Пероральные антикоагулянты прямого действия в лечении венозных тромбоэмболических осложнений: место апиксабана Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



>-

о_

<

сс щ

1—

z

о

нн

1—

<

—X

15

<

о

и

нн

1—

<

CÇ

s

с

<

о_

ш 1—

CÇ

<

1—

I

CÇ

>

<

о

^

s

1—

<

о

m

I

о

го

-О

s

.CP

Пероральные антикоагулянты прямого действия в лечении венозных тромбоэмболических осложнений: место апиксабана

И.С.Явелов Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

В обзоре рассматриваются особенности использования одного из пероральных антикоагулянтов прямого действия - апиксабана - в раннем лечении и длительной вторичной профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочных артерий.

Ключевые слова: тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочных артерий; пероральные антикоагулянты; апиксабан.

Oral Anticoagulants of Direct Action in the Treatment of Venous Thromboembolic Complications: Apixaban's Place

I.S.Yavelov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical

University, Moscow

The review discusses the features of the use of a direct-acting oral anticoagulant apixaban in early treatment and long-term secondary prevention of deep vein thrombosis of the lower limbs and pulmonary embolism.

Keywords: deep vein thrombosis; pulmonary embolism; oral anticoagulants; apixaban

Патогенетическое лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) основано на использовании антикоагулянтов [1]. При этом необходимо быстро создать и затем долго поддерживать достаточную степень антикоагуляции. Стандартный подход предусматривает первоначальное парентеральное введение гепарина или фондапаринукса, на фоне которых начинают подбирать дозу одного из антагонистов витамина К, и через некоторое время переходят на монотерапию антагонистом витамина К. С появлением более удобных для практического применения новых пероральных антикоагулянтов

(которые в настоящее время чаще называют перо-ральными антикоагулянтами прямого действия или пероральными антикоагулянтами, не являющимися антагонистами витамина К) возможности длительного лечения ТГВ/ТЭЛА существенно расширились. Кроме того, поскольку максимальный эффект пероральных антикоагулянтов прямого действия отмечается примерно через 2 ч после приема первой дозы, стало реальным начинать лечение ТГВ/ТЭЛА с таблетированных лекарственных форм, отказавшись от первоначального парентерального введения антикоагулянтов.

Длительность применения антикоагулянтов при ТГВ/ТЭЛА зависит от риска рецидива заболевания, с одной стороны, и вероятности спровоцировать серьезное кровотечение с неблагоприятными клиническими последствиями, с другой (табл. 1). Так, известно, что опасность рецидива наиболее высока в первые 3 мес после острого эпизода [2, 3]. Соответственно, все больные с венозными тромбоэмболиче-скими осложнениями должны пройти как минимум 3-месячный курс лечения антикоагулянтами [1]. В последующем риск рецидива наиболее высок при повторных венозных тромбоэмболических осложнениях, и в этих случаях речь идет о неопределенно долгом (фактически пожизненном) применении антикоагулянтов. У больных с впервые возникшими ТГВ и/или ТЭЛА риск рецидива зависит от локализации поражения венозного русла и наличия обстоятельств, способствующих возникновению тром-боэмболических осложнений. Так, при наличии обратимого фактора риска, действие которого прекратилось, опасность рецидива после окончания 3-месячного лечения антикоагулянтами сравнительно невелика. Наиболее прогностически неблагоприятен первый неспровоцированный эпизод проксимального ТГВ и/или ТЭЛА, когда вероятность рецидива сохраняется повышенной неопределенно долгое время [4, 5]. Доказано, что такие больные получают пользу от многолетнего использования пе-роральных антикоагулянтов, а прекращение лечения сопряжено с возобновлением рецидивирования заболевания [6, 7]. При этом современный уровень знаний не позволяет с уверенностью утверждать, что у того или иного больного вероятность рецидива уже достаточно мала и применение антикоагулянтов может быть безопасно прекращено. При длительной вторичной профилактике важнейшую роль играет безопасность применения пероральных антикоагулянтов.

Применение апиксабана в раннем лечении ТГВ и/или ТЭЛА. Эффективность и безопасность апиксабана в раннем лечении ТГВ/ТЭЛА была изучена в крупном (5395 больных) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании AMPLIFY [8]. К критериям включения относили возраст не моложе 18 лет, а также наличие симптомов объективно подтвержденного проксимального ТГВ или ТЭЛА (как с наличием ТГВ, так и без него). Помимо лиц с высоким риском кровотечений на фоне любых антикоагулянтов в это клиническое испытание не включались больные, которым проводилась тромбэктомия, тромболитическая терапия, имплантировался кава-фильтр, а также лица с клиренсом креатинина ниже 25 мл/мин.

Апиксабан применяли в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут, затем дозу уменьшали до 5 мг 2 раза в сутки. В группе сравнения подкожно вводился энок-сапарин как минимум 5 сут с переходом на перо-ральный прием варфарина с целевым МНО 2-3.

БЕЗОПАСНОСТЬ -меньше риск больших кровотечений по сравнению с варфарином2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ-снижение риска инсульта/ системных тромбоэмболий по сравнению с варфарином2

Профилактика инсульта/системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

4.

fi'f "!<' ■ »«•

\

As

ЭЛИКВИС® ОБЪЕДИНЯЕТ ОБА ПРЕИМУЩЕСТВА

ЭЛИКВИС® - достоверно снижает риск инсульта/системных тромбоэмболий в сочетании с меньшим риском развития больших кровотечений в сравнении с варфарином

ЭЛИКВИС® - в клинических исследованиях доказал снижение общей смертности по сравнению с варфарином

Торгами названий: Эликеис*. МНН: апиксабан. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания к применению: профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового gj эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько ^ факторов риска (таких, как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хронжеская сердечная g недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца; 5 лечение тромбоза глубоких вен (тгв), тромбоэмболии легочной артерии (тэла), а также профилактика рецидивов тгв и тэла. противопоказания: гиперчувствительность к любому компоненту препарата; кли- § нически значимое кровотечение; при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений; тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями а системе cl свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, наход ящихся на диализе; возраст Д до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют}; беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновре- gj меннае применение с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактшная мальабсорбция. ги Побочно« действие: Наиболее часто встречаются следующие побочные действия: анемия, кровотечения (часто - носовые, желудочно-киштные, ректальное, кровотечение из десен, гематурия, гиперменорея, 9 кровоизлияния в ткани глазного яблока), гематомы, тошнота. Способ применения и дозы: Препарат Эликвис" принимают внутрь, независимо от приема пищи, в случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой. У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза в сутки. У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг 2 раза в сутки при наличии сочетаний двух или более из следующих характеристик - возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 21,5 мг/дп (133 мкмоль/л). у пациентов после планового эндопротезировэния тазобедренного или коленного сустава: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечений определяется индивидуально с учетом соотношений ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений, Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум б месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА. Регистрационное удостоверений: ЛП-002007 от 19.02.2013, ЛП-001475 от 03.02.2012, Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭЛИКВИС?, ЛП-002007, ЛП-001475 от 21.04.2015. Отпускается по рецепту врача. Подробная информация содержится в инструкции по применению препарата. Перед применением необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата.

Медицинских работников просят сообщать о любых нежелательных явлениях в службу фармаконадзора компаний Бристол-Майерс-Сквибб или Пфайэер. 1. Эликвис* (апиксабан). Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. МЗ РФ, 21.04.2015. г. Granger СВ et al. N Engl J Med 2011; 365:981-992.

WRUELQM015095

^^ Bristol-Myers Squibb -

Брмстол-Ывйарс Сптбб Пфяйзар

России, 1ОДОС4, Москм, Земляной Вал, д. 9 России 123817, Ноошм, Троснанскцмибщицдиш.д.Ю,

«п.:+7 (498) 7689287,0«!+7 (496) 786 92 62 -Пл.:+7(49Q 26780 00, фаю:+7 (441)2*7 63 00 www.brre.coniwww.pnztr.eom

>-

о_

<

сс щ

1—

О

нн

1—

<

О

<

О

о

нн

1—

<

ОС

с

<

о_

ш 1—

ОС

<

1—

I

ОС

>

<

о

^

X

1—

I

<

Таблица 1. Длительность применения антикоагулянтов после тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии легочных артерий

Клинические обстоятельства возникновения тромбоза Длительность использования антикоагулянтов

Первый эпизод на фоне обратимого фактора риска Не менее 3 мес

Повторный эпизод (рецидив) Неопределенно долго (у большинства пожизненно); при высоком риске кровотечений - хотя бы 3 мес

Первый не спровоцированный эпизод Не менее 3 мес или длительно*, когда был эпизод проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии легочных артерий, риск кровотечений низкий и удается поддерживать стабильный уровень антикоагуляции

Злокачественное новообразование Низкомолекулярный гепарин** на 3-6 мес с продлением использования антикоагулянтов на неопределенно долгий срок или до излечения злокачественного новообразования

Примечание. *Аргументы в пользу продления лечения: антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов С или S, гомозиготы по фактору V Лейден или протромбину G20210A, остаточный тромб в проксимальных венах через 3 мес от острого эпизода, сохранение дисфункции правого желудочка при выписке, повышение Д-димера через 1 мес после прекращения профилактики или, возможно, его повышение при регулярном определении каждые 2 мес в течение года после отмены антикоагулянтов. **Полная лечебная доза в первый месяц с возможным переходом на 75-80% лечебной дозы в дальнейшем.

За 6 мес оценивали суммарную частоту рецидивов ТГВ/ТЭЛА с клиническими проявлениями или смерть от венозных тромбоэмболических осложнений, а также частоту крупных и клинически значимых некрупных кровотечений.

Крупными считали явные кровотечения, со снижением уровня гемоглобина в крови на 2 г/дл и более, требующие переливания как минимум 2 единиц эритроцитарной массы, кровотечения в критический орган (внутричерепные, внутриспинальные, внутриглазные, перикардиальные, в суставы, внутримышечные с симптомами сдавления, ретропери-тонеальные), а также приведшие к смерти. К клинически значимым некрупным относили кровотечениями с нарушением гемодинамики, приводящие к госпитализации, крупные подкожные гематомы, внутримышечные гематомы, длительные или повторные или требующие врачебного вмешательства носовые кровотечения, спонтанные или продолжительные кровотечения из десен, спонтанную или длительную макроскопическую гематурию, макроскопическое желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное с более чем несколькими пятнами крови на туалетной бумаге), кровохарканье

вне связи с ТЭЛА, а также любое другое кровотечение, ставшее причиной незапланированного обращения за медицинской помощью, временного прекращения приема антикоагулянта, связанное с болью или нарушением повседневной активности больного.

Изученная популяция больных включала 65,5% лиц с изолированным проксимальным ТГВ, 25,2% больных с ТЭЛА (в 9,3 в сочетании с ТГВ). Неспровоцированный эпизод ТГВ/ТЭЛА послужил причиной включения у большинства (89,8%) больных. Только 143 (2,6%) изученных больных имели активное злокачественное новообразование, 133 (2,5%) известную тромбофилию, 872 (16,2%) - венозные тромбоэмбо-лические осложнения в анамнезе. Иначе говоря, речь идет в основном о больных с неспровоцированным эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА без злокачественных новообразований и диагностированной тромбо-филии. Кроме того, в 86,1% случаев до включения в исследование некоторое время уже вводился какой-либо из парентеральных антикоагулянтов (больные могли получить не более 2 подкожных инъекций фондапаринукса или низкомолекулярного гепарина с кратностью введения 1 раз в сутки или не более 3

Информация о препарате

Эликвис® (Бристол-МайерсСквибб) Апиксабан таблетки, 2,5 мг, 5,0 мг

О

т

I

о

н

е

ц а

ы н

нду р

ФАРМАКОДИНАМИКА

Аниксабан представляет собой мощный прямой ингибитор 1;Ха, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации анти-тромбогической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность иротромбипазы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МПО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фарма-кодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хро-могенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение антика активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апикса-

бана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти^Ха активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения антика активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

• Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких, как инсульт или трапзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертеизия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации ^ПА)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца.

• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.

подкожных инъекции низкомолекулярного гепарина с кратностью введения 1 раз в сутки или не более 36 ч им могла проводиться внутривенная инфузия нефракционированного гепарина).

В итоге в группе апиксабана суммарная частота рецидивов ТГВ/ТЭЛА с клиническими проявлениями или смерть от венозных тромбоэмболических осложнении существенно не отличалась от группы стандартного лечения (2,3 против 2,7% соответственно), и был достигнут критерии эквивалентности сопоставлявшихся подходов к раннему лечению проксимального ТГВ и/или ТЭЛА (р для эквивалентности <0,001). При анализе подгрупп результат сопоставления апиксабана со стандартным подходом к применению антикоагулянтов не зависел от пола и оказался аналогичным у больных с изолированным проксимальным ТГВ, с наличием ТЭЛА, в возрасте моложе 65 и старше 75 лет, при любой функции почек, у больных с массой тела ниже 60 и выше 100 кг, с любым индексом массы тела, при любои распространенности ТЭЛА и ТГВ, а также в случаях, когда до начала применения апиксабана парентеральные антикоагулянты не вводились, применялись не более или более 12 ч.

Частота крупных кровотечений в группе апиксабана и сравнения составляла 0,8 и 1,6%, что соответствует достоверному снижению риска на 69% (р для преимущества <0,001). В целом для предотвращения одного крупного кровотечения следовало заменить стандартный подход к использованию антикоагулянтов на апиксабан у 83 больных. Данное преимущество распространялось на все указанные выше подгруппы больных. При этом важно, что 6-месячное применение апиксабана у больных в возрасте 75 лет и старше, с нарушенной функцией почек, с низкой массой тела не сказалось на его преимуществе перед варфарином по влиянию на частоту крупных кровотечений.

Помимо влияния на частоту крупных кровотечений преимущество апиксабана отмечено при учете опасных для жизни кровотечений (достоверное снижение риска на 69%) и клинически значимых некрупных кровотечений (достоверное снижение риска на 44%). Для предотвращения одного клинически значимого некрупного кровотечения следовало заменить стандартный подход к использованию антикоагулянтов на апиксабан всего у 19 больных. Таким образом, применение апиксабана позволило уменьшить опасность всех типов кровотечений, имеющих клиническое значение.

Апиксабан не уступал стандартному подходу по эффективности и сохранял преимущество по частоте крупных кровотечений вне зависимости от среднего времени нахождения МНО в границах целевого диапазона на фоне приема антагонистов витамина К, включая больных с достаточно хорошо подобранной дозой антагониста витамина К (среднее время нахождения МНО в целевом диапазоне выше 68%).

В итоге по совокупному клиническому эффекту (сумма случаев рецидивов ТГВ/ТЭЛА с клиническими проявлениями, смерти от венозных тромбоэмбо-лических осложнений или крупных кровотечений) апиксабан превосходил начало лечения с парентерального введения антикоагулянтов с переходом на варфарин (2,8 против 4,6%, что соответствует снижению риска на 38%; р=0,001).

Таким образом, исследование AMPLIFY показало, что применение апиксабана позволяет упростить лечение за счет использования перорального препарата без предварительного парентерального введе-

ния антикоагулянтов. При этом в случаях, когда парентеральное введение антикоагулянта все-таки было начато (догоспитально, на раннем этапе лечения в стационаре), в первые 24-48 ч можно перейти на апиксабан. В целом при сопоставимой эффективности апиксабан обеспечивает большую безопасность лечения ТГВ и/или ТЭЛА, и это справедливо как для больных с изолированным проксимальным ТГВ любой распространенности, ТЭЛА любой распространенности, для наиболее уязвимых категорий больных (в возрасте 75 лет и старше, с нарушенной функцией почек, с низкой массой тела), так и для случаев достаточно успешного поддержания МНО в границах целевого диапазона на фоне использования антагониста витамина К. Кроме того, при использовании апиксабана нет необходимости в постоянном коагулологическом контроле. Вместе с тем, следует учитывать, что клинические эффекты апиксабана не изучены у больных с клиренсом креа-тиннина ниже 25 мл/мин, при имплантации кава-фильтра и ином инвазивном лечении ТГВ/ТЭЛА, и практически не изучены у больных со злокачественными новообразованиями и серьезными тромбофи-лиями.

Применение апиксабана при длительной вторичной профилактике ТГВ и/или ТЭЛА. Эффективность и безопасность апиксабана при длительной вторичной профилактике ТГВ/ТЭЛА была изучена в крупном международном многоцентровом (328 рандомизированном двойном слепом плацебо-конт-ролируемом исследовании AMPLIFY-EXT [9]. К критериям включения относили больных не моложе 18 лет, наличии симптомов объективно подтвержденного проксимального ТГВ и/или ТЭЛА с лечением данного эпизода антикоагулянтами в последующие 6-12 мес (включая участие в исследовании AMPLIFY) при отсутствии рецидивов ТГВ/ТЭЛА за этот срок, а также равновероятное клиническое суждение о продолжении или прекращении использования антикоагулянтов. Помимо лиц с высоким риском кровотечений на фоне любых антикоагулянтов в это клиническое испытание не включались больные с показаниями к продленному использованию антикоагулянтов, когда их отмена через 6-12 мес считается неоправданной.

Апиксабан применяли в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и 5 мг 2 раза в сутки; группа сравнения получала плацебо. За 12 мес оценивали суммарную частоту рецидивов ТГВ/ТЭЛА с клиническими проявлениями или смерть от венозных тромбоэмболических осложнений, а также частоту крупных кровотечений.

Изученная популяция больных включала 64,8% лиц с изолированным проксимальным ТГВ и 35,2% больных с ТЭЛА (с наличием ТГВ или без него). Неспровоцированный эпизод ТГВ/ТЭЛА послужил причиной включения практически у всех (91,6%) больных, поскольку продление применения антикоагулянтов у больных со спровоцированым эпизодом дольше 3-6 мес считается нецелесообразным. Только 42 (1,7%) изученных больных имели активное злокачественное новообразование, 94 (3,9%) известную тромбофилию, 316 (12,7%) - венозные тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

В итоге в группах апиксабана сумарная частота рецидивов ТГВ/ТЭЛА с клиническими проявлениями или смерть от венозных тромбоэмболических осложнений оказалась немного ниже, чем у получавших плацебо (по 1,7% на каждой из доз апикса-бана против 8,8% в группе плацебо, что соответству-

о

I

о

го

-О

s

.CP

>-

о_

<

сс щ

1—

z

о

нн

1—

<

—X

15

<

о

и

нн

1—

<

ОС

s

с

<

о_

ш 1—

ос

<

1—

I

ос

>

<

о

^

s

1—

<

о

m

I

о

х

го

-О

s

.CP

Таблица 2. Апиксабан при венозных тромбоэмболических осложнениях: применимость в различных клинических ситуациях

Клинические особенности Изученность апиксабана

Проксимальный ТГВ Изучен и рекомендуется*

ТЭЛА (как с наличием ТГВ, так и без него) Изучен и рекомендуется

ТГВ/ТЭЛА у больного со злокачественным новообразованием Практически не изучен. Нет результатов сравнения с наиболее эффективным подходом к лечению - продленными подкожными инъекциями низкомолекулярного гепарина

ТГВ/ТЭЛА у больного с известной тромбофилией Практически не изучен

ТГВ/ТЭЛА у больного с клиренсом креатинина ниже 25 мл/мин Не изучен

Имплантация кава-фильтра при ТГВ/ТЭЛА Не изучен

Тромбэктомия при ТГВ/ТЭЛА Не изучен

Тромболитическая терапиия при ТГВ/ТЭЛА Не изучен

Примечание. * - первые 7 дней по 10 мг 2 раза в сутки, затем по 5 мг 2 раза в сутки; при необходимости продления антикоагулянтной терапии более 6 мес - переход на дозу 2.5 мг 2 раза в сутки.

ет снижению риска на 80%; р<0,001). Для предотвращения одного рецидива необходимо было использовать апиксабан всего у 14 больных. Положительный эффект в равной степени достигался на апиксабане в дозах 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки и, согласно анализу подгрупп, распространялся на больных обоего пола, как с исходным проксимальным ТГВ, так и ТЭЛА, в возрасте моложе и старше 75 лет, с различной исходной функцией почек, массой тела ниже и выше 60 кг. Таким образом, очевидно, что после первоначального 6-месячного применения апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки у больных с неосложненным течением заболевания доза для дальнейшей вторичной профилактики может быть без потери эффективности уменьшена до 2,5 мг 2 раза в сутки.

В группах апиксабана существенных различий с плацебо по частоте крупных кровотечений не было. Частота клинически значимых некрупных кровотечений в группе плацебо составляло 2,3%, в группе апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки - 3,0%, в группе апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки - 4,2%. При этом использование апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки не сопровождалось достоверным увеличением риска клинически значимых некрупных кровотечений не было, в то время как на дозе 5 мг 2 раза в сутки риск подобных кровотечений статистически значимо возрастал. Очевидно, это указывает на предпочтительность более низкой дозы апиксабана с точки зрения безопасности.

Совокупная частота крупных и клинически значимых некрупных кровотечений в группе плацебо составляла 2,7%, группе апиксабана в дозе 2,5 мг- 2 раза в сутки 3,2%, группе апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки - 4,3%, и статистически значимые различия по этому показателю отсутствовали. При анализе указанных выше подгрупп, включая больных в возрасте 75 лет и старше, лиц с низкой массой тела, умеренным и тяжелым нарушениями функции почек, отклонений от этой закономерности не отмечено.

По совокупному клиническому эффекту (сумма случаев рецидивов ТГВ/ТЭЛА с клиническими проявлениями, смерти от венозных тромбоэмболиче-ских осложнений, инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти или крупных кровотечений) апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки превосходил плацебо (2,4 против 10,4%, что соответствует снижению риска на 77%; р<0,05). При этом для предотвращения одного неблагоприятного исхода требовалось использовать апиксабан всего у 12 больных. В итоге, очевидно, что польза от продленного использования апиксабана намного превосходит риск спровоцировать крупное кровотечение.

Таким образом, исследование AMPLIFY-EXT подтвердило, что прекращение использования антикоагулянта через 6-12 мес после в основном после пер-

вого неспроводированного эпидоза проксимального ТГВ и/или ТЭЛА неоправданно, поскольку приводит к возобновлению рецидивирования заболевания. Продление приема перорального антикоагулянта еще как минимум на 12 мес приносит ощутимую дополнительную пользу и позволяет предотвратить венозные тромбоэмболические осложнения у значительной части больных. При этом применение невысокой дозы апиксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) представляется предпочтительным из-за преимущества по безопасности, когда при соответствующем отборе больных (без явных факторов риска кровотечений, переживших без осложнений 6-12-месячное использование пероральных антикоагулянтов) частота как крупных, так и клинически значимых некрупных кровотечений существенно не отличается от плацебо. Все это позволяет рассматривать апиксабан в качестве хорошего кандидата для длительного (неопределенно долгого) применения антикоагулянтов у больных, перенесших проксимальный ТГВ и / или ТЭЛА.

Апиксабан и современные рекомендации по лечению ТЭЛА. В рекомендациях Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению ТЭЛА в раннем лечении заболевания апиксабан в дозе 10 мг 2 раза в сутки 7 сут с переходом на 5 мг 2 раза в сутки рекомендуется в качестве альтернативы началу терапии с парентерального введения антикоагулянтов с переходом на антагонисты витамина К (класс рекомендаций I, степени доказанности В) [1]. При необходимости в продленном применении антикоагулянтов апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день предложено рассматривать в качестве альтернативы антагонистам витамина К, за исключением больных с тяжелой почечной недостаточностью (класс рекомендаций IIa, степень доказанности В). При этом, поскольку, согласно приведенным выше данным, эффективность апиксабана при проксимальном ТГВ и ТЭЛА не различалась, подходы к использованию антикоагулянтов при проксимальном ТГВ и ТЭЛА одинаковы, а ТЭЛА нередко сочетается с наличием ТГВ, очевидно, что эти суждения справедливы и для больных с изолированным проксимальным ТГВ.

Особенности доказательной базы апиксабана при лечении венозных тромбоэмболических осложнений в различных клинических ситуациях представлены в табл. 2.

Заключение

Применение апиксабана позволяет намного упростить лечение проксимального ТГВ и/или ТЭЛА за счет возможности избежать парентерального введения антикоагулянтов и применения фиксированной

дозы препарата без необходимости в коагулологиче-ском контроле. При этом ожидается, что выигрыш в безопасности по сравнению с длительным применением антагонистов витамина К позволит использовать эффективное лечение антикоагулянтами у более широких контингентов больных с ТГВ и/или ТЭ-ЛА, как в ранние сроки заболевания, так и при длительной вторичной профилактике. Вместе с тем, до получения новых фактов от использования апиксаба-на стоит воздержаться у больных с клиренсом креа-тинина ниже 25 мл/мин, при активном злокачественном новообразовании и тяжелой тромбофилии.

Литература

1. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014; 35: 3033-3069.

2. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. et al. .The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Ann Intern Med. 1996 Jul 1; 125 (1): 1-7.

Сведения об авторе:

Явелов Игорь Семенович - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

О w XIX КОНГРЕСС ПЕДИАТРОВ РОССИИ с международным участием ■АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИИ» 23-я МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ВЫСТАВКА «ЗДОРОВЬЕ МАТЕРИ И РЕБЕНКА - 2016»

д 12 - 14 февраля 2016 года 12 - 14 февраля 2016 года

Союз педиатров России г. Москва, Краснопресненская набережная, 12, Центр международной торговли, 4-й подъезд г. Москва, Краснопресненская набережная, 12, Центр международной торговли, 4-й подъезд

Уважаемые коллеги!

Союз педиатров России приглашает Вас принять участие в работе XIX Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», IV Всероссийской конференции «Неотложная детская хирургия и травматология», V Евразийского форума по редким болезням, VI Форума детских медицинских сестер и Форума экспертов по детской колопроктологии. Программа Конгресса включает вопросы организации медицинской помощи детям, охраны репродуктивного здоровья детей и подростков, питания здорового и больного ребенка, вакцинопрофилактики, высокотехнологичных методов диагностики и лечения болезней детского возраста, школьной медицины, детской хирургии и другие актуальные проблемы.

В рамках послевузовского профессионального образования педиатров будут проведены Школы специалистов (повышения квалификации) с выдачей сертификатов. На церемонии открытия Конгресса - 12 февраля 2016 года в 18:00 - будут подведены итоги:

■ конкурса «Детский врач года» (к участию приглашаются детские врачи всех звеньев системы медицинской помощи детям);

■ конкурса «Детская медицинская сестра года» (к участию приглашаются медицинские сестры и фельдшера, оказывающие медицинскую помощь детям);

• конкурса на лучший художественно-исторический очерк по истории российской педиатрии (к участию приглашаются все желающие). На церемонии закрытия Конгресса - 14 февраля 2016 года - будут подведены итоги:

■ конкурса научных работ молодых ученых.

Заявки на доклады и симпозиумы принимаются до 14 декабря 2015 г., тезисы для публикации - до 12 декабря 2015 г., заявки на участие в конкурсах «Детский врач года», «Детская медицинская сестра года» - до 19 декабря 2015 г., конкурсные работы на лучший художествен но-исторический очерк по истории российской педиатрии - до 24 декабря 2015 г, работы на конкурс научных работ молодых ученых - до 9 января 2016 г„ регистрация участников школ - до 18 января 2016 г.

Prandoni P., Villalta S., Bagatella P. et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica 1997; 82: 423-428. Baglin T., Luddington R., Brown K., Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet. 2003; 362: 523-526. Eichinger S., Weltermann A., Minar E., et al. Symptomatic Pulmonary Embolism and the Risk of Recurrent Venous Thromboem-bolism. Arch Intern Med .2004; 164: 92-96. Couturaud F., Sanchez O., Pernod G. et al.; for the PADIS-PE Investigators. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolismthe PADIS-PE randomized clinical trial. JAMA. 2015; 314: 31-40.

Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al., for the AMPLIFY Investigators. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369: 799-808. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al., for the AMPLIFY-EXT Investigators Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboem-bolism. N Engl J Med. 2013; 368: 699-708. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al.; the RE-SONATE Trials Investigators. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 368: 709-718.

3

4

5

6

7

8

9