CC BY
385
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.131-005.755-055.2-02:615.357
ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ У ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Овчинников Ю.В.1, Панфилов Д.Н.2, Зеленов М.В.2, Суворов В.В.2, Попов А.В.2
Тлавное военно-медицинское управление Минобороны РФ; 2ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, г. Москва
Для корреспонденции: Овчинников Юрий Викторович — д-р мед. наук, проф., начальник каф. терапии усовершенствования врачей; e-mail: [email protected]
Тромбоэмболия легочной артерии является распространенным заболеванием, которое трудно диагностируется и достаточно часто приводит к летальному исходу. Существует множество факторов, приводящих к гиперкоагуляции. Одним из них является прием гормональных контрацептивных препаратов, на который врачи не всегда обращают внимание. Приведено два наблюдения острой коагулопатии с развитием массивной тромбоэмболии легочной артерии у молодых женщин, длительно принимавших гормональные контрацептивные препараты.
Ключевые слова: тромбофилия; тромбоэмболия легочной артерии; пероральные гормональные контрацептивы; комбинированные оральные контрацептивы.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (10): 58—66.
PULMONARY THROMBOEMBOLISM IN WOMEN USING ORAL HORMONAL CONTRACEPTIVES Ovchinnikov Yu.V.1, PanfilovD.N.2, ZelenovM.V.2, Suvorov V.V.2, PopovA.V.2
'Central Military Medical Department, Russian Ministry of Defense;
2P. V. Mandryka Medical Education and Clinical Centre, Moscow, Russia
Correspondence to: Yuriy V. Ovchinnikov — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: [email protected]
Pulmonary thromboembolism is a common difficult-to-diagnose pathology not infrequently with a lethal outcome. There are many factors leading to hypercoagulation. One of them is intake of hormonal contraceptives to which doctors sometimes do not pay due attention. This paper reports two cases of acute coagulopathy with massive pulmonary thromboembolism in young women using these agents during a long period.
Key words: thrombophilia; pulmonary thromboembolism; oral hormonal contraceptives; combined oral contraceptives.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (10): 58—66. (in Russian)
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является серьезной проблемой современной медицины, что обусловлено сложностью ее выявления, быстротой развития клинической картины, высокой летальностью, необходимостью применения современных методов диагностики и лечения. ТЭЛА занимает третье место в ряду наиболее частых причин смерти от сердечнососудистых заболеваний, второе место в ряду причин внезапной смерти и является наиболее частой причиной госпитальной летальности [1, 2]. По данным Европейского общества кардиологов, частота ТЭЛА достигает 100—200 случаев на 100 тыс. населения [3].
Проблема ТЭЛА патоморфологически тесно связана с тромбозом глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. В общей популяции ежегодно фиксируют 50—70 новых случаев заболевания на 100 тыс. населения. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается в несколько раз (до 200 случаев на 100 тыс. населения в год). Легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35—40 на 100 тыс. населения. Экстраполяция этих данных на население Российской Федерации свидетельствует о том, что ежегодно когорта «венозных» пациентов в нашей стране увеличивается на 90—100 тыс. [4].
В большинстве случаев ТЭЛА возникает в стационарах; при этом 70—80% приходится на долю терапевтических пациентов. В значительном числе случаев с
летальным исходом ТЭЛА диагностируется только на аутопсии. По данным патолого-анатомических исследований, распространенность ТЭЛА в лечебных учреждениях составляет 12—15%. Смертность при ТЭЛА достигает 30%, однако своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют снизить этот показатель до 2—8% [3, 4].
Основной причиной ТЭЛА является ТГВ нижних конечностей (85%), тромбоз верхней полой вены и ее притоков (3,4%) и правых отделов сердца (3,2%) [1]. В 10—15% случаев источник эмболии остается неустановленным. Обе легочные артерии поражаются в 65% случаев. Изолированно правое легкое поражается в 2 раза чаще, чем левое (20 и 10% соответственно). Нижние доли легких страдают в 4 раза чаще, чем верхние [1].
Клинические проявления ТЭЛА не являются специфичными. Они могут варьировать от выраженных ге-модинамических нарушений и развития острой право-желудочковой недостаточности до бессимптомного течения. Наиболее частыми клиническими проявлениями ТЭЛА являются внезапная одышка в покое, бледный цианоз, нарушения ритма сердца (тахикардия, экс-трасистолия, мерцательная аритмия), кровохарканье вследствие инфаркта легкого, болевой синдром (анги-нозоподобный, легочно-плевральный, абдоминальный), гипертермия. При аускультации легких определя-
ются ослабленное дыхание, мелкопузырчатые влажные хрипы на ограниченном участке, шум трения плевры. В тяжелых случаях выявляются признаки острого легочного сердца: артериальная гипотензия (коллапс), патологическая пульсация, акцент II тона и систолический шум во втором межреберье слева от грудины, набухание шейных вен, печеночно-яремный рефлюкс (симптом Плеша); церебральные расстройства, обусловленные гипоксией головного мозга: сонливость, заторможенность, головокружение, кратковременная или длительная потеря сознания, двигательное возбуждение или выраженная адинамия, судороги в конечностях, непроизвольная дефекация и мочеиспускание; острая почечная недостаточность (при коллапсе).
В плане диагностики ТЭЛА существенное значение имеет сбор анамнеза заболевания. Врача должны насторожить следующие клинические случаи, предшествующие развитию ТЭЛА: повторные плевропневмонии неясной этиологии, возникающие без предшествующих катаральных явлений; быстропреходящие (2—3 сут) сухие плевриты; экссудативные плевриты, особенно с геморрагическим выпотом; повторные немотивированные обмороки; коллапсы, часто сочетающиеся с тахикардией и чувством нехватки воздуха; внезапные приступы давящей боли в груди, протекающие с затруднением дыхания и гипертермией; беспричинная лихорадка, не поддающаяся антибактериальной терапии; пароксизмальная одышка с ощущением нехватки воздуха и тахикардией; появление или прогресси-рование сердечной недостаточности, резистентной к лечению; появление или прогресси-рование симптомов подострого или хронического легочного сердца при отсутствии указаний на хронические заболевания бронхолегочного аппарата в анамнезе; пароксизмы тахи-систолической формы фибрилляции предсердий, плохо поддающиеся лечению; внезапное развитие блокады правой ножки пучка Гиса на ЭКГ [5].
Лабораторно-инструментальные исследования при ТЭЛА можно разделить на обязательные и исследования по показаниям. К обязательным относятся определение D-димера, мозгового натрийуретического пептида и ^концевого фрагмента его предшественника, сердечных тропо-нинов Т и I, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиогра-фия, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, ультразвуковое исследование магистральных вен нижних конечностей. К исследованиям по показаниям относятся зондирование правых отделов сердца и ангио-пульмонография, мультидетекторная спиральная компьютерная томогра-
фия с контрастированием легочной артерии, рентгено-контрастная ретроградная илеокавография [1, 3—5].
Несмотря на то что ангиопульмонография признана золотым стандартом в диагностике ТЭЛА, риск, связанный с этой процедурой, и трудность интерпретации результатов правой вентрикулографии привели к постепенному вытеснению ангиопульмонографии другими методами (мультидетекторная спиральная компьютерная томография, эхокардиография) и лабораторному определению маркеров тромбообразования [3].
Как показывают данные международных регистров (ICOPER, MAPPET), выживаемость при ТЭЛА определяется не столько объемом поражения, сколько резервами сердечно-сосудистой системы и ее способностью компенсировать возникающие гемодинамические нарушения. В частности, по данным регистра ICOPER, в подгруппе пациентов, у которых на момент поступления в стационар регистрировалось артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст., 3-месячная летальность составила 52,4% против 14,7% в подгруппе пациентов с отсутствием артериальной гипотензии [3]. Аналогичные данные получены при анализе регистров MAPPET, RIETE, а также в крупных исследованиях, результатом которых стали прогностические шкалы PESI (индекс тяжести ТЭЛА), Wells и Geneva (табл. 1, 2).
Таким образом, в настоящее время общепринятым является определение риска смерти, ассоциированного с ТЭЛА, предложенное в 2008 г. Европейским обществом кардиологов. В обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов 2014 г. пациентов с
Табл и ца 1. Оригинальная и упрощенная версии PESI
Показатель Баллы +1 балл (при возрасте более 80 лет)
Мужской пол +10 —
Злокачественные новообразования +30 1 балл
Хроническая сердечная недостаточность +10 1 балл
Хронические болезни легких +10
Частота сердечных сокращений (ЧСС) 110 в минуту и более +20 1 балл
Систолическое АД +30 1 балл
Частота дыхательных движений (ЧДД) более 30 в минуту +20 —
Температура тела менее 36°С +20 —
Измененное психическое состояние +60 —
Сатурация оксигемоглобином артериальной крови +20 1 балл
Категории риска
I Класс: < 65 баллов Очень низкий 30-дневный риск смертности (0—1,6%) II Класс: 66—85 баллов Низкий риск смертности (1,7—3,5%) 0 баллов — 30-дневный риск смертности 1,0% (95% ДИ 0 — 2,1%)
III Класс: 86—105 баллов Умеренный риск смертности (3,2—7,1%) IV Класс: 106—125 баллов Высокий риск смертности (4,0—11,4%) V Класс: >125 баллов Очень высокий риск смертности (10,0—24,5%) > 1 балла — 30-дневный риск смертности 10,9% (95% ДИ 8,5—13,2%)
Та б л ица 2. Клиническая вероятность ТЭЛА
ТЭЛА принято подразделять на группы высокого, промежуточного (промежуточный высокий, промежуточный низкий) и низкого риска ранней смерти (табл. 3). Высоким риском считается риск ранней смерти (смерть в стационаре или смерть в течение 30 сут после ТЭЛА) более 15%, умеренным — до 15%, низким — менее 1%. Для определения риска ESC рекомендует ориентироваться на 3 группы маркеров — клинические маркеры, маркеры дисфункции правого желудочка (ПЖ) и
маркеры повреждения миокарда [3]. В нашей стране аналогичная классификация утверждена Ассоциацией флебологов в 2010 г. [4]. В зависимости от определяемого риска смерти, ассоциированного с ТЭЛА, производится выбор лечебной тактики. При этом анатомический уровень поражения легочного сосудистого русла теоретически может быть любым.
Патогенетическим подходом к лечению ТЭЛА является восстановление кровотока в системе легочных артерий, достигаемое фармакологическим либо механическим (эмболэктомия) путем. В большинстве случаев выбор осуществляется между двумя режимами антитромботической терапии — антикоагулянтной или тромболитической — и зависит от степени риска смерти, ассоциированного с ТЭЛА.
С клинической точки зрения основное отличие тромболитиков от антикоагулянтов заключается в скорости наступления эффекта и частоте достижения результата: более агрессивные тромболитические агенты характеризуются быстрым началом действия и более полным восстановлением проходимости легочного сосудистого русла. В отличие от пассивного уменьшения размера тромботических масс, потенцированного гепарином, тромболитики способствуют активному расщеплению тромба за счет активации плазминогена. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, тромболизис (или его альтернатива — эмбо-лэктомия) показан больным с высоким риском смерти, ассоциированным с ТЭЛА т. е. имеющим нестабильность системной гемодинамики. При низком риске проведение тромболизиса не показано. Рутинное назначение тромболизиса в группе умеренного риска также не рекомендовано, хотя в отдельных клинических ситуациях можно рассмотреть его проведение после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и риска кровотечения [3].
Недавние исследования показали высокую эффективность (в отношении профилактики клинически выраженного или фатального рецидива венозной тромбоэмболии) и безопасность (в особенности с точки зрения больших кровотечений) новых оральных антикоагулянтов (ингибитор фактора Ха пероральный антикоагулянт ривароксабан) по сравнению со стандартными схемами лечения непрямыми антикоагулянтами (АВК) [6, 7].
Выделяют первичные и вторичные факторы риска развития ТГВ и ТЭЛА. К первичным факторам относятся дефицит антитромбина, врожденная гиперфи-бриногенемия, мутация фактора V Leiden, гипергомо-цистеинемия, антитела к кардиолипину, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит фактора XII, мутация 20210А протромбина, повышение активности ингибитора активатора плазминогена.
К вторичным (приобретенным) факторам риска относятся пожилой возраст, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, «большое» хирургическое вмешательство, внутрисосудистые инвазивные манипуляции (подключичный катетер и др.), обширная травма, перелом проксимального отдела бедренной кости, длитель-
Показатель Баллы в правиле для принятия клинического решения
Шкала Wells Ориги- Упрощен-
нальная ная версия
версия
ТГВ или ТЭЛА в анамнезе 1,5 1
ЧСС более100 в минуту 1,5 1
Оперативное вмешательство 1,5 1
или иммобилизация в течение
последних 4 нед
Гемофтиз 1 1
Онкологический процесс 1 1
Признаки ТГВ 3 1
Альтернативный диагноз менее
вероятен 3 1
Клиническая вероятность
Трехуровневая оценка:
низкая 0-1
промежуточная 2-6 N/A
высокая Более 7 N/A
Двухуровневая оценка:
ТЭЛА маловероятна 0-4 0-1
ТЭЛА вероятна Более 5 Более 2
Пересмотренная шкала Geneva
ТГВ или ТЭЛА в анамнезе 3 1
ЧСС, в минуту:
75—94
95 и более 5 2
Операция (перелом) 2 1
в течение месяца
Гемофтиз 2 1
Онкологический процесс 2 1
Боль в одной нижней конечности 3 1
Боль в проекции глубоких вен 4 1
нижней конечности при
пальпации и односторонний отек
Возраст более 65 лет 1 1
Клиническая вероятность
Трехуровневая оценка:
низкая 0-3
промежуточная 4-10 2-4
высокая Более 11 Более 5
Двухуровневая оценка:
ТЭЛА маловероятна 0-5 0-2
ТЭЛА вероятна Более 6 Более 3
Параметры риска и индексы
Риск ранней смерти шок или артериальная гипотензия III—V класс по PESI или sPESI >1a признаки дисфункции ПЖ по данным визуализирующего исследованияб сердечные лабораторные биомаркерыв
Высокий + (+) + (+)
Промежуточный высокий - + Положительны оба
Промежуточный низкий - + Положительно что-то одно (или ни одного )г
Низкий Оценка не обязательна; если она проведена, оба отрицательны
П р и м е ч а н и е. PESI — индекс тяжести ТЭЛА; sPESI — упрощенный индекс тяжести эмболии легочной артерии ( см. табл. 2). ЧМ^ класс PESI указывает на очень высокий риск смерти в течение 30 дней; sPESI 1 балл и более указывает на высокий риск смерти в течение 30 дней.
бЭхокардиографические критерии дисфункции ПЖ включают дилатацию ПЖ и/или повышение отношения конечного диасто-лического диаметра ПЖ конечного диастолического диаметра ПЖ к конечному диастолическому диаметру левого желудочка (в большинстве исследований описанное пороговое значение составляло 0,9 или 1); гипокинезию свободной стенки ПЖ, повышение скорости струи трикуспидальной регургитации или комбинации перечисленных критериев. При компьютерно-томографической ангиографии (четырехкамерные изображения сердца) дисфункция ПЖ определяется как увеличенное отношение конечного диастолического диаметра ПЖ к конечному диастолическому диаметру левого желудочка (с пороговым значением 0,9 или 1).
вМаркеры повреждения миокарда (например, повышенная концентрация сердечных тропонинов I или T в плазме) или сердечной недостаточности в результате дисфункции ПЖ (повышенная концентрация натрийуретических пептидов в плазме). гПациентов, относящихся к I—II классу по PESI, или с оценкой 0 по sPESI и повышенным уровнем сердечных биомаркеров или признаками дисфункции ПЖ по данным визуализирующих методов, также следует классифицировать как относящихся к категории промежуточного низкого риска. Это может быть отнесено к ситуациям, когда результаты визуализирующих методов или биомаркеров становятся доступными до расчета клинического индекса тяжести.
ная иммобилизация, острое нарушение мозгового кровообращения с параплегией, варикозная болезнь вен, злокачественная опухоль, химиотерапия, хроническая сердечная недостаточность, прием гормональных контрацептивов, беременность и послеродовой период, инфаркт миокарда, нефротический синдром, состояния, сопровождающиеся повышением вязкости крови (истинная полицитемия, болезнь Вальденстрема), наличие протезов из искусственных тканей, антифосфоли-пидный синдром, болезнь Крона, ожирение, длительная обездвиженность при путешествиях на дальние расстояния [3—5].
До конца XX века развитие тромбофилии традиционно связывали с дефектами синтеза естественных антикоагулянтов: антитромбина III, протеина С, его кофактора протеина S, а также тканевого активатора плазминогена. Однако большинство случаев тромбозов не объяснялось этими изменениями [8]. В 1993 г. была расшифрована аномалия фактора V, получившая название «фактор V Leiden» по названию голландского города Лейден, где произошло его открытие. В настоящее время эта аномалия считается наиболее частой среди генетически детерминированных вариантов тромбофилии [9]. Этот дефект фактора V вызывает резистентность к активированному протеину C (РАПС), которая, по мнению большинства исследователей, наблюдается в 2/3 случаев всех наследственно детерминированных тромбозов [10].
Помимо мутации фактора V Leiden, встречаются и другие, более редкие генетические дефекты свертывающей системы крови, наиболее изученными из которых являются мутация протромбина G20210A и полиморфизм C677T гена 5,10-метилентетрагидрофолатредук-тазы (МТГФР C677T).
Кроме наследственной, описаны и приобретенные формы РАПС, которые могут быть вызваны такими причинами, как повышение активности фактора VIII, наличие антифосфолипидных антител, сахарный диабет, беременность. Приобретенная форма РАПС выявляется у 10—20% больных с наклонностью к тромбо-образованию [11].
Большинство приобретенных факторов риска являются потенциально модифицируемыми, в связи с чем первичная и вторичная профилактика венозных тромбозов представляется актуальной задачей. Среди лекарственных препаратов, предрасполагающих к ТГВ и ТЭЛА, немаловажную роль играют пероральные гормональные контрацептивы (ПГК).
ПГК подразделяются на препараты I, II и III поколения. Под ПГК I поколения принято понимать высокодо-зированные гормональные препараты, обычно содержащие 50 мкг этинилэстрадиола и норэтиндроновый про-гестаген в дозе 1—2 мг. К ПГК II поколения относятся препараты, содержащие менее 50 мкг этинилэстрадиола и норэтиндроно- или левоноргестрелоподобные проге-стагены. В состав ПГК III поколения входят новые про-гестагены: гестоден, дезогестрел, диеногест [12].
Первое сообщение о тромбоэмболиях у женщин, применяющих ПГК, было опубликовано в 1961 г. [13]. В 60—90-е годы XX века проблема взаимосвязи развития артериальных (инфаркт миокарда, инсульт) и венозных тромбозов с применением гормональной контрацепции была в центре внимания исследователей. В 1995 г. О. Olivieri и соавт. [14] выявили повышение РАПС у 14% женщин, принимавших ПГК, тогда как у пациенток, не использующих ПГК, РАПС встречалась в 2%. Полученные данные не соответствовали частоте му-
тации фактора V Leiden, которая встречается в общей популяции у 5% населения, что свидетельствует о возможности ПГК индуцировать РАПС вне зависимости от наличия мутантного фактора V [14].
В результате изучения патофизиологических механизмов развития тромбозов выявлено, что синтетические эстрогены после их первого прохождения через печень повышают синтез большинства прокоагулянт-ных факторов, в то время как уровень антитромбина III снижается, повышается фибринолитическая активность крови, возрастает тенденция к агрегации тромбоцитов [15, 16]. Отмечено дозозависимое влияние эстрогенного компонента ПГК на коагуляционный потенциал крови. Снижение дозы эстрогенов со 150 до 35—20 мкг привело к значительному уменьшению влияния ПГК на свертывающую систему крови и повышению их безопасности [11]. Современные низко-дозированные препараты вызывают незначительное (на 10—20%) повышение концентрации фибриногена, факторов VII, VIII и X. В то же время на 10—20% уменьшается содержание протеина S [12]. Такой дисбаланс в системах антикоагулянтов и прокоагулянтов на фоне приема ПГК может способствовать развитию тромбоза [17].
Создание ПГК III поколения преследовало цель снизить повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленный андрогенозависимыми побочными эффектами прогестагенов, оказывающих отрицательное воздействие на метаболизм инсулина, глюкозы и липидов. ПГК III поколения по сравнению с высокодозированными препаратами II поколения реже приводят к развитию артериальных тромбозов за счет того, что не снижают концентрацию липопротеи-нов высокой плотности и не повышают концентрацию липопротеинов низкой плотности. Вместе с тем через несколько лет после внедрения ПГК III поколения, содержащих дезогестрел и гестоден, отмечено повышение частоты развития венозных тромбоэмболий по сравнению с показателями при использовании препаратов II поколения [15]. Выявлено, что у женщин, применяющих ПГК III поколения, показатель абсолютного риска венозных тромбоэмболических осложнений невысокий, но он всегда в 3—6 раз выше, чем у женщин, не применяющих ПГК [11, 16].
Абсолютный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении ПГК возрастает с увеличением возраста, выраженности ожирения, при наличии недавно перенесенного хирургического вмешательства и при других наследственных или приобретенных формах тромбофилии [15]. В эпидемиологических исследованиях установлено, что относительный риск фатального венозного тромбоза и ТЭЛА при приеме ПГК составляет 2,1, нефатального ТГВ венозного тромбоза — 3,8, поверхностного венозного тромбоза — 2,7 [18, 19].
Кроме того, вероятность тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих ПГК, многократно возрастает при наследственной предрасположенности к тромбозам, особенно при наличии мутации
фактора V Leiden [11]. Использование ПГК женщинами без наличия указанной мутации приводило к повышению вероятности ТГВ в 4 раза, тогда как наличие фактора V Leiden повышало эту вероятность в 8 раз. Применение ПГК женщинами с этой мутацией повышало риск ТГВ в 30 раз [20]. Обследование более 800 женщин с различными формами тромбофилии, принимающих ПГК II и III поколения в течение 18 мес, выявило практически у всех женщин значительное повышение концентрации комплекса тромбин — антитромбин, фрагментов протромбина F1+2. В большинстве случаев отмечалось повышение концентрации D-димера и агрегационной активности тромбоцитов [18]. Эти данные свидетельствуют о том, что наследственный или приобретенный дефект системы гемостаза и прием ПГК взаимно потенцируют свое действие на свертывающую систему крови, что обусловливает значительное повышение риска тромбоза при их сочетании.
Несмотря на то что в настоящее время данные о ги-перкоагуляционном эффекте ПГК хорошо изучены, эти препараты до сих пор широко применяются женщинами самостоятельно или назначаются гинекологами без учета риска возможных тромбоэмболических осложнений.
Приводим два клинических наблюдения, в которых ТЭЛА развивалась у женщин на фоне приема ПГК.
Б о л ь н а я М., 40 лет, поступила во 2-й ЦВКГ им. П.В. Мандрыка 28.06.10 в крайне тяжелом состоянии с явлениями острой легочно-сердечной недостаточности. Считает себя больной с 21.06.10, когда утром внезапно почувствовала слабость, сильное головокружение, сердцебиение, появилась одышка. Симптомы исчезали во время отдыха и появлялись при выполнении минимальной физической нагрузки. 22.06.10 стал беспокоить кашель с трудноотделяемой мокротой. 23.06.10 состояние больной ухудшилось: усилилась одышка, на фоне незначительной нагрузки отмечалась кратковременная потеря сознания. За медицинской помощью не обращалась, принимала лазолван без эффекта. 27.06.10 во время прогулки появились выраженная одышка, головокружение и больная вновь потеряла сознание. Бригадой скорой медицинской помощи больная доставлена в Щелковскую районную больницу № 1. Диагностирована рецидивирующая ТЭЛА, больная получала комплексное лечение (антикоагулянтная терапия, кислород, инфузионная терапия). 28.06.10 для дальнейшего лечения переведена в реанимационное отделение госпиталя. Дополнительно выяснено, что пациентка около года назад лечилась стационарно по поводу перелома V и VI ребер справа, ушиба грудной клетки. Во время госпитализации проведено комплексное обследование. Диагностированы варикозная болезнь вен нижних конечностей, железодефицитная анемия средней степени тяжести, полип эндометрия (выполнялось диагностическое выскабливание). Рекомендован прием ПГК (логест). В последние 2 нед перед ухудшением состояния пациентка напряженно готовилась к защите диплома, большую часть суток проводила в вынужден-
ном положении за компьютером и в состоянии хронического стресса.
При поступлении общее состояние крайне тяжелое. Больная в сознании, эйфорична, эмоционально лабильна, не осознает тяжести состояния. Гиперстеническо-го телосложения, избыточного питания. Индекс массы тела 31,4 кг/м2. Кожа влажная, теплая. Выраженный диффузный цианоз верхней половины тела. Тургор кожи сохранен. Периферические лимфатические узлы при пальпации не увеличены, безболезненны. Варикозное расширение поверхностных вен нижних конечностей. Отмечено выраженное набухание шейных вен. ЧСС (пульс на периферических артериях) 145 в минуту, артериальное давление (АД) 110/70 мм рт. ст. Пульсация на артериях тыла стоп снижена. Границы сердца: правая на 2 см кнаружи от правой парастернальной линии, верхняя на уровне III ребра, левая на 1 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Акцент II тона над легочной артерией. ЧДД 24 в минуту, StO2 96%. Грудная клетка цилиндрической формы. Перкуторно над легкими коробочный звук. Над легкими ослабленное дыхание, слева в нижних отделах небольшое количество влажных мелкопузырчатых хрипов. Язык обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Почки не пальпируются. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. При исследовании центральной нервной системы очаговой неврологической симптоматики не выявлено. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, безболезненна.
При поступлении на ЭКГ снижение вольтажа зубцов, синусовая тахикардия с ЧСС 135 в минуту, симптом QIII—51, вертикальное положение электрической оси сердца, признаки перегрузки правых отделов сердца. На рентгенограмме органов грудной клетки в стандартных проекциях картина инфаркта среднедолевых сегментов правого легкого. В анализе крови D-димер положительный (+++) 29.06.10 выполнена сцинтигра-фия легких: множественная полисегментарная ТЭЛА обоих легких. Дефицит легочного кровотока 75%. Эхо-кардиография: ПЖ увеличен значительно, кинетика свободной стенки ПЖ снижена (гипо- и акинез), правое предсердие увеличено, перегружено объемом, левое предсердие не увеличено, деформировано (сдавлено) перегруженным правым предсердием, трикуспидаль-ный клапан: фиброзное кольцо расширено, регургита-ция 3-й степени, среднее давление в легочной артерии 70 мм рт. ст. Цветовое дуплексное сканирование магистральных вен нижних конечностей: проходимость глубоких и подкожных вен обеих нижних конечностей на момент исследования сохранена, эхографические признаки варикозной болезни (I стадия) с преимущественным поражением мелких притоков больших подкожных вен нижних конечностей.
На основании данных анамнеза, клинической картины, проведенного обследования диагноз ТЭЛА подтвержден. В 1-е сутки лечения, несмотря на проводи-
мую комплексную терапию, состояние больной оставалось тяжелым, 29.06.10 ухудшилось до критического, внезапно усилилась одышка, тахикардия, критически снизилось АД, пациентка потеряла сознание — развился шок. Проводились реанимационные мероприятия (плазмозаменители, сердечные гликозиды, адреналин, мезатон, допамин, глюкокортикоиды) с восстановлением гемодинамических показателей и сознания. Ухудше -ние состояния расценено как рецидив ТЭЛА. По неотложным показаниям проведен системный тромболизис актилизе 100 мг. В дальнейшем на фоне комплексной терапии острой легочно-сердечной недостаточности состояние больной стабилизировалось: нормализовалось АД, уменьшились тахикардия и выраженность дыхательной недостаточности; появилось кровохарканье. С 30.06.10 сохранялась стойкая гипертермия до 39°С, что было расценено как проявление правосторонней инфаркт-пневмонии. 06.07.10, несмотря на проводимое антитромботическое лечение (постоянная анти-коагулянтная и антиагрегантная терапия, трансфузии свежезамороженной плазмы), эластическую компрессию нижних конечностей, развился острый левосторонний илеофеморальный тромбоз. По неотложным показаниям выполнена имплантация кава-фильтра. Усилена антикоагулянтная терапия (гепарин до 40 000 МЕ/сут, фраксипарин, в последующем варфарин), продолжены прием антиагрегантов, трансфузии плазмы, начата тромболитическая терапия тромбовазимом. На этом фоне состояние больной улучшилось: уменьшилась отечность правой ноги, уменьшились признаки дыхательной и сердечной недостаточности, с больной начаты занятия по программе ЛФК. 21.07.10 больная переведена в терапевтическое отделение.
В ходе госпитализации проведено комплексное обследование: клиническое и биохимическое исследование крови, иммунологические исследования: определяли циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антистрептолизин О, антитела к фосфолипидам класса M, антитела к фосфолипидам класса G, компоненты системы комплемента: С3, С4; антиядерные антитела, антитела к нативной ДНК класса G, BNP, гомоцистеин; волчаночный антикоагулянт был в пределах нормы, С-реактивный белок обнаружен в титре 1:8 — 48 мг/л (норма до 6 мг/л), антитромбин III — 64% (83—128%), D-димер — 1955 нг/мл (норма до 248 нг/мл).
Клинический диагноз: массивная ТЭЛА, рецидивирующее течение (рецидивы 21.06.10, 23.06.10, 27.06.10, 29.06.10). Острое легочное сердце, ангиогенный шок (29.06.10). Системный тромболизис актилизе (29.06.10). Инфаркт правого легкого с развитием инфаркт-пневмонии. Посттромбоэмболическая легочная гипертензия. Дыхательная недостаточность 2-й степени. Острый левосторонний илеофеморальный тромбоз (06.07.10). Имплантация кава-фильтра (06.07.10). Постромботиче-ская болезнь вен нижних конечностей. Гипертоническая болезнь I стадии, I степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 2 (умеренный). Ожирение II степени, алиментарно-конституциональное. Гормонально не-
активная аденома левого надпочечника. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Хронический гастрит, ремиссия. Внутренний геморрой. Хроническая железоде-фицитная анемия легкой степени. Фиброзно-кистозная мастопатия. Распространенный спондилоостеохондроз позвоночника. Множественные протрузии межпозвонковых дисков, гемангиомы VIII, IX, X грудных позвонков с хроническим болевым синдромом. Продольное и поперечное плоскостопие обеих стоп I степени. Киста межжелудочковой перегородки головного мозга.
После стабилизации состояния пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.
Б о л ь н а я А., 29 лет, поступила в пульмонологическое отделение МУНКЦ 19.02.13 с жалобами на периодический малопродуктивный кашель со скудным отделяемым слизистого характера, периодическую заложенность носа, одышку при физических нагрузках, общее недомогание, слабость.
Заболела остро в начале декабря 2012 г., когда после общего переохлаждения температура тела повысилась до 38°С, появились сухой, малопродуктивный кашель, першение за грудиной, общее недомогание, слабость. Лечилась самостоятельно симптоматическими средствами и муколитиками с кратковременным эффектом. В январе 2013 г. усилился кашель, на рентгенографии органов грудной полости диагностирована левосторонняя нижнедолевая пневмония, по поводу чего проведена антибактериальная терапия (таваник курсом 7 дней). На протяжении февраля 2013 г. сохранялись общее недомогание, одышка, периодический кашель. Госпитализирована в пульмонологическое отделение для обследования и лечения, где находилась с 19.02.13 по 14.03.13.
Из анамнеза жизни дополнительно установлено, что больная более 2 лет принимает с контрацептивной целью препарат логест. Не курит. Аллергологический анамнез без особенностей.
При поступлении общее состояние удовлетворительное. Больная астенического телосложения, пониженного питания. Кожа и видимые слизистые оболочки чистые, на щеках цианотичный румянец, легкий акроцианоз губ. Периферические лимфатические узлы в правой подмышечной области увеличены до 2 см в диаметре, плотноэластической консистенции, умеренно болезненные при пальпации. В верхней трети правого плеча пальпируется образование до 2 см в диаметре, плотноэластической консистенции, умеренно болезненное при пальпации. Движения в суставах и отделах позвоночника в полном объеме. Мышечный и связочно-суставной аппарат без видимой патологии. Щитовидная железа не увеличена, глазные симптомы отрицательные. ЧСС 92 в минуту, пульс ритмичный. АД 120/80 мм рт. ст. Границы относительной сердечной тупости: правая по правому краю грудины, верхняя на III ребре, левая смещена влево до левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца звучные, ритмичные. По парастернальной линии слева в четвертом—пятом межреберье выслушивается шум трения перикарда. Грудная клетка обычной формы, симметрично уча-
ствует в акте дыхания. Перкуторный звук над легкими ясный. Подвижность легочных краев справа — 4 см, слева — 3 см. Поля Кренига — по 5 см с обеих сторон. Дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 17 в минуту. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Размер печени по Курлову 11 х 9 х 7 см. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Поколачивание в поясничной области безболезненное с обеих сторон. Периферических отеков нет.
Общий анализ крови (27.02. 13) без патологии: НЬ 141 г/л; эр. 5,10-1012/л; тр. 316!09/л, л. 7,5!07л; СОЭ 3 мм/ч. Биохимический анализ крови (20.02.13): общий билирубин 34,6 мкмоль/л, лактатдегидрогеназа 325 Ед/л, креатинфосфокиназы 303 Ед/л. Б-димер положительный (+++). Коагулограмма крови (20.02.13): небольшое повышение уровня фибриногена — 3,83 г/л, С-реактивного белка — 24 мг/л (норма до 6 мг/л). Антиядерные антитела, антитела к нативной ДНК, антитела к фосфолипидам класса М, антитела к фосфолипидам класса О в пределах нормы, волчаночный антикоагулянт и ЬБ-клетки не обнаружены, антистрептолизин О < 200, циркулирующие иммунные комплексы 2 ед. Посев мокроты на микрофлору методом серийных разведений (27.02.13): выделены Staphilococcus saprophyticus и неферментирующая грамотрицательная палочка, БК не обнаружены.
На эхокардиограмме (19.02.13) полости левого желудочка поджаты увеличенными правыми отделами; гипокинезия заднебокового сегмента, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки; сократительная функция миокарда снижена (ФИ — фракция изгнания 49%); диастолическая дисфункция миокарда по первому типу; створки передней створки митрального клапана пролабируют; митральная регургитация II степени, аортальная регургитация 0—I степени, три-куспидальная регургитация III степени. В полости перикарда средний объем жидкости, тотальная сепарация уплотненных листков перикарда максимально за ПЖ до 1,3 см, выраженная перегрузка правых отделов сердца; полость правого предсердия увеличена до 4,6 см; признаки выраженной легочной гипертензии (41,3 мм рт. ст.). Левые отделы сердца нормального размера. Определяется гипокинетический тип кровообращения.
ЭКГ (19.02.13): синусовая тахикардия, ЧСС 108 в минуту; электрическая ость сердца отклонена вправо; нарушение внутрижелудочковой проводимости, проводимости по правой ножке пучка Гиса; признаки перегрузки правого предсердия, ПЖ; выраженные изменения миокарда диффузного характера. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и почек (21.02.13) выявлены признаки висцероптоза, нефроп-тоза справа I степени, неполное удвоение левой почки, кальцинат правой доли печени размером до 5 мм.
При цветовом дуплексном сканировании вен верхних конечностей (22.02.13) в просвете варикозно расширенной большой подкожной вены справа в подмышечной области выявлен локальный (протяженностью
до 7 см) гиперэхогенный тромб, облитерирующий просвет сосуда. Верхушка тромба фиксирована к стенкам вены на уровне подмышечной области, в глубокую подмышечную вену не распространяется. Проходимость глубоких вен сохранена. Заключение: локальный гиперэхогенный тромб большой подкожной вены правой верхней конечности без признаков флотации и распространения в глубокие вены. Проходимость глубоких и малой подкожной вен обеих верхних конечностей сохранена, проходимость большой подкожной вены слева сохранена. При цветовом дуплексном сканировании вен нижних конечностей (22.02.13) тромбов в глубоких и подкожных венах обеих нижних конечностей не выявлено, проходимость их сохранена. На рентгенограмме органов грудной полости (21.02.13) в легких свежих очаговых и инфильтративных изменений не обнаружено, корни дифференцируются, синусы свободные, сердце и аорта в норме. При сцинтиграфии легких (21.02.13) выявлены множественные сегментарные и субсегментарные дефекты микроциркуляции легких (множественная двусторонняя ТЭЛА). При компьютерной томографии органов грудной клетки (22.02.13) отмечены признаки тромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий; признаки сердечно-легочной недостаточности, гидроперикарда.
На основании полученных данных установлен диагноз: рецидивирующая тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Острый тромбофлебит, тромбоз большой подкожной вены правой верхней конечности на уровне верхней трети плеча (тромб протяженностью до 7 см). Экссудативный перикардит.
На фоне проведенного лечения, включающего режим, диету, инфузионную, антибактериальную, противовоспалительную, муколитическую терапию, инфу-зии гепарина (по 15 000 МЕ/сут), варфарин (2,5 мг/сут), наступило клиническое улучшение, нормализовалась температура тела, исчезли кашель и боль в грудной клетке, практически исчезла одышка, АД стабилизировалось на уровне 100/60 мм рт. ст.
Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.
С учетом изложенного выше следует отметить, что в первом наблюдении у пациентки имелись множественные факторы риска венозного тромбоза: наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей, хронический психоэмоциональный стресс, метаболический синдром, дефицит антитромбина III, длительная гиподинамия. Бесконтрольный прием ПГК (логест) в этом случае мог сыграть одну из существенных ролей в развитии тромбоэмболических осложнений и привести к таким тяжелым последствиям. Дефицит антитромбина III мог явиться также признаком коагулопатии потребления.
Во втором наблюдении в качестве пускового момента развития гиперкоагуляции важную роль могла сыграть острая респираторная вирусная инфекция, однако нельзя исключить того, что гипертермия могла быть следствием наличия тромбофлебита, развившегося в
догоспитальном периоде. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентки был выявлен тромбофлебит верхней конечности, что нехарактерно для развития ТЭЛА. Молодой возраст, отсутствие факторов риска венозных тромбозов, помимо приема ПГК, не исключают наличия генетически детерминированных вариантов тромбофилии. Наличие других признаков дисэм-бриогенеза (висцероптоз, нефроптоз справа, неполное удвоение левой почки) также может свидетельствовать о наличии генетического дефекта. К сожалению, генетическое исследование проведено не было.
Таким образом, прием ПГК III поколения (в наших наблюдениях препарат логест) может вызывать гипер-коагуляционные состояния, приводящие к венозным тромбозам и ТЭЛА. Назначение этих препаратов должно проводиться только врачами с учетом множественных предрасполагающих факторов риска венозных тромбозов. Возможна временная отмена ПГК на неблагоприятный период (гиподинамия, заболевания, хронический стресс и др.), о чем должны быть обязательно проинформированы женщины.
Ключевые рекомендации
1. Тяжесть ТЭЛА прежде всего связана с риском ранней смерти (в течение 30 дней госпитализации). Стратификация риска определяется наличием клинических маркеров, маркеров дисфункции ПЖ и маркеров повреждения миокарда. Подходы к диагностике и лечению ТЭЛА основаны на уровнях риска.
2. При наличии клинических маркеров (шок, артериальная гипотензия) диагностируется ТЭЛА высокого риска. При отсутствии признаков высокого риска стратификация основана на наличии или отсутствии признаков дисфункции ПЖ и маркеров повреждения миокарда. Средняя степень риска определяется, если имеются симптомы дисфункции ПЖ или повышение уровня тропонинов. Низкая степень риска диагностируется при отсутствии признаков дисфункции ПЖ и повышения уровня тропонинов.
3. Отдельные клинические симптомы не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для верификации ТЭЛА. Для определения степени клинической вероятности ТЭЛА используются шкалы клинической вероятности — прогностические шкалы PESI, M.W. Roges и P.S. Wells и Женевская шкала.
4. Гемодинамическая и респираторная поддержка является неотъемлемым компонентом лечения ТЭЛА, осложненной шоком и артериальной гипотензией.
5. При подтверждении диагноза ТЭЛА необходимо немедленно начать антикоагулянтную терапию с использованием нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, или фондапаринукса, а в случае ТЭЛА высокого и среднего риска антикоагулянт-ная терапия должна быть начата еще до установления окончательного диагноза.
6. ТЭЛА, осложненная шоком и артериальной гипо-тензией, является абсолютным показанием к проведению тромболитической терапии при отсутствии абсолютных
противопоказаний. Тромболизис может быть использован у части пациентов промежуточного риска при невысокой вероятности геморрагических осложнений.
7. С целью предупреждения повторных венозных тромбоэмболий пациентам должны быть назначены непрямые антикоагулянты (АВК) или ингибитор фактора Ха — пероральный антикоагулянт ривароксабан. Онкологическим больным назначают низкомолекулярный гепарин.
8. В случае развития венозных тромбозов у пациенток без вторичных факторов риска тромбофилий, принимающих ПГК, следует исключить генетически детерминированные варианты гиперкоагуляционных состояний. При наличии в анамнезе эпизодов венозных тромбозов следует воздержаться от приема ПГК и использовать альтернативные методы контрацепции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Савельев В.С., Бокарев И.Н. и др. Венозные тромбозы и тромбоэмболия легочных артерий (рекомендации по профилактике, диагностике и лечению). Разработаны рабочей группой экспертов ВАПИТГИПС им. А. А. Шмидта и Б. А. Ку -дряшова и Ассоциацией флебологов России. Ярославль; 2006.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в начале XXI века: медицинские, социальные, демографические аспекты и пути их решения. Медицина труда, восстановительная и профилактическая медицина. 2010; 13: 257—64.
3. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35: 3033—80.
4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4(вып. 2-1):
5. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии / Под ред. проф. И.Н. Бокарева. 2-е изд. М.: Медицинское информационное агентство; 2013.
6. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Buller H.R., Decousus H., Gallus A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010; 363(26): 2499—510.
7. Buller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., Decousus H., Jacobson B.F., Minar E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2012; 366(14): 1287—9.
8. Engesser L. Thrombophilia. Disorders of Blood Coagulation and Fibrinolysis: Thesis. Leiden: Krips Repro Meppel; 1988.
9. Bertina R.M., Koeleman R.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369: 64—7.
10. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 1004—8.
11. Папаян Л.П., Тарасова М.А., Кобилянская В. А., Григорьева В.А. Тромбофилия и комбинированные оральные контрацептивы. Проблемы репродукции. 1999; 4:
12. Прилепская В.Н., ред. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ; 2006.
13. Jordan W.M. Pulmonary embolism. Lancet. 1961; 2: 1146—7.
14. Olivieri O., Friso S., Manzato F. et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contra ceptives. Br. J. Haematol. 1995; 91: 465—70.
15. Шишкова В.Н. ^временная оральная контрацепция и риск тромбозов. Журнал международной медицины. 2013; 1 (2): 56—61.
16. Samsioe G. Coagulation and anticoagulation effects of contraceptive steroids. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1994; 170: 1523—7.
17. Winkler U.H. Activated protein С resistance and deficiencies of antithrombin III, protein С or protein S and the risk of thrombo-
embolic disease in users of oral contraceptives. Eur. J. Contracept. Reprod. Hlth Care. 1998; 2(3): 65—75.
18. Макацария А.Д., Саидова Р.А., Бисадзе В.О. и др. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. М.: Триада-Х; 2004.
19. Доброхотова Ю.Э., Аллахвердиев С.А. Проблема венозных тромбоэмболизмов в гинекологической практике. Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2008; 5: 368—76.
20. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J. et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation. 1995; 92(10): 2800—2.
REFERENCES
1. Savel'ev V.S., Bokarev I.N. i dr. Venous thrombosis and pulmonary embolism (guidelines on prevention, diagnosis and treatment). Developed by a working group of experts WAPITIS them. A. A. Schmidt and B. A. Kudryashova and the Association of phlebology Russia. Jaroslavl', 2006. (in Russian)
2. Oganov R.G., Maslennikova G.Ja. Cardiovascular disease at the beginning of the XXI century: medical, social, demographic aspects and their solutions. Medicina truda, vosstanovitel'naja i profilak-ticheskaja medicina. 2010; 13: 257—64. (in Russian)
3. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35: 3033—80.
4. Russian clinical recommendations for diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolism. Flebologija. 2010; 4(vypusk 2-1). (in Russian)
5. Bokarev I.N., Popova L.V. Venous thromboembolism and pulmonary embolism. Medicinskoe informacionnoe agenstvo. 2013. (in Russian)
6. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Büller H.R., Decousus H., Gallus A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010; 363(26): 2499—510.
7. Büller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., Decousus H., Jacobson B.F., Minar E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2012; 366(14): 1287—9.
8. Engesser L. Thrombophilia. Disorders of Blood Coagulation and Fibrinolysis: Thesis. Leiden: Krips Repro Meppel; 1988.
9. Bertina R.M., Koeleman R.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369: 64—7.
10. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 1004—8.
11. Papajan L.P., Tarasova M.A., Kobiljanskaja V.A., Grigor'eva V.A. Thrombophilia and combined oral contraceptives Problemy re-produkcii. 1999; 4. (in Russian)
12. Prilepskaja V.N. Guide to contraception. Moscow: MEDpress-in-form; 2006. (in Russian)
13. Jordan W.M. Pulmonary embolism. Lancet. 1961; 2: 1146—7.
14. Olivieri O., Friso S., Manzato F. et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contra ceptives. Br. J. Haematol. 1995; 91: 465—70.
15. Shishkova V.N. Modern oral contraception and the risk of thrombosis. Zhurnal mezhdunarodnoj mediciny. 2013; 1 (2): 56—61. (in Russian)
16. Samsioe G. Coagulation and anticoagulation effects of contraceptive steroids. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1994; 170: 1523—7.
17. Winkler U.H. Activated protein С resistance and deficiencies of anti-thrombin III, protein С or protein S and the risk of thromboembolic disease in users of oral contraceptives. Eur. J. Contracept. Reprod. Hlth Care. 1998; 2(3): 65—75.
18. Makacarija A.D. Saidova R.A., Bisadze V.O. et al. Hormonal contraception and thrombophilic states. Moscow: Triada-H; 2004. (in Russian)
19. Dobrohotova Yu.E., Allahverdiev S.A. The problem of venous thromboembolism in gynecological practice. Vestnik RUDN, serija «Medicina. Akusherstvo i ginekologija». 2008; 5: 368—76. (in Russian)
20. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J. et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation. 1995; 92(10): 2800—2.
Поступила (received) 21.04.15
