CC BY
144
Ki^Cviребёнка
¡нфекцп в д1тей / Infections in Children
УДК 616.98-022:578.825.12]-053.2. DOI: 10.22141/2224-0551.13.0.2018.131188
Ходок Л.А.1, Браилко В.И.1, Дейнека Н.Г.2
1Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина 2Областная детская инфекционная клиническая больница, г. Харьков, Украина
Цитомегаловирусный гепатит у детей
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(Suppl 1):S95-S99. doi: 10.22141/2224-0551.13.0.2018.131188
Резюме. В статье приводится анализ структуры вирусных гепатитов у детей, среди которых цитомегаловирусный (ЦМВ) гепатит как моноинфекция диагностирован у 8(3,4 %) детей, микст-инфекция — у 10 (4,3 %) больных. Представлены клинические наблюдения ЦМВ-гепатита у детей разного возраста, демонстрирующие различные варианты течения: острый ЦМВ-гепатит, закончившийся выздоровлением у 12-летнего ребенка, и первично-хронический у 5-месячного ребенка. Ключевые слова: цитомегаловирус; дети; гепатит
Введение
Острые и хронические гепатиты относятся к широко распространенным и социально значимым инфекционным заболеваниям. Внедрение в клиническую практику современных высокочувствительных методов лабораторной диагностики (иммуно-ферментный анализ, полимеразная цепная реакция (ПЦР)) позволяет уточнить этиологическую структуру гепатитов. Наиболее часто поражение печени обусловлено вирусными гепатитами (ВГ) (А, В, С, D, G, Е) [1-4].
От 4,5 до 7 % составляют гепатиты неустановленной этиологии, что не исключает возможности появления новых гепатотропных вирусов [2].
Важную этиологическую роль в развитии ВГ играют герпесвирусы, среди которых отмечают ци-томегаловирусные (ЦМВ) поражения печени [5-8]. Изменения со стороны печени включают холангит, гепатит, внутридольковый холестаз, цирроз печени (ЦП). На первом месте среди всех ЦП инфекционной природы у детей старше 1 месяца жизни находятся ЦП ЦМВ-этиологии [7]. ЦМВ-гепатит описан не только у иммунокомпрометированных лиц, но и у иммунокомпетентных больных [8-10]. Появляются сообщения об увеличении числа случаев ЦМВ-гепатита в последние годы [11].
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, ЦМВ-гепатит указан под кодом В 25.1. В зависимости от времени инфицирования ЦМВ плода или ребенка выделяют врожденный и приобретенный гепатит как с острым, так и хроническим течением.
Поражение печени является характерным для врожденной ЦМВ-инфекции и встречается у 4063,3 % больных [2, 12]. Врожденный ЦМВ-гепатит всегда развивается как первично-хронический процесс. Поражение печени сочетается с другими пороками развития: атрезия желчевыводящих путей, формирование цирроза печени, поражение нервной системы, легких, почек [12, 13]. В этиологической структуре неонатальных гепатитов ЦМВ-этиология составляет до 40 % [14, 15]. К концу первого года жизни поражение печени при врожденной ЦМВ-инфекции отмечается редко — в 2 % случаев [7].
Приобретенный ЦМВ-гепатит может протекать в форме острой инфекции в структуре симпто-мокомплекса инфекционного мононуклеоза, как самостоятельное заболевание, заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени или первично-хроническим процессом [2, 7, 9, 14, 16].
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Браилко Виктория Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекционных болезней, Харьковская медицинская академия последипломного образования, ул. Амосова, 58, г. Харьков, 61176, Украина; e-mail: [email protected], контактный тел.: +38 (095) 040-99-90
For correspondence: Victoriia Brailko, PhD, Assistant at the Department of Pediatric Infectious Diseases, Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Amosova st., 58, Kharkiv, 61176, Ukraine; e-mail: [email protected], phone: +38 (095) 040-99-90
Цель работы: провести анализ этиологической структуры ВГ у детей. Изучить клинические варианты течения ЦМВ-гепатита.
Материалы и методы
Этиологическая структура ВГ была изучена на материалах областной детской инфекционной клинической больницы (ОДИКБ) г. Харькова. В разработку были включены истории болезни 236 детей в возрасте от 1 мес. до 17 лет, находившихся на стационарном лечении за период 2013—2017 гг.
Обследование больных включало клиническое наблюдение, общий и биохимический анализы крови. Определение уровня трансаминаз методом Райтмана — Френкеля: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); билирубина с фракциями, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), маркеров вирусных гепатитов (A, B, C, D), вирусов семейства герпесвирусов, энтеровирусов, аденовирусов, ток-соплазмоза. Проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и других органов (головного мозга, сердца, почек).
Активность воспалительного процесса в печени оценивалась по показателям трансаминаз: минимальная — в 1,5—2 раза выше нормы, низкая — в 3—5, умеренная — до 9 и высокая — в 10 раз и более выше.
Результаты и обсуждение
Анализ этиологической структуры ВГ у детей показал, что ведущее место занимает ВГА (38,1 %), острый гепатит В и хронический гепатит В составили 13,6 и 15,7 % соответственно. У одного ребенка диагностирован хронический гепатит В + D. Хронический гепатит С отмечался у 22 (9,3 %) пациентов (рис. 1).
Этиологическая структура ВГ не исчерпывалась известными гепатотропными патогенами, и у 18 (7,6 %) детей результаты лабораторных методов этиоверификации были отрицательными.
Гепатиты уточненной этиологии в основном были представлены моно- или микст-герпесвирусной инфекцией, которую диагностировали у 15 (6,4 %) больных.
Гепатит, обусловленный вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ), отмечался у 3 детей, вирусом герпе-
ГепатитА Хронический гепатит В Гепатит В Хронический гепатит С Гепатит неуточненной этиологии Вирусные гепатиты уточненные Гепатит С ЦМВ-гепатит
38,1
□15,7
□6,4
□ 5,9
3,4
13,6
9,3 7,6
0
10
20
30
40
Рисунок 1. Этиологическая структура ВГ у детей
са человека 6-го типа (ВГЧ-6) — у 1 ребенка. У 11 диагностирована микст-инфекция: ВЭБ + токсо-плазма — у 1 ребенка, ВЭБ + ЦМВ — у 3, ЦМВ + ВГЧ-6 — у 3, ЦМВ + токсоплазма — у 1, ВГВ + ЦМВ — у 2, ВГС + ЦМВ — у 1 ребенка. Во всех случаях отмечалась активность ЦМВ-инфекции.
В возрасте до 1 года было 2 ребенка, от 2 до 4 лет — 4, от 5 до 9 лет — 3, 10—14 лет — 4 и старше 15 лет — 2 детей.
Отдельную группу — 8 (3,4 %) случаев составили пациенты с ЦМВ-гепатитом. До 1 года ЦМВ-гепатит диагностирован у 3, старше 10 лет — у 5 детей.
У одного ребенка отмечался врожденный хронический ЦМВ-гепатит, сочетавшийся с поражением центральной нервной системы, у другого — с поражением желчевыводящих путей (атрезия).
Приобретенный ЦМВ-гепатит диагностирован у 6 детей. У 4 — манифестный гепатит, закончившийся выздоровлением; у 2 больных — приобрел хроническое течение.
Диагноз ЦМВ-гепатита основывался на следующих критериях:
— клинико-анамнестические данные;
— отрицательные результаты обследования на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, Е), герпесвирусных инфекций (ВПГ 1/2, ВЭБ, ВГЧ-6), аденовирус, энтеровирусы, токсоплазму;
— при врожденной ЦМВ-инфекции, обнаружение маркеров инфекции у матери;
— обнаружение anti-CMV ^М, anti-CMV IgG + 1ЕА ДО;
— обнаружение копий ДНК CMV в крови методом ПЦР (более 5 копий ДНК СМ^105 клеток);
— нарастание титра IgG в динамике (через 10—14 дней);
— биохимические признаки активного гепатита более 6 мес. — при хроническом ЦМВ-гепатите;
— УЗИ печени.
Представлены клинические наблюдения, иллюстрирующие различные варианты течения ЦМВ-гепатита.
Ребенок С. (история болезни № 5234), 5 мес., поступил в ОДИКБ г. Харькова 18.06.2013 на 3-й день заболевания с диагнозом «острая респираторная инфекция (фарингит). Кишечная инфекция?». Заболел остро, когда отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр, умеренные катаральные явления, сыпь на коже.
Из анамнеза жизни известно: ребенок от 1-й доношенной беременности, 1-х родов, родился с массой 3200 г. Состояние ребенка с рождения относительно удовлетворительное. До 3 мес. находился на грудном вскармливании. В течение последнего месяца мать отмечала снижение аппетита у ребенка, срыгивания, неустойчивый стул.
При поступлении в ОДИКБ состояние расценено как среднетяжелое. Мальчик вялый, аппетит снижен. Масса тела 6200 г. Кожный покров чистый, бледный, сыпи нет. Слизистая ротоглотки умерен-
но гиперемирована. Легкие, сердце — без патологии. Живот умеренно вздут, доступен пальпации во всех отделах. Печень пальпируется до 3 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпируется.
В клиническом анализе крови продуктивный характер воспаления: НЬ — 123 г/л, эр. — 4,2 х 1012/л, L — 4,6 х 109/л, п/я — 1 %, с/я — 16 %, э. — 2 %, л. — 72 %, м. — 9 %, скорость оседания эритроцитов — 8 мм/ч. Биохимические исследования печени: отмечалась гиперферментемия, преобладал синдром цитолиза (табл. 1).
По данным УЗИ органов брюшной полости — печень расположена правильно, выступает из-под края реберной дуги на 40 мм. Размеры увеличены: косой размер правой доли — 98 мм; толщина левой доли — 48 мм. Периваскулярная инфильтрация ствола воротной вены и ее ветвей 1-3-го порядка. Паренхима мелкозернистая, однородная. Эхоген-ность повышена до 11-й градации (норма 6—7). Внутрипеченочные протоки не расширены. Микро-кальцинаты селезенки. Заключение: УЗ-признаки диффузного поражения печени.
При обследовании на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D), герпесвирусы (ВПГ 1/2, ВЭБ, ВГЧ-6), энтеровирусы, токсоплазму — результат отрицательный.
У матери обнаружены маркеры ЦМВ-инфекции: IgG к ЦМВ в высокой концентрации (> 3 при норме до 0,315). У ребенка — ^М к ЦМВ отрицательные, выявлены ранние IgG 1ЕА к ЦМВ — 0,98 (норма до 0,31), ДО к ЦМВ — 0,568 (норма до 0,23). Методом ПЦР в крови обнаружено 209 копий ДНК ЦМВ/105 клеток. В осадке мочи обнаружены цитомегаличе-ские клетки.
Назначена противовирусная терапия с применением ацикловира в возрастной дозировке внутривенно капельно в течение 10 дней с последующим переходом на прием внутрь в сочетании со специфическим иммуноглобулином (цитобиотект 10% внутривенно капельно в дозе 1 мл/кг/сут через 48 ч № 3).
Клинико-анамнестические данные, синдром цитолиза с нарастанием показателей трансаминаз, положительные маркеры ЦМВ-инфекции у ребенка (наличие ранних антител к ЦМВ в сочетании с антителами IgG в низкой концентрации и значи-
тельное количество копий ДНК ЦМВ), высокий титр антител IgG у матери позволили диагностировать ЦМВ-гепатит умеренной степени активности, первично-хроническое течение.
Решить вопрос о врожденной или приобретенной форме заболевания у ребенка раннего возраста достаточно сложно. Учитывая, что клинические симптомы заболевания манифестировали в течение последнего месяца, вероятнее всего, инфицирование произошло в интранатальном или постнаталь-ном периоде, что позволяет диагностировать приобретенную форму заболевания.
В динамике на фоне проводимой терапии у ребенка сохранялся синдром цитолиза, но отмечалось уменьшение количества копий ДНК (48 копий ДНК ЦМВ/105 клеток).
Выписан по настоянию матери с рекомендациями диспансерного наблюдения и контрольного обследования в течение 6 месяцев.
Следующее наблюдение демонстрирует реактивированную форму ЦМВ-инфекции — ЦМВ-гепатит.
Девочка Т., 12 лет, обратилась на консультацию в ОДИКБ г. Харькова 15.03.2016 с жалобами на повышенную утомляемость, снижение аппетита, боли в животе в течение двух недель. При осмотре ребенок вялый, бледный. Слизистая носоглотки и кожный покров чистые. Пальпируются подчелюстные и шейные лимфатические узлы, мелкие, безболезненные. Легкие, сердце — без патологии. Живот доступен пальпации во всех отделах. Печень чувствительна при пальпации, уплотнена, увеличена до 2,5 см ниже края реберной дуги, селезенка — у края реберной дуги. По данным УЗИ органов брюшной полости — печень расположена правильно, выступает из-под края реберной дуги на 30 мм. Размеры увеличены: косой вертикальный размер правой доли — 106 мм; краниокаудальный размер правой доли — 102 мм; толщина левой доли — 54 мм; хвостатая доля — 11 мм. Эхогенность повышена до 12-й градации (норма 6—7). Заключение: УЗ-признаки гепатита. При обследовании выявлены положительные биохимические пробы печени: общий билирубин — в норме, АЛТ — 77,2 ед/л, АСТ — 62,3 ед/л, тимоловая проба — 6, ЩФ — 520 ед/л, ГГТ — 30 ед/л.
Таблица 1. Биохимические показатели печени
Дата исследования АЛТ (норма 0,10,68 мкмоль/ч х л) АСТ (норма 0,10,45 мкмоль/ч х л) ЩФ (норма до 645 ед/л) ГГТ (норма до 32 ед/л) Тимоловая проба (норма 0-4)
20.06.2013 1,42 0,49 - - 0,78
25.06.2013 1,82 0,61 - - 1,15
01.07.2013 1,85 0,55 607 38 1,18
06.07.2013 1,48 0,78 - - 1,20
10.07.2013 2,66 0,82 650 36 2,31
16.07.2013 1,54 0,72 - - 1,89
19.07.2013 1,66 0,67 - 21,5 1,44
25.07.2013 1,31 0,60 - - 1,11
Раннее развитие ребенка без особенностей, росла и развивалась нормально. Три года назад перенесла инфекционный мононуклеоз, лечилась в стационаре, согласно выписке, этиология установлена не была. Гепатит в структуре инфекционного мононуклеоза не отмечался. После выписки к врачу не обращалась, на диспансерном учете не состояла. Настоящее заболевание связывает с перенесенным накануне острым респираторным заболеванием.
Для установления этиологии гепатита девочка была обследована на вирусные гепатиты А, В, С — результат отрицательный. При обследовании на герпесвирусы: ^М к ВПГ 1/2, ^М ^А, ДО ЕА, IgG № к ВЭБ, IgG к ВГЧ-6 — не обнаружены. Выявлены ранние антитела IgG 1ЕА и анамнестические IgG к ЦМВ, IgM отрицательные. Методом ПЦР выделен геном ДНК вируса. Диагностирован ЦМВ-гепатит, ребенок направлен на стационарное лечение.
Перенесенный инфекционный мононуклеоз в анамнезе, выявление ранних и анамнестических антител к ЦМВ, обнаружение ДНК ЦМВ на фоне клиники гепатита позволили диагностировать персистирующую хроническую ЦМВ-инфекцию, реактивированную форму, которая клинически манифестировала как острый вирусный гепатит.
В ходе катамнестического наблюдения в течение года клинико-лабораторных симптомов поражения печени не выявлялось. Было диагностировано полное восстановление функции печени.
Выводы
1. В структуре ВГ ЦМВ-гепатит как моноинфекция диагностирован в 3,4 % случаев, в ассоциации с другими возбудителями — в 4,3 %.
2. У всех больных в клинической картине заболевания отсутствовала желтуха. Окончательный диагноз устанавливался на основании специфических маркеров ЦМВ-инфекции. Диагностическое значение имеют обнаружение ранних антител IgG 1ЕА к ЦМВ и определение вирусной нагрузки методом ПЦР.
3. ЦМВ-гепатит может протекать в острой форме, реактивированной на фоне персистирующей хронической инфекции, и первично-хронической. В зависимости от времени инфицирования выделяют врожденную и приобретенную формы заболевания.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о вкладе каждого автора
Ходак Л.А. Автором неоднократно консультирован ребенок; изучены литературные источники по теме работы, проанализированы результаты наблюдения, сформулированы выводы.
Браилко В.И. Автором изучены литературные источники по теме работы, принимал участие в анализе результатов наблюдения, обобщении материала, оформлении статьи.
Дейнека Н.Г. Автор провел статистический анализ гепатитов за 5 лет, проанализировал особенности течения ЦМВ-гепатитов.
References
1. Shadrin OG, Basaraba NM, Chernega NF. To the question of diagnostics of liver diseases in children of early age. Zdorov 'e rebenka. 2011;(32):53-56. (in Ukrainian).
2. Mamaeva VA, Goryacheva LG, Rogozina NV. Liver lesions in viral infections. Infectious Diseases. 2014;12(1):52-58. (in Russian).
3. KhodakLA, Brailko VI, MushenkoLV. Herpes virus 6hepatitis in an infant. Zdorov'e rebenka. 2017;12(2.1):112-114. (in Russian). doi: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100999.
4. Youssef A, Yano Y, El-Sayed Zaki M, Utsumi T, Hayashi Y. Characteristics of hepatitis viruses among Egyptian children with acute hepatitis. Int J Oncol. 2013 Apr;42(4):1459-65. doi: 10.3892/ ijo.2013.1822.
5. Shaapuni AR, Mkhitaryan AL. Nature of hepatitis in infectious mononucleosis in patients of different age with typical and subclinical signs of the disease. Aktual'naa Infektologia. 2013;(1):25-28. (in Russian).
6. Borak VP, Romaniuk LB, Borak VT, Kravets NYa. On the issue of herpes infection as an actual problem nowadays. Aktual'naa Infektologia. 2016;(11):53-58.doi: 10.22141/2312-413x.2.11.2016.77532. (in Ukrainian).
7. Smirnov AV, Chuelov SB, Bryusova IB, et al. Clinic variants of cytomegalovirus hepatitis disease course. Children infections. 2008;7(1):18-22. (in Russian).
8. Tez.er H, Kanik Yuksek S, Gulhan B, Ozkaya Parlakay AN, Tuna Kirsaglioglu C. Cytomegalovirus hepatitis in 49 pediatric patients with normal immunity. Turk J Med Sci. 2016 Dec 20;46(6):1629-1633. doi: 10.3906/sag-1507-161.
9. Smirnov AV, Chuelov SB, Bryusova IB, et al. Treatment of chronic herpesvirus hepatitises. Children infections. 2012;11(2):31-34. (in Russian).
10. Kanik-Yuksek S, Gulhan B, Tez.er H, Ozkaya-Parlakay A. A perinatal cytomegalovirus infection in an immunocompetent patient with chorioretinitis. J Trop Pediatr. 2014 0ct;60(5):401-3. doi: 10.1093/tropej/fmu024.
11. Min CY, Song JY, Jeong SJ. Characteristics and prognosis of hepatic cytomegalovirus infection in children: 10 years of experience at a university hospital in Korea. Korean J Pediatr. 2017Aug;60(8):261-265. doi: 10.3345/kjp.2017.60.8.261.
12. Bilavsky E, Schwarz M, Bar-Sever Z, Pardo J, Amir J. Hepatic involvement in congenital cytomegalovirus infection - infrequent yet significant. J Viral Hepat. 2015 Sep;22(9):763-8. doi: 10.1111/ jvh.12374.
13. Samedi VM, Skappak C, Jantzie L, et al. Comparison of presentation, course, and outcome of congenital and acquired cytomegalovirus infection in twins. AJP Rep. 2016 Mar;6(1):e1-5. doi: 10.1055/s-0035-1563387.
14. Efremova NA, Goryacheva LG, Rogozina NV, Alekseeva LA, Kotiv MY. Clinical and laboratory features of neonatal hepatitis of various etiology. Children infections. 2012;11(2):8-11. (in Russian).
15. Swanson EC, Schleiss MR. Congenital cytomegalovirus infection: new prospects for prevention and therapy. Pediatr Clin North Am. 2013Apr;60(2):335-49. doi: 10.1016/j.pcl.2012.12.008.
16. Vygovskaya OV, Shadrin VO, Kramarev SA. Clinical and biochemical features of the liver disease among children with Epstein-Barr virus infection. Sovremennaya pediatriya. 2014;(5):149-152. doi: 10.15574/SP.2014.61.149. (in Ukrainian).
Получено 12.03.2018 ■
ХодакЛ.А.1, БраЛко В.1.1, Дейнека Н.Г.2
1Харювсы<а медична академiя пслядипломноI освти, м. Харюв, Украна 2Обласна дитяча нфек^йна кл^чна лiкарня, м. Харюв, Украна
Цитомегаловiрусний гепатит у д^ей
Резюме. У статп надано аналiз структури вiрусних ге-патитiв у дiтей, серед яких цитомегалсшрусний (ЦМВ) гепатит як моношфекцш дiагностовано у 8 (3,4 %) дь тей, мiкст-iнфекцiя — у 10 (4,3 %) хворих. Представлен клiнiчнi спостереження ЦМВ-гепатиту у дггей
рiзного вiку, що демонструють рiзнi варiанти перебiгу: гострий ЦМВ-гепатит, який закшчився одужанням у 12^чно1 дитини, i первинно-хронiчний у 5-мюячно1 дитини.
Ключовi слова: цитомегаловiрус; дии; гепатит
L.A. Khodak1, V.I. Brailko1, N.G. Dejneka2
1Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
2Regional Children's Hospital of Infectious Diseases, Kharkiv, Ukraine
Cytomegalovirus-induced hepatitis in children
Abstract. The article presents analysis of the structure of ages are represented that shows different variants of its course: viral hepatitis in children, among whom cytomegalovirus acute CMV-induced hepatitis, which resulted in recovery in a (CMV)-induced hepatitis as mono-infection was diagnosed in 12-year-old child, and primary chronic one in a 5-month-old 8 (3.4 %) patients, mixed infection — in 10 (4.3 %). Clinical child.
observations of CMV-induced hepatitis in children of different Keywords: cytomegalovirus; children; hepatitis
