой ткани. Следовательно, ожирение является фактором, определяющим уровни СРБ у женщин в постменопаузе, что приводит к резкому увеличению риска развития сосудистых осложнений.
Увеличение индекса массы тела и андроидный тип ожирения сопровождается гиперлептинемией и формированием лептинорезистентности у этих женщин. Повышение уровня СРБ коррелирует с гипергликемией, что свидетельствует о нарушении углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе и является фактором риска последующего развития сахарного диабета 2-типа, при этом повышение уровня СРБ ассоциируется с двукратным увеличением риска сосудистых осложнений [33, 34, 29]. Выявление же связи между уровнем СРБ и общим холестерином, ХС ЛПНП предполагает повысить точность прогнозирования развития сосудистых осложнений, так как одновременное повышение их уровня приводит к аддитивному эффекту [35]. Прогностическое значение имеет повышение уровня СРБ, так как увеличение уровня СРБ на каждый квартиль приводит к увеличению риска сосудистых осложнений на 39%, при низком уровне ХС ЛПНП [36]. Наличие связи между повышенным уровнем СРБ и мочевой кислоты свидетельствует о том, что он связан с другими компонентами метаболического синдрома и может также указывать на высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.
В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения СРБ (высокочувствительный СРБ, hs-CRP), которые позволяют выявлять минимальные отклонения в его концентрации и оценивать риск сердечно-сосудистых осложнений.
Современные исследования указывают на несколько направлений снижения уровня СРБ у пациентов с ИБС [37]:
• Фармакологическая терапия: применение статинов, ингибиторов ИЛ-6, антагонистов ФНО-а, антидиабетических препаратов.
• Модификация образа жизни: регулярная физическая активность, снижение массы тела, отказ от курения и здоровый рацион питания.
• Инновационные методы лечения: разрабатываются биологические препараты, направленные на снижение воспалительного ответа, такие как моноклональные антитела к интерлейкину-1р (канакинумаб) и интерлейкину-6 (тоцилизумаб).
Таким образом, представленные данные, дают возможность оценивать С-реактивный белок, как один из важных факторов развития и прогрессирования ИБС у женщин, тесно связанный с компонентами метаболического синдрома. Определение СРБ представляется необходимым при оценке риска развития сосудистых осложнений.
Повышенный уровень СРБ является важным индикатором воспалительного процесса, связанного с атеросклерозом и ИБС. Он играет ключевую роль в механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний, а его снижение может способствовать улучшению прогноза пациентов. Комплексный подход к терапии, включающий медикаментозное и немедикаментозное лечение, является перспективным направлением в управлении рисками сердечно-сосудистых осложнений.
Дополнительные исследования необходимы для более точного определения пороговых значений СРБ, критичных для различных групп пациентов. Внедрение высокочувствительных методов диагностики позволит своевременно выявлять риски и проводить превентивное лечение. Важное значение имеет также интеграция показателей СРБ с другими биомаркерами воспаления и метаболическими параметрами.
Снижение уровня СРБ с помощью модификации образа жизни, включая снижение веса, физическую активность и диетотерапию, может значительно уменьшить риски развития сердечно-сосудистых осложнений. Разработка и внедрение новых классов лекарственных препаратов, направленных на снижение воспаления, открывают перспективы для улучшения прогноза пациентов с ИБС.
Определение уровня СРБ в сочетании с традиционными кардиометаболическими маркерами может способствовать более точной стратификации риска и персонализированному подходу к лечению. Дальнейшие исследования помогут уточнить механизмы взаимодействия СРБ с факторами атерогенеза, что позволит разрабатывать новые целевые стратегии профилактики и лечения.Повышенный уровень СРБ является важным индикатором воспалительного процесса, связанного с атеросклерозом и ИБС. Он играет ключевую роль в механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний, а его снижение может способствовать улучшению прогноза пациентов. Комплексный подход к терапии, включающий медикаментозное и немедикаментозное лечение, является перспективным направлением в управлении рисками сердечно-сосудистых осложнений.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Министерство здравоохранения Республики Казахстан. Национальный доклад о состоянии здоровья населения, 2023.
2. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный отчет о сердечно-сосудистых заболеваниях, 2023.
3. Г.Б.Сеидова Метаболический синдром у женщин в различные возрастные периоды. В кн. Н.А.Белякова Метаболический синдром у женщин. / Н.А. Беляков, Г.Б.Сеидова, С.Ю. Чубриева, Н.В.Глухов // - СПб.: Издательский дом СПбМАПО. - 2005. - 439 с.
4. Сеидова Г.Б., Беляков Н.А., Дорофеев В.И. Сосудистые и метаболические нарушения в развитии ишемической болезни сердца у женщин в климактерическом периоде // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - №1. - С. 37 - 43.
5. Gabay C., Kushnewr I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N EngI J Med.- 1999.-N340. - P.448-454.
6. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. // N Engi J Med. - 1999. - N.340. - P.115-126.
7. Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation. - 2001.-N103.- P.1813-1818.
8. Linahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. for FRISC Study Group.Markers of myocardial damage and inflammation in relationship to long-term mortality in unstable coronary artery disease // N EngI J Med. - 2000.- N343.- P.139-l47.
9. Glass C.K., Wilztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead // Cell. - 2001. - N104.- P.503-516.
10. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis:inflammation, thrombosis, and stabilization // Am J Cardiol. - 2000.-N86. - P.3J-9J.
11. Woods A., Brull Di., Humphries S. E., Montgomery N.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // Eur Heart J. - 2000.- N21.- P1574-1583.
12. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. - 1992. - N35. - P.282-283.
13. Nakagomi A., Freedman S.B., Geczj C.L. Interferon-y and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein // Relationship with age, sex, and hormone replacement treatment // Circulation. - 2000.-Nl0l. - P.1785-1791.
14. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in the atherogenesis // ArteriosclerThromb Vase Biol. - 2000.-N20.- P. 2094-2099.
15. Zwaka T P., Hombach V, Torzewski J. C-reactive protein-mediated low densitylipoprothein uptake by macrophages // Circulation. - 2001. - N103.- P.1194-1l97.
16. Danesh J., Whincup P., WalkerM. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta analysis // BMJ. - 2000. - N321. - P.199-204.
17. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland BK. etal. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardio vascular risk factors in man // Eur Heart J. - 2000. - N2l.-P.1584-1590.
18. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor // Atherosclerosis. - 2000. - N148. -P139-150.
19. Cushman M., Legaull C., Barreit-Conor E. el al. Effect of post- menopausal hormones on inflammation-sensitivity proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Unterventions (PEPI) study // Circulation. - 1999. - N100. - P717-722.
20. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer MA. et al. For the Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein // Circulation. - 1999. - N1OO. - P230-235.
21. Rosano G.M., Gebara0.,Fini M. et al. The increased plasma levels of C-reactive protein following oral hormone replacement therapy are not related to an increased inflammatory response // J Am CollCardiol. - 2001. - N37. -P256.
22. Koening W., Sund M., Fmhlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Results from MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Dis ease) Ausburg Cohort study, 1984 to 1992 // Circulation. - 1999. - N99. - P237-242.
23. Harris TB., Ferrucci I., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am J Med. - 1999. - N106. - P506-512.
24. Ford ES., Giles W.H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // ArterioclerThrombVasc Biol. - 2000. - N20. - P1052- 1056.
25. Strandberg, T.E., Tilvis R.S. C-reactive protein. Cardiovascular risk factors, and mortality in the prospective study in the elderly. ArteriosclerThrombVascBiol. - 2000. - N20. - P1057-1060.
26. Tatura M.C., Heinrich J., Junker R. et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris // Eur Heart J. - 2000. - N21. - Pl000-1008.
27. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in severe unstable angina // N EngI J Med. - l994. - P331-417.
28. Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D. et al. C-reactive protein in offspring is associated with occurrence of myocardial infarction in first-degree relatives // ArterioscierThrombVasc Biol. -2000. - N20. - P198-203.
29. Haffner S.M., Williams K., Tracy R.P. et al C-reactive protein; an independent risk factor for type 2 diabetes in the Mexico City Diabetes Study // Circulation. - 2000.-P102-108.
30. Bhatt D., Chew D.P., Robbins M.A. et al. Elevated baseline C RP levels predict death or Ml in diabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention // J Am CollCardiol. - 2001.-N37. - P66.
31. Roivanen M., Viik-Kajander M., Palouso T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease // Circulation. - 2000. - N101. - P252-257.
32. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка // Кардиология. 1999. - N2. - P81-85.
33. Ford ES. Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among US adults // Diabetes Care. -1999. - N22. - P1971-1977.
34. Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Coppack S. W. // C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistence and endothelial dysfunction // Arteriosclerosis ThrombVasc Biol. - 1999. - N19. - P972-978.
35. Ridker P.M., Glynn R.J, Hennekens C. H. C-reacive protein adds the predictive value of total and H DH cholesterol in determining risk of first myocardial infarction // Circulation. - 1998. - N9. -P2007-2011.
36. Ridker P., Hennekens C., Buringf.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N EngI J Med. - 2000. -N342. - P836-843.
37. file:///C:/Users/n_alm/Downloads/izuchenie-urovney-s-reaktivnogo-belka-do-i-posle-koronarografii-u-patsientov-s-ishemicheskoy-boleznyu-serdtsa%20(2).pdf
