CC BY
15Г.Б.Сеидова
С-РЕАКТИВНЫИ БЕЛОК И ЕГО СВЯЗЬ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА У ЖЕНЩИН
В ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Приведены обобщенные сведения о С-реактивном белке, его связи с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом, в том числе у женщин, находящихся в пре- и постменопаузе.
Ключевые слова: метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сосудистые осложнения атеросклероза, С-реактивный белок, пре- и постменопауза
The summarized information about C-reactive protein, its connection with coronary artery disease and metabolic syndrome including those in pre- and post-menopausal women is presented.
Key words: metabolic syndrome, coronary artery disease, atherosclerosis, atherosclerotic vascular complications, C-reactive protein, pre-menopause, post-menopause
При хроническом метаболическом дисбалансе, именуемом в последние годы метаболическим синдромом (МС), в результате развития сосудистых поражений на первое место среди комплекса осложнений выступают ишемические процессы, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Рассматривая различные маркеры этих процессов, обращает внимание целесообразность расширения традиционных показателей ишеми-ческих изменений [2, 3].
В клинической практике для оценки наличия воспаления, среди других иммунологических маркеров, особое значение придают С-реактивному белку (СРБ ), являющемуся представителем семейства белков «острой фазы» [3]. В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения СРБ, что позволяет оценивать риск развития и прогрессирования атеросклероза, обусловленного двумя взаимосвязанными процессами: нарушением метаболизма и транспорта липидов, а также воспалением сосудистой стенки, возможно связанным с аутоиммунными механизмами и воздействием хронической бактериальной или вирусной инфекции [3-5, 6, 7]. В основе развития атеротром-ботических осложнений лежит «дестабилизация» ате-росклеротической бляшки, а атеросклероз можно рассматривать как хроническое воспалительное заболевание человека [3, 8].
СРБ синтезируется в печени, является представителем семейства белков острой фазы воспаления, регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейки-ном-1, интерлейкином-6, фактором некроза опухоли [3, 9]. По данным R.Bataille, B .Klein (1992), СРБ отражает активность синтеза интерлейкина-6, способствующего наряду с другими провоспалительными цитокинами, про-грессированию атеросклероза [10], а патогенетическое действие СРБ реализуется в сочетании с другими медиаторами воспаления, особенно с интерлейкином-6, являющимся основным индуктором синтеза СРБ [11]. СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атероскле-ротической бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами для СРБ на них, кроме того, за счет усиления захвата липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами участвует в образовании «пенистых» клеток [12, 13]. © Г.Б.Сеидова
По данным .ШапезИ и соавт. (2000), М.А.МеМаИ и соавт. ( 2000), в старших возрастных группах выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем СРБ и факторами риска, такими как, возраст, индекс массы тела, артериальное давление, курение, общий холестерин, триглицериды, тканевой активатор плазминогена, гомоцистеин и отрицательная корреляция с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), апо-липопротеином А1, А11 [14, 15]. Подобная достоверная связь между повышенным уровнем СРБ и такими факторами риска как избыточная масса тела, повышение систолического артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений была обнаружена и у детей в возрасте 10-11 лет [16].
При изучении влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на уровень СРБ в исследовании РЕР1, где оценивалась концентрация СРБ через 12 и 36 месяцев от начала лечения у 365 женщин в постменопаузе, оказалось, что уровень СРБ нарастал преимущественно в течении 1 года, и был на 85% выше по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ [17]. Подобные данные были получены и в ходе других исследований, в которых уровень СРБ у женщин на фоне ЗГТ составлял 2,7 мг/л, а без ЗГТ 1,4 мг/л [18]. Повышение СРБ на фоне ЗГТ возможно связано с индуцированием ими гиперкоагуляции и нестабильности атеросклеротической бляшки. Однако по данным О.М.КоБапо и соавт. (2001), повышение уровня СРБ на фоне ЗГТ, сочетается со снижением уровня клеточных молекул адгезии и других маркеров воспаления [19]. Можно предположить, что повышение СРБ на фоне ЗГТ связано с метаболической активацией гепатоцитов, а не с индукцией воспаления.
По результатам проспективных популяционных исследований, включавших здоровых мужчин и женщин, было выявлено повышение базального уровня СРБ, являющегося фактором риска развития сосудистых осложнений: острого инфаркта миокарда и инсульта [20, 21, 22, 15, 34]. По данным .ШапезИ и соавт. (2000), мета-анализ результатов исследований, выявил 2557 случаев сосудистых осложнений, развившихся в течение 8 лет проспективного наблюдения, при этом, содержание базального уровня СРБ более 2,4 мг/л в пределах верхнего терциля сопровождалось двукратным увеличением риска разви-
тия сосудистых осложнений по сравнению с лицами, у которых содержание СРБ находилась в пределах нижнего терциля менее 1 мг/л [14]. В исследовании NHAMES III было показано, что у 8850 мужчин и женщин старше 40 лет, перенесших инсульт, повышение содержания СРБ свыше 5,5 мг/л ассоциируется с риском инсульта [22]. По данным T.E.Strandberg, R.S.Tilvis (2000), при оценке 10 летней выживаемости у лиц старше 75 лет, базальный уровень СРБ составлял 5,22 мг/л и был достоверно выше у умерших пациентов, чем у продолжавших жить с уровнем СРБ 3,16 мг/л, а уровень СРБ более 10 мг/л являлся предиктором общей смертности (относительный риск равен 1,20) и смертности от сердечно-сосудистой патологии (относительный риск равен 1,22) [23].
В исследовании, включавшем 1112 мужчин и 299 женщин, перенесших инфаркт миокарда, по данным ко-ронарографии выявлена достоверная связь между повышением уровня СРБ и стенозированием коронарных артерий. У пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, перенесших инфаркт миокарда уровень СРБ был выше, чем у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без коронарного атеросклероза или у пациентов только с атеросклеротическим поражением сосудов без инфаркта миокарда [24].
При определении уровня СРБ у пациентов с нестабильной стенокардией, повышение его отмечалось у 65% пациентов, в то время как при стабильной стенокардии у 13%. Повышение уровня СРБ более 3 мг/л у пациентов с тяжелой нестабильной стенокардией ассоциировалось с увеличением функционального класса стенокардии, увеличением потребности в аортокоронарном шунтировании, развитии острого инфаркта миокарда и внезапной смерти [25].
В исследовании с участием 1048 лиц без клинических признаков атеросклероза, но с семейным анамнезом по инфаркту миокарда, было выявлено, что повышение уровня СРБ у лиц, имевших родственников первой линии родства, перенесших инфаркт миокарда, встречалось достоверно чаще, чем у тех, у кого не было семейного анамнеза по инфаркту миокарда, что вероятно свидетельствует о генетической предрасположенности к избыточной секреции СРБ [26].
Данные популяционных исследований свидетельствуют о том, повышение уровня СРБ является фактором риска последующего развития сахарного диабета 2 типа [27]. По данным D.Bhatt и соавт. (2001), у 207 пациентов с сахарным диабетом повышение уровня СРБ ассоциируется с увеличением частоты развития инфаркта миокарда, увеличением частоты смертельных исходов в послеоперационном периоде после транслюминальной ангиопластики [28].
Применение статинов в исследовании CARE у 472 пациентов, перенесших инфаркт миокарда и наблюдавшихся в течении последующих 5 лет, продемонстрировало снижение уровня СРБ на 17% на фоне приема права-статина, в группе плацебо СРБ повысился на 4,2% [18]. В проспективном исследовании с участием 986 пациентов с ИБС, подтвержденной при коронарографии, применение статинов ассоциируется снижением риска сосудистых катастроф, летальных исходов у пациентов с исходно высокими цифрами СРБ [18], при этом отмечалась кор-
реляция между снижением уровня СРБ и снижения уровня ХС ЛПНП. Следовательно, статины обладают противовоспалительной активностью, способствующей снижению концентрации СРБ.
В исследовании Helsinki Heart Study, у мужчин среднего возраста, повышение уровня СРБ и повышение титров антител к вирусу простого герпеса и Chlamydia pneumoniae способствовали увеличению риска сосудистых осложнений [29]. В то же время, по данным J.Danesh и соавт. (2000) у здоровых мужчин среднего возраста не было выявлено достоверной связи между уровнем СРБ, титрами антител к Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori и развитием сосудистых осложнений [14].
Для прогнозирования риска сосудистых осложнений атеросклероза были разработаны рекомендации, в основу которой положены уровни СРБ, выявленные более, чем у 5000 американцев без признаков сердечнососудистой патологии, представленные в табл. 1 [34].
Таблица 1.
Риск сосудистых осложнений в зависимости от концентрации СРБ по Ridker P.M., 2000
Квартиль Концентрация СРБ, мг/л Риск
1 0,1-0,7 Нет
2 0,8-1,1 Минимальный
3 1,2-1,9 Низкий
4 2,0-3,9 Умеренный
5 Более 4 Высокий
Уровень СРБ, имеющий прогностическое значение в развитии сосудистых осложнений, различается в разных возрастных группах. У здоровых лиц среднего возраста, риск сосудистых осложнений ассоциируется с минимальным повышением уровня СРБ - 3 мг/л, у здоровых лиц пожилого возраста связь становится достоверной при повышении уровня СРБ до 5-10 мг/л. Для пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда прогностическое значение имеют высокие значения СРБ - от 3 до 10 мг/л [30].
Нами при исследовании группы женщин в количестве 198 человек, страдающих ИБС, составивших основную группу, и 83 женщин без ИБС, выделенных в контрольную группу, находящихся в пре- и постменопаузе, изучалась концентрация СРБ в плазме крови, как маркера, позволяющего оценивать риск развития и прогресси-рования атеросклероза [1, 2]. Полученные данные представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, при изучении уровня СРБ в плазме крови имеется достоверное их различие у женщин, страдающих ИБС, по сравнению со здоровыми жен-
Таблица 2.
Концентрация СРБ в у женщин основной и контрольной групп
Контрольная группа Основная группа
1 2 1 2
СРБ, мг/л 2,4± 0,45 2,9±0,51 8,4±0,89* 9,7±0,92*
где, 1 - пременопауза, 2 - постменопауза, * - p<0,001 в сравнении с контрольной группой
щинами - его концентрация увеличивается в 3,3 раза. Отмечается последующее увеличение уровня СРБ в плазме крови в постменопаузе. Так в постменопаузе, уровень СРБ в плазме крови на 13% выше, чем в пременопа-узе, что указывает на более высокий риск возможных сосудистых осложнений в процессе старения женщин. В этом исследовании были проанализировали возможные связи СРБ и факторов риска развития ИБС. Полученные данные представлены в табл. 3.
Таблица 3.
Корреляция СРБ и факторов риска ИБС у обследованных женщин
Факторы риска ИБС R Р
Индекс массы тела 0,25 0,001
Объем талии/бедер 0,20 0,01
ФКХСН 0,19 0,05
Общий холестерин 0,22 0,01
ХСЛПНП 0,21 0,01
ХСЛПВП - 0,07 н.д.
Триглицериды 0,03 н.д.
Глюкоза 0,23 0,01
Мочевая кислота 0,19 0,05
Лептин 0,26 0,001
где, ФК ХСН - функциональный класс хронической сердечной недостаточности, ХСЛПНП и ХСЛПВП - холестерин липоп-ротеидов низкой и высокой плотности
Выявленные связи позволяют оценивать С-реактив-ный белок, как один из важных факторов развития и про-грессирования ИБС у женщин, тесно связанного с ком -понентами метаболического синдрома и клиническими проявлениями ИБС, такими как степень тяжести функционального класса хронической сердечной недостаточ-
ности. СРБ считается независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющим положительную взаимосвязь с массой тела и количеством жировой ткани. Следовательно, ожирение является фактором, определяющим уровни СРБ у женщин в постменопаузе, что приводит к резкому увеличению риска развития сосудистых осложнений.
Увеличение индекса массы тела и андроидный тип ожирения сопровождается гиперлептинемией и формированием лептинорезистентности у этих женщин. Повышение уровня СРБ коррелирует с гипергликемией, что свидетельствует о нарушении углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе и является фактором риска последующего развития сахарного диабета 2-типа, при этом повышение уровня СРБ ассоциируется с двукратным увеличением риска сосудистых осложнений [31, 32, 27]. Выявление же связи между уровнем СРБ и общим холестерином, ХС ЛПНП предполагает повысить точность прогнозирования развития сосудистых осложнений, так как одновременное повышение их уровня приводит к аддитивному эффекту [33]. Прогностическое значение имеет повышение уровня СРБ, так как увеличение уровня СРБ на каждый квартиль приводит к увеличению риска сосудистых осложнений на 39%, при низком уровне ХС ЛПНП [34]. Наличие связи между повышенным уровнем СРБ и мочевой кислоты свидетельствует о том, что он связан с другими компонентами метаболического синдрома и может также указывать на высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.
Таким образом, представленные данные, дают возможность оценивать С-реактивный белок, как один из важных факторов развития и прогрессирования ИБС у женщин, тесно связанный с компонентами метаболического синдрома. Определение СРБ представляется необходимым при оценке риска развития сосудистых осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Г.Б.Сеидова Метаболический синдром у женщин в различные возрастные периоды. В кн. Н.А.Белякова Метаболический синдром у женщин. / Н.А. Беляков, Г.Б.Сеидова, С.Ю. Чубриева, Н.В.Глухов // - СПб.: Издательский дом СПбМАПО. - 2005. - 439 с.
2. Сеидова Г.Б., Беляков Н.А., Дорофеев В.И. Сосудистые и метаболические нарушения в развитии ишемичес-кой болезни сердца у женщин в климактерическом периоде // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - №1. - С. 37 - 43.
3. Gabay C., Kushnewr I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N EngI J Med.- 1999.-N340. - P.448-454.
4. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. // N Engi J Med. - 1999. - N.340. - P.115-126.
5. Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation. - 2001.- N103. - P.1813-1818.
6. Linahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. for FRISC Study Group.Markers of myocardial damage and inflammation in relationship to long-term mortality in unstable coronary ar-
tery disease // N Engl J Med. - 2000.- N343.- P. 139-147.
7. Glass C.K., Wilztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead // Cell. - 2001. - N104.- P.503-516.
8. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis:inflammation, thrombosis, and stabilization // Am J Cardiol. - 2000.- N86. - P.3J-9J.
9. Woods A., Brull Di., Humphries S. E., Montgomery N.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease : the central role of interleukin-6 // Eur Heart J. - 2000.-N21.- P1574-1583.
10. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. - 1992. - N35. - P.282-283.
11. Nakagomi A., Freedman S.B., Geczj C.L. Interferon-y and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein // Relationship with age, sex, and hormone replacement treatment // Circulation. - 2000.- Nl0l. -P.1785-1791.
12. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in the atherogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2000.- N20.- P. 2094-2099.
13. Zwaka T P., Hombach V, Torzewski J. C-reactive proteinmediated low density lipoprothein uptake by macrophages // Circulation. - 2001. - N103.- P.1194-1197.
14. Danesh J., Whincup P., WalkerM. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta analysis // BMJ. - 2000. - N321. - P.199-204.
15. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland BK. etal. C-re-active protein:
relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardio vascular risk factors in man // Eur Heart J. - 2000. - N2l.-P.1584-1590.
16. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reac-tive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor // Atherosclerosis. - 2000. - N148. - P139-150.
17. Cushman M., Legaull C., Barreit-Conor E. el al. Effect of post- menopausal hormones on inflammation-sensitivity proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Unterven-tions (PEPI) study // Circulation. - 1999. - N100. - P717-722.
18. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer MA. et al. For the Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein // Circulation. - 1999. - N1OO. - P230-235.
19. Rosano G.M., Gebara 0., Fini M. et al. The increased plasma levels of C-reactive protein following oral hormone replacement therapy are not related to an increased inflammatory response // J Am Coll Cardiol. - 2001. - N37. -P256.
20. Koening W., Sund M., Fmhlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Results from MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Dis ease) Ausburg Cohort study, 1984 to 1992 // Circulation. - 1999. - N99. - P237-242.
21. Harris TB., Ferrucci I., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am J Med. - 1999. - N106. - P506-512.
22. Ford ES., Giles W.H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Arteriocler Thromb Vasc Biol. - 2000. - N20. - P1052- 1056.
23. Strandberg, T.E., Tilvis R.S. C-reactive protein. Cardiovascular risk factors, and mortality in the prospective study
in the elderly. Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - N20. -P1057-1060.
24. Tatura M.C., Heinrich J., Junker R. et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris // Eur Heart J. -2000. - N21. - Pl000-1008.
25. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in severe unstable angina // N Engl J Med. - l994. - P331-417.
26. Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D. et al. C-reac-tive protein in offspring is associated with occurrence of myocardial infarction in first-degree relatives // Arterioscier Thromb Vasc Biol. - 2000. - N20. - P198-203.
27. Haffner S.M., Williams K., Tracy R.P. et al C-reactive protein; an independent risk factor for type 2 diabetes in the Mexico City Diabetes Study // Circulation. - 2000.- P102-108.
28. Bhatt D., Chew D.P., Robbins M.A. et al. Elevated baseline C RP levels predict death or Ml in diabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol. - 2001.- N37. - P66.
29. Roivanen M., Viik-Kajander M., Palouso T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease // Circulation. - 2000. - N101. - P252-257.
30. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка // Кардиология. 1999. - N2.
- P81-85.
31. Ford ES. Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among US adults // Diabetes Care. - 1999. - N22. - P1971-1977.
32. YudkinJ.S., Stehouwer C.D.A., Coppack S. W. // C-reac-tive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistence and endothelial dysfunction // Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. - 1999. - N19. - P972-978.
33. Ridker P.M., Glynn R.J, Hennekens C. H. C-reacive protein adds the predictive value of total and H DH cholesterol in determining risk of first myocardial infarction // Circulation. - 1998. - N9. - P2007-2011.
34. Ridker P., Hennekens C., Buringf.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N Engl J Med. - 2000.
- N342. - P836-843.
