CC BY
20© Коллектив авторов, 2013
Цитогенетический профиль больных с первичным миелодиспластическим синдромом
С.В. ГРИЦАЕВ, И.С. МАРТЫНКЕВИЧ, Е.В. ПЕТРОВА, Л.С. МАРТЫНЕНКО, М.П. ИВАНОВА, В.Ю. АКСЕНОВА, Н.Ю. ЦЫБАКОВА, Н.А. ПОТИХОНОВА, К.М. АБДУЛКАДЫРОВ
Клинический отдел «Гематология» Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург
Cytogenetic profile in patients with primary myelodysplastic syndrome
S.V. GRITSAEV, I.S. MARTYNKEVICH, E.V. PETROVA, L.S. MARTYNENKO, M.P. IVANOVA, V.YU. AKSENOVA, N.YU. TSYBAKOVA, N.A. POTIKHONOVA, K.M. ABDULKADYROV
Hematology Clinical Department, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint Petersburg
Резюме
Цель исследования. Анализ распространенности хромосомных аберраций, представленных в новой прогностической шкале R-IPSS, у больных с de novo миелодиспластическим синдромом (МДС).
Материалы и методы. Проведен анализ хромосомных аберраций у 197 больных с de novo МДС в возрасте от 14 до 86 лет (медиана 64 года).
Результаты. Аномалии кариотипа выявлены у 129 (65,5%) больных с de novo МДС. По критериям IPSS в группу промежуточного прогноза отнесены кариотипы 52 (26,4%) больных, тогда как согласно рекомендациям R-IPSS группу промежуточного варианта кариотипа составили хромосомные аномалии 32 (16,2%) больных. Из 5 R-IPSS прогностических вариантов наиболее многочисленной была группа благоприятного кариотипа (48,2%). В группы с очень благоприятным и неблагоприятным кариотипами вошли единичные больные МДС: 3 и 3,6% соответственно. Несмотря на отсутствие отдельного упоминания в R-IPSS, у 24 (12,2%) больных верифицирован моносомный кариотип. Обнаружена корреляция кариотипа (нормального и комплексного) с количеством бластов в костном мозге (r=0,469; p=0,000), но не с возрастом. Заключение. Многообразие цитогенетических повреждений не позволяет идентифицировать прогностический потенциал всех хромосомных аберраций, встречающихся у больных с МДС, даже при увеличении количества прогностических вариантов до 5.
Ключевые слова: de novo миелодиспластический синдром, кариотип, R-IPSS.
Aim. To analyze the prevalence of chromosome aberrations presented in the revised International Prognostic Scoring System (R-IPSS) in patients with de novo myelodysplastic syndrome (MDS). Subjects and methods. Chromosome aberrations were analyzed in 197 patients aged 14 to 86 years (median age 64 years) with de novo MDS.
Results. Karyotype abnormalities were revealed in 129 (65.5%) patients with de novo MDS. According to the IPSS criteria, the karyotypes found 52 (26.4%) patients were assigned to an intermediate prognostic group whereas in accordance with the R-IPSS guidelines, an intermediate karyotype group included chromosome abnormalities in 32 (16.2%) patients. Out of 5 R-IPSS prognostic types, the favorable karyotype group was the largest (48.2%). The very favorable and unfavorable karyotype groups comprised few patients with MDS: 3 and 3.6%, respectively. Despite the fact that it was not mentioned in the R-IPSS, a monosomal karyotype was verified in 24 (12.2%) patients There was a correlation of the (normal and complex) karyotype with bone marrow blast counts (r=0.469; p=0.000), but not with age.
Conclusion. A variety of cytogenetic damages cannot identify the prognostic potential of all chromosome aberrations occurring in patients with MDS even if prognostic factors increased up to 5.
Key words: de novo myelodysplastic syndrome, karyotype, R-IPSS.
КМ — костный мозг РАКС — рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами
МДС — миелодиспластический синдром РЦМД — рефрактерная цитопения с мультилинейной дис-
ОМЛ — острый миелоидный лейкоз плазией РА — рефрактерная анемия
Анализ молекулярно-генетических повреждений с целью прогнозирования течения миелодиспластического синдрома (МДС) обусловлен их непосредственным вовлечением в патогенез заболевания [1—4]. Согласно Международной прогностической шкале (International Prognostic Scoring System — IPSS) анализ кариотипа, количество бластов в костном мозге (КМ) и тяжесть цитопении позволяют сформировать 3 группы больных, различающихся по выживаемости и риску трансформации МДС в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [5].
В рамках IPSS выделены 3 прогностических варианта кариотипа, которые являются самостоятельными маркерами риска. В группу благоприятного прогноза отнесены нормальный кариотип, делеция длинного плеча 5-й и 20-й хромосом, потеря хромосомы ^ Группа неблагоприятного прогноза объединяет аберрации 7-й хромосомы и комплексный кариотип, для верификации которого необходимо наличие 3 независимых аномалий и более. Все другие цитогенетические повреждения включены в группу промежуточного прогноза.
Основной акцент в IPSS сделан на морфологических показателях и, прежде всего, на количестве бластов. Максимальные оценки 1,5 и 2 балла присвоены 11—20 и 21— 30% бластов соответственно. В то же время неблагоприятные варианты кариотипа оценены на 1 балл. Вместе с тем негативное влияние, оказываемое неблагоприятными цитогенетическими поломками на выживаемость больных с МДС, может быть сопоставимо с избытком бластов [6, 7]. Более того, дальнейшее снижение общей выживаемости с вероятностью прогрессии заболевания ассоциировано с так называемым моносомным кариотипом [8, 9]. Неслучайно в шкале, разработанной H. Kantarjian и соавт. [10], представлен только один цитогенетический маркер — неблагоприятный кариотип, которому наряду с глубокой тромбоцитопенией присвоено наибольшее количество баллов.
Накопленные клинические данные способствуют расширению спектра хромосомных аберраций с установленным прогностическим потенциалом [11—13]. Так, испанской рабочей цитогенетической группой выявлено неблагоприятное течение заболевания у пациентов с аномалиями 3q21q26 (медиана выживаемости 2,6 года и 100% вероятность трансформации в ОМЛ в течение 5 лет) и минимальный риск прогрессии у больных с del(17p) [11]. Германо-австрийской группой по изучению МДС определен прогноз многих редко встречаемых хромосомных аномалий, например, +1/1q+, t(1q), t(7q), del(9q), моносомия и трисомия 21-й хромосомы и др. [12, 13]. Объединение данных этих групп с результатами исследований IMRAW и ICWG послужило базой для разработки новой прогностической шкалы кариотипа (revised IPSS, R-IPSS), содержащей 5 самостоятельных вариантов кариотипа вместо 3 в IPSS (см. таблицу) [14]. Медиана продолжительности жизни больных с вариантами R-IPSS кариотипа составила 60,8, 48,5, 24, 14 и 5,7 мес (р<0,0001). Предполагается, что данная шкала составит основу для модификации IPSS [15].
Помимо прогностического значения, кариотип является важным диагностическим инструментом. Обнаружение ряда несбалансированных (-7q/7q-, -5/5q-, i(17q), t(17p), —13/13q—) и сбалансированных (inv(3)(q21q26.2), t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1)) аберраций делает диагноз МДС более убедительным [16]. Кроме того, кари-отип может быть ассоциирован с эффективностью отдельных препаратов, например леналидомида, у больных с делецией длинного плеча 5-й хромосомы [17, 18].
Сведения об авторах:
Грицаев Сергей Васильевич — д.м.н., г.н.с. клинического отд. «Гематология»
Петрова Екатерина Вадимовна — м.н.с. лаб. молекулярной генетики
Мартыненко Людмила Сергеевна — н.с. лаб. молекулярной генетики
Иванова Марина Петровна — к.м.н., н.с. лаб. молекулярной генетики
Аксенова Василиса Юрьевна — н.с. лаб. молекулярной генетики Цыбакова Наталья Юрьевна — м.н.с. лаб. молекулярной генетики клинического отд. «Гематология»
Потихонова Надежда Александровна — к.м.н., зав. клинико-диагностической лаб.
Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович — д.м.н., проф., рук. клинического отд. «Гематология», засл. деят. науки РФ
■ РА+РАКС+5(Ч-)+РЦМД РА1Ш
Ti
' 5(1 .'U'T 51-б0лет >61 года
Рис. 1. Распределение больных в возрастных группах в зависимости от количества бластов в КМ.
Здесь и на рис. 4: РА — рефрактерная анемия; РАКС — рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; РЦМД — рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией; РАИБ — рефрактерная анемия с избытком бластов.
Целью данной работы была оценка у больных с МДС распространенности хромосомных аберраций, представленных в R-IPSS.
Материалы и методы
Для решения поставленной цели проанализированы результаты цитогенетических исследований клеток КМ у больных с МДС, выполненных в период с 1995 по октябрь 2011 г.
Критериями включения были диагноз первичного МДС; заключение об исследовании морфологических препаратов КМ, позволяющее верифицировать вариант заболевания по классификации ВОЗ [16].
Критериями исключения были количество бластов в КМ >20%, транслокация t(8;21) и инверсия inv(16).
Для изучения кариотипа применен стандартный метод GTG. При обнаружении >3 независимых хромосомных аберраций идентифицировали комплексный кариотип. Случаи с 2 ауто-сомными моносомиями и более или 1 аутосомной моносомией в комбинации с >1 структурным повреждением расценивали как моносомный кариотип [19].
Термин «двойная» аберрация использовали для обозначения 2 независимых хромосомных аномалий, а термин «редкие аберрации» — для обозначения группы цитогенетических повреждений, которые в R-IPSS специально не оговорены и включены в состав промежуточного кариотипа как «любая другая одиночная или двойная аберрация» (см. таблицу).
При анализе сопряженности кариотипа с возрастом больные были распределены в 3 группы: моложе 50 лет, 51 год—60 лет и 61 год и старше.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программ Excel и Statisticа. Различие между отдельными показателями принимали достоверным при р<0,05.
Результаты
В соответствии с установленными критериями из базы данных отобраны результаты обследования 197 больных с de novo МДС с медианой возраста 64 года (от 14 до 86 лет). Большинство больных были старше 50 лет (рис. 1).
Контактная информация:
Мартынкевич Ирина Степановна — д.б.н., рук. лаб. молекулярной генетики; тел.: +7(812)717-4466; e-mail: [email protected]
Распределение больных по IPSS и R-IPSS вариантам кариотипа
IPSS R-IPSS
вариант прогноза вариант кариотипа n % вариант прогноза вариант кариотипа n %
Хороший, «=91 Нормальный 68 46,2 Очень хороший, «=6 del(11q) 5 3 51,2
del(5q) 21 —Y 1
—Y 1 Хороший, «=95 Нормальный 68 48,2
del(5q) 21
двойная аберрация с del(5q) 4
del(12p) 1
del(20q) 1
der(1;7) 0
Промежуточный, Другие 52 26,4 Промежуточный, «=51 Редкие одиночная или двой- 32 25,9 25,9
n=52 ная аберрации
-7/7q- 12
+8 6
i(17q) 1
+ 19 0
+21 0
Плохой, «=54 Комплексный 42 27,4 Плохой, «=7 Комплексный кариотип (3 4 3,6 22,9
аберрации)
двойная аберрация с —7/7q— 3
-7/7q- 12 der(3)(q21)/der(3)(q26) 0
Очень плохой, «=38 Комплексный кариотип (>3 38 19,3
аберраций)
У 90 (45,7%) больных верифицированы варианты менее чем с 5% бластов в КМ: РА («=28), РАКС («=7), деле-ция длинного плеча 5-й хромосомы («=9) и РЦМД («=46). В морфологических препаратах КМ остальных 107 (54,3%) больных количество бластов было 5% и более.
Соотношение морфологических вариантов у больных моложе 60 лет было приблизительно одинаковым. После 61 года число больных с бластами >5% существенно увеличивалось (р=0,034; см. рис. 1). Выявлена корреляция возраста больных с МДС с бластозом в КМ (/=0,159; р=0,024).
Повреждения кариотипа выявлены у 129 (65,5%) больных. Число случаев с отдельными хромосомными аберрациями представлено на рис. 2. Наиболее частыми были нормальный (34,5%) и комплексный кариотип с >3 аберрациями (19,3%), редкие аберрации (16,2%), делеция длинного плеча 5-й хромосомы (10,7%) и повреждения 7-й хромосомы (6,1%).
Выявлено 29 одиночных и двойных аберраций промежуточного варианта За исключением таких аберраций, как моносомии 5-й хромосомы, делеции длинного плеча 10-й и 13-й хромосом, каждая из которых определена у 2 больных, остальные повреждения (ХХ;УУ, —Х, 1(Х) (р10), ае1(У)^11.2), +9, +10, +11, +15, ае1(8)№4), ае1(9) ^13), ае1(16)№2), а<М(3)(д29), а<М(12)(р13), ту(9) (р23^13), 1(1;2)^23^37), 1(1;3)^10^10), 1(3;5)^12^11.2), 1(3;17)^27^25)) были одиночными находками.
У 2 больных с 2 аберрациями и у 22 с множественными хромосомными поломками верифицирован моносом-ный кариотип (12,2%).
Для изучения ассоциации кариотипа с возрастом и бластозом выбраны варианты, обнаруженные не менее чем у 10% больных: нормальный и комплексный кариотип с >3 аберрациями, редкие аберрации, моносомный кариотип и de1(5q). По результатам исследования морфо-
логических препаратов КМ больные распределены в 2 группы: с <5% и >5% бластов.
Указанные варианты кариотипа были более частой находкой у больных старше 60 лет (рис. 3). Тем не менее не обнаружено корреляций кариотипа с возрастом.
При анализе отдельных морфологических вариантов выявлено, что нормальный кариотип чаще встречался у больных без избытка бластов в КМ. Напротив, в пунктате КМ большинства больных с >3 аберрациями, редкими аберрациями и моносомным кариотипом количество бластов было повышенным. У больных с de1(5q) соотношение морфологических вариантов было практически одинаковым (рис. 4).
Корреляция кариотипа с количеством бластов в КМ <5% и >5% выявлена по результатам обработки данных больных с нормальным и комплексным кариотипом (/=0,469; _р=0,000).
Из прогностических 1Р88-вариантов кариотипа самой многочисленной была группа благоприятного прогноза (46,2%). Причина — наибольшее число случаев с нормальным кариотипом и de1(5q) среди обследованных больных. В группах с промежуточным и неблагоприятным кариотипом число больных было приблизительно в 2 раза меньше, но не различалось между собой: 26,4 и 27,4% соответственно (см. таблицу).
По критериям в группы с очень благоприят-
ным и неблагоприятным кариотипом вошли единичные больные: 3 и 3,6% соответственно. Группа благоприятного кариотипа по-прежнему оставалась самой большой (48,2%). Больных с промежуточным и очень неблагоприятным кариотипом было меньше: 25,9 и 19,3% соответственно (см. таблицу).
После объединения вариантов с очень благо-
приятным и благоприятным кариотипом, а также неблагоприятным и очень неблагоприятным кариотипом до-
Рис. 2. Частота отдельных аберраций.
<50 лет ■ 51-60 лет ■ >61 года
Рис. 3. Возраст и кариотип.
стоверных различий по распределению больных по 3 прогностическим вариантам кариотипа 2 шкал не выявлено (р=0,613; см. таблицу).
Обсуждение
МДС — гетерогенная группа клональных заболеваний, различающихся по характеру естественного течения и риску трансформации в ОМЛ [20]. Вариабельность
МДС отражена в классификациях FAB и ВОЗ [16, 21]. Более совершенным прогностическим инструментом служат специальные шкалы, обязательным элементом которых является кариотип [5, 10, 22].
Наибольшее распространение получила IPSS [5]. Несмотря на многообразие цитогенетических повреждений, встречающихся у больных МДС, в IPSS приводится прогностический потенциал нормального и комплексного кариотипа и 4 аберраций. Все остальные повреждения,
включая одиночные делеции, моно- и трисомии, транслокации и разные комбинации, объединены в группу промежуточного кариотипа.
Очевидным представляется преимущество R-IPSS, в которой представлены 10 ранее не упоминаемых аберраций и сформированы 5 самостоятельных вариантов кариотипа [14]. Эффективность стратификации больных с de novo МДС по цитогенетическим критериям R-IPSS подтверждена результатами ряда исследований [23].
Наряду с этим обращает внимание перемещение аберраций 7-й хромосомы в группу промежуточного ка-риотипа. Сомнительным также представляется нахождение в пределах одного варианта одновременно случаев с del(5q) и del(5q) с дополнительной аберрацией. Данные литературы не позволяют однозначно трактовать влияние дополнительной аберрации на риск трансформации в ОМЛ и выживаемость больных с del(5q). Однако указания на возможное снижение выживаемости обусловливают необходимость дальнейшего накопления клинического материала [24—27]. Не менее важным является также то, что больные, чьи результаты цитогенетического исследования использованы для создания R-IPSS, получали только поддерживающую терапию. Это снижает вероятность прогнозирования выживаемости больных при проведении специальной терапии [28].
По результатам собственного анализа установлено, что чаще других у больных с de novo МДС встречались нормальный и комплексный кариотипы с повреждением 4 хромосом и более, редкие одиночные и двойные аберрации, делеция длинного плеча 5-й хромосомы и повреждения 7-й хромосомы (необходимо подчеркнуть, что речь идет о случаях с аномалиями 5-й и 7-й хромосом как единственном повреждении, выявленным стандартным цито-генетическим методом).
Эти данные, а также преимущественное обнаружение множественных хромосомных поломок у больных с избыточным количеством бластов в КМ согласуются с данными других исследователей [11—13, 29].
Несмотря на недостатки новой прогностической шкалы, следует признать, что, используя критерии R-IPSS, удалось стратифицировать 84% больных, в то время как по шкале IPSS — только 74% больных (см. таблицу).
Наиболее многочисленной была группа благоприятного R-IPSS-кариотипа. Меньше всего было больных с очень благоприятным кариотипом. Это совпадает с результатами других исследований [23, 28] и обусловлено наибольшим числом больных с нормальным кариотипом и del(5q). Численность состава других вариантов кариоти-па варьирует в разных исследованиях, что зависит от целей отбора больных, например, для лечения гипометили-рующими препаратами в исследовании GFM (Groupe Francophone Des Myelodysplasies) [28].
Предложенные 5 вариантов кариотипа в совокупности с возрастом, количеством бластов в КМ и тяжестью цитопении со снижением разграничительного уровня абсолютного числа нейтрофилов с 1,5-109 до 0,8-109/л позволяют существенно улучшить качество стратификации больных с МДС на прогностические группы [15]. Вместе с тем одновременно с расширением спектра выявляемых цитогенетических поломок с установленным прогностическим потенциалом существует вероятность, что многие из них не будут выявлены в соответствии с критериями R-IPSS, т.е. в виде единственных повреждений кариотипа. Так, 3 из 17 хромосомных аберраций, представленных в R-IPSS, обнаружены менее чем у 1% больных (—Y, del(12p), del(20q)) и 4 аберрации не обнаружены ни в одном случае (der(1;7), +19, +21, der(3)(q21)/der(3)(q26)). Нельзя исключить значение числа больных в исследова-
нии и его одноцентровый характер. Однако увеличение распространенности отдельных аберраций до 2% [14, 30], вероятно, не меняет ситуацию в целом.
Следовательно, учитывая многообразие хромосомных поломок и редкость отдельных повреждений, необходимо задать вопрос о том, насколько оправданным является выделение новых прогностических вариантов кариотипа. Так, в состав группы «редкие аберрации» вошли 29 цитоге-нетических аномалий (—5 (у 2 больных), de1(10)(q23) (у 2 больных); de1(13)(q22)/de1(13)(q14) (у 2 больных); остальные абберации выявлены только по 1 больному: ХХ;УУ; -Х; 1(Х)(р10); de1(Y)(q11.2); +9; +10; +11; +15; de1(8)(q24); de1(9)(q13); de1(16)(q22); add(3)(q29); add(12)(р13); ту(9) (p23;q13); t(1;2)(q23;q37); ^1;3)^10^10); t(3;5)(q12;q11.2); t(3;17)(q27;q25); t(9;20)(р24;q12); t(11;21)(q24;q22); ^16;17) (р13;q21); -У, ]ЛБ(11)(а13); -5,de1(6)(q23); de1(3)(q22),de1(11) (q23); de1(12)(р12),add(16)(q); +2таг). Малочисленность 2 новых К-1Р88-вариантов кариотипа послужила причиной того, что распределение больных в группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного кариотипов практически не различалось при применении 2 прогностических шкал (см. таблицу). Кроме того, не оговаривает та-
кой крайне неблагоприятный кариотип, как моносомный [19], который был идентифицирован у 12% больных и включал случаи, не соответствующие критериям очень неблагоприятного кариотипа.
Таким образом, результаты цитогенетического обследования 197 больных демонстрируют несомненное преимущество R-IPSS в стратификации больных с de novo МДС по сравнению с IPSS. Вместе с тем выявлен целый ряд недостатков новой прогностической шкалы кариотипа из-за многообразия хромосомных аберраций у больных с МДС. Оправданным представляется включение в состав разрабатываемых шкал дополнительных показателей, позволяющих прогнозировать естественное течение МДС и вероятность ответа на терапию. К ним следует отнести концентрацию ферритина, лактатдегидрогеназы и в2-микроглобулина в сыворотке крови, фиброз КМ, потребность больных в трансфузиях эритроцитной массы [22, 31—34]. Перспективным является изучение мутационного статуса генов [1]. Выявлены мутации, ассоциированные со снижением выживаемости и благоприятным течением МДС [1—4, 35, 36].
Заключение
Дальнейшее уточнение прогностического потенциала отдельных мутаций и комбинации повреждений нескольких генов, изучение сопряженности мутаций с возрастом, морфологическими и цитогенетическими вариантами позволит качественно изменить стратификацию больных с МДС на группы риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O. et al. Clinical effect of point mutation in myelodysplastic syndromes. N Ehgl J Med 2011; 364: 2496—2506.
2. Rocquain J., Carbuccia N., Trouplin V. et al. Combined mutations of ASXL1, CBL, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KRAS, NPM1, NRAS, RUNX1, TET2 and WT1 genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias. BMC Cancer 2010, 10: 401—407.
3. Thol F., Weissinger E.M., Krauter J. et al. IDH1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes are associated with an unfavorable prognosis. Haematologica 2010; 95: 1668—1674.
4. Tefferi A., Vardiman J.W. Myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2009; 36: 1872—1885.
5. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M. et al. International scoring system for evaluation prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079—2088.
6. Bacher U., Kern W., Alpermann T. et al. Prognosis in patients with MDS or AML and bone marrow blasts between 10% and 30% is not associated with blast counts but depends on cytogenetic and molecular genetic characteristics. Leukemia 2011; 25: 1361 — 1364.
7. Schanz J., Steidl C, Fonatsch C. et al. Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of myelodysplastic syndromes in the International Prognostic Scoring System. J Clin Oncol 2011; 29: 1963—1970.
8. Belli C.B., Bengior R., Aranguren P.N. et al. Partial and total monosomal karyotypes in myelodysplastic syndromes: comparative prognostic relevance among 421 patients. Am J Hematol 2011; 86: 540—545.
9. Patnaik M.M., Hanson C.A., Hodnefield J.M. et al. Monosomal karyotype in myelodysplastic syndromes, with or without
monosomy 7 or 5, is prognostically worse than an otherwise complex karyotype. Leukemia 2011; 25: 266—270.
10. Kantarjian H., O'Brien S., Ravandi F. et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer 2008; 113: 1351 — 1361.
11. SoléF., Luno E, Sanzo C. et al. Identification ofnovel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes. Haematologica 2005; 90: 1168—1178.
12. Haase D. Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2008; 87: 515—526.
13. Haase D., Germing U., Schanz J. et al. New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 2007; 110: 4385—4395.
14. Schanz J., Tuchler H, Sole F. et al. Proposal of a new, comprehensive cytogenetic scoring system for primary MDS. Haematologica 2010; 95 (Suppl. 2): Abstr. 535.
15. Greenberg P., Tuchler H, Schanz J. et al. Revised International prognostic scoring system, developed by the International Prognostic Working Group for prognosis in MDS. Leuk Res 2011; 35 (Suppl. 1): Abstr. 14.
16. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of theWorld Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114: 937—951.
17. List A., Kurtin S, Roe D.J. et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005; 352: 549—557.
18. Ades L, Boehrer S, Prebet T. et al. Efficacy and safety of lenalidomide in intermediate-2 or high-risk myelodysplastic
syndromes with 5q deletion: results of a phase 2 study. Blood 2009; 113: 3947—3952.
19. Breems D.A., Van Putten W.L.J., De Greef G.E. et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol 2008; 26: 4791—4797.
20. Абдулкадыров К.М. Гематология. Новейший справочник по гематологии. М: Эксмо; СПб: Сова 2005; 928.
21. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M. T. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189—199.
22. Malcovati L., Porta M., Pascutto C. et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol 2005; 23: 7594—7603.
23. Qu S., Xu Z., Zhang Y. et al. Impacts of cytogenetic categories in the Revised International Prognostic Scoring System on the prognosis of primary myelodysplastic syndromes: results of a single-center study. Leuk Lymph 2011; early online: 1—7.
24. Giagounidis A.A., Germing U., Haase S. et al. Clinical, morphological, cytogenetic, and prognostic features of patients with myelodysplastic syndromes and del(5q) including band q31. Leukemia 2004; 18: 113—119.
25. Holtan S.G., Santana-Davila R., DewaldG.W. et al. Myelodysplastic syndromes associated with interstitial deletion of chromosome 5q: clinicopathologic correlations and new insights from the pre-lenalidomide era. Am J Hematol 2008; 83: 708—713.
26. Patnaik M.M., Lasho T.L., Finke C.M. et al. WHO-defined 'myelodysplastic syndrome with isolated del(5q)' in 88 consecutive patients: survival data, leukemic transformation rates and prevalence of JAK2, MPL and IDH mutations. Leukemia 2010; 24: 1283—1289.
27. Mallo M., Cervera J., Schanz J. et al. Impact ofadjunct cytogenetic abnormalities for prognostic stratification in patients with myelodysplastic syndrome and deletion 5q. Leukemia 2011; 25: 110—120.
28. Lamarque M., Raynaud S., Itzykson R. et al. Impact of the provisional revised-IPSS in 265 MDS patients treated with azacitidine: the Groupe Francophone Des Myelodysplasies experience. Blood 2011; 118: 972.
29. Bernasconi P., Klersy C., Boni M. et al. Incidence and prognostic significance of karyotype abnormalities in de novo primary myelodysplastic syndromes: a study on 331 patients from a single institution. Leukemia 2005; 19: 1424—1431.
30. Wang S.A., Jabbar K., Lu G. et al. Trisomy 11 in myelodysplastic syndromes defines a unique group of disease with aggressive clinicopathologic features. Leukemia 2010; 24: 740—747.
31. Sanz G., Nomdedeu B., Such E. et al. Independent impact of iron overload and transfusion dependency on survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2008; 112: 640.
32. Germing U., Hildebrandt B., Pfeilstocker M. et al. Refinement of the international prognostic scoring system by including LDH as an additional prognostic variable to improve risk assessment in patients with primary myelodysplastic syndromes. Leukemia 2005; 19: 2223—2231.
33. Della Porta M.G., Malcovati L. Myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis. Haematologica 2011; 96: 180—183.
34. Malcovati L., Della Porta M.G., Cazzola M. Predicting survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica 2006; 91: 1588—1590.
35. Czibere A., Bruns I., Junge B. et al. Low RPS14 expression is common in myelodysplastic syndromes without 5q-aberration and defines a subgroup of patients with prolonged survival. Haematologica 2009; 94: 1453—1455.
36. Malcovati L., Papaemmanuil E., Hellstrom-Lindberg E. et al. Somatic mutation of SF3B1, a gene encoding a core component of RNA splicing machinery, in myelodysplasia with ring sideroblasts. Blood; 2011; 118: 3.
Поступила 10.04.2012
