CC BY
34
я
ТРОФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НООСФЕРОГЕНЕЗА
К 90-летию со дня рождения А. М. Уголева
Ткаченко Е. И., Ситкин С. И., Орешко Л. С., Медведева О. И. Северо-Западный государственный университет имени И. И. Мечникова
TROPHOLOGY ASPECTS OF NOOCPHEROGENESIS On the 90th anniversary of AM Ugolev
Tkachenko E. I., Sitkin S. I., Oreshko L. S., Medvedeva O. I.
Saint-Petersburg Northwest State Medical University named after I. I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
Резюме
Ситкин
Станислав Игоревич
Sitkin Stanislav I [email protected]
В работе представлен аналитический обзор научного наследия А. М. Уголева (теория адекватного питания, универсальных функциональных блоков, единства естественных и искусственных технологий, открытие мембранного пищеварения, новое учение — трофология) для объяснения трофологических аспектов ноосферогенеза. В развитие этих идей авторы представили особенные взгляды: теория терапевтических инфекций, холистическая теория питания, синдром эндоэкологической недостаточности, активации универсальных функциональных блоков, уклонения рецепторов, новые принципы лечения с воздействием на микробиоту, по новому объединяющие сущность заболевания и их лечения.
Ключевые слова: трофология, микробиота, терапевтические инфекции, теория питания. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 126 (2): 4-13
Summary
This paper presents an analytical review of A. Ugolev's scientific heritage (the theory of adequate nutrition, all-purpose functional blocks, the unity of natural and artificial technologies, the discovery of membrane digestion, new doctrine — trophology) to explain trophological aspects of noospherogenesis. The authors have presented their specific views for the development of these ideas; the theory of therapeutic infections, the holistic theory of nutrition, the endoecological deficiency syndrome, the activation of all-purpose functional blocks, evasion receptors, new principles of treatment with the effects on microbiota, combining the essence of the diseases and their treatment.
Keywords: trophology, microbiota, therapeutic infections, the theory of nutrition.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 126 (2): 4-13
А. М. Уголев — крупнейший ученый XX века, опередивший своё время. Изучение А. М. Уголевым эволюции пищеварения и его интимных механизмов, критический анализ результатов исследований многих поколений учёных различных специальностей, позволил ему внести существенный вклад в наши представления о сущности материального мира в период перехода биосферы в ноосферу -сферу, сформированную человеческим разумом. Только сейчас становится понятным значение идей А. М. Уголева, объясняющих биологический этикет и механизм взаимодействий человека с биосферой, значение эндоэкологии в регуляции различных
функций, общие и эволюционные аспекты различных физиологических процессов живых систем, сходных с искусственными. Им открыто мембранное пищеварение, предложена теория универсальных функциональных блоков, теория адекватного питания, учитывающая роль в этих процессах эн-доэкологии (микробиоты) и, наконец, предложено новое учение «Трофология». Трофология — учение о пище, питании и трофических связях на всех уровнях развития живого от клеточного до биосферного. Она определяет единство человека с окружающим материальным миром и физиологические механизмы этих взаимодействий.
Трофологический подход
• учитывает всё многообразие единой многоуровневой системы трофических связей, в том числе предшествующего и последующего звена;
• преодолевает ограниченный балансный подход в оценке соответствия нутриентов потребностям организма;
• учитывает важную биологическую роль других факторов питания, кроме нутриентов (балластных веществ, микрофлоры и др.);
• оценивает питание как регулятор взаимоотношения человека с окружающей биосферой и эндогенной микрофлорой (нарушение регуляции -болезнь);
• предполагает основные принципы лечения
Сформированные в эпоху Возрождения гуманистические идеи антропоцентризма с задачами подчинения природы на благо человечества, несмотря на безусловные достижения привели к ряду глобальных проблем и императиву выживания человечества. В результате антропогенного воздействия на природу, превысивших пределы её собственной устойчивости, произошло изменение климата, биоразнообразия флоры и фауны, загрязнение воздуха, почвы, морских и речных акваторий, истончение озонового слоя планеты. Эти проблемы приобретают всё более острый характер. Наступила эпоха эволюционного перелома, в связи с реалиями гибели человечества от последствий его научной
ПИТАНИЕ ЗДОРОВЬЕ
(система Пищеварение (организованные процессы- естественные технологии)
надорганизменных процессов) (
Таблица 1.
Идеи А. М. Уголева о соотношении питания— пищеварения — болезней
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЕ ЗВЕНЬЯ
УНИВЕРСАЛЬНЫЕ ЗВЕНЬЯ
ПОСЛЕДУЮЩИЕ ЗВЕНЬЯ
Макроорганизм
(ЭВОЛЮЦИЯ — специализация функций)
Реализация принципа эффективности путем
комбинаторики блоков
БОЛЕЗНИ
(нарушение естественных технологий организма как биосистемы)
ПОТОКИ ВЕЩЕСТВ
(нутритивные, регуляторные, токсические, микрофлора. балластные вещества)
и хозяйственной деятельности. Достигнутый предел прежней парадигмы развития общества, основанный на конкурентном способе производства с бузудержным потреблением ресурсов, требует перехода к управляемой социо-природной ноос-ферной эволюции на базе человеческого интеллекта с формированием нового мышления с установлением принципов социо-природной стадии эволюции «Системы Земля» [2, 3]
В процессе эволюции взглядов А. М. Уголева от «физико-химии живого организма», в частности, пищеварения, к технологии биосистем и далее к системе взглядом о взаимодействии человека с окружающим миром и его месте в круговороте веществ в природе, он пришёл к пониманию принципиального устава естественных и искусственных технологий [4]
Технология -это наука об организованных процессах в живой и неживой природе,
характеризующихся определенной программой, структурой, осуществляющей данный процесс и управляющий системой, реализующей контроль и регулирование системы.
По мнению А. М. Уголева, технологический подход затрагивает многие стороны взаимоотношений человека и биосферы и чрезвычайно плодотворен в теоретическом и практическом отношении. Во-первых, он позволяет перейти от традиционных теорий питании к теории адекватного питания, основываясь на идее естественных технологий и их эволюции. Принципиально важным в ТАП является выделение не только нутри-тивных, но и других компонентов пищи, а также роль балластных веществ и эндогенной микрофлоры. Во-вторых, представляется возможным рассмотреть различные заболевания, как нарушения определенных элементов естественных
технологий организма (как биосистемы). В-третьих, рассмотреть нарушения в процессе заболеваний элементарных функций(операций) создаваемых элементарными функциональными блоками, как синдромы общих блоков с точки зрения диагностики и лечения. В-четвертых, осознание технологической природы и логики эволюции природы, где человек-звено, а не вершина иерархии естественных и искусственных взаимодействующих технологий в биосфере, ставит перед человеческим сообществом задачу корректного социального и биологического поведения
Принципы естественных технологий
1. Принцип универсальности (отражает общность происхождения и единство структурно-функциональной организации).
2. Принцип блочности (основа общности биосферы)
3. Принцип «Всё или ничего» (характеризует состояние покоя или работы)
4. Принцип эффективности (накопление полезных и элиминирование ненужных свойств в ходе эволюции)
5. Принцип сохранения (обеспечивает постоянство биологических и физико-химических параметров)
6. Принцип циклизации (цикличность характеризует взаимоотношение в пределах экосистемы)
7. Принцип компромисса (адаптивность)
8. Принцип множественности (мультифункцио-нальность предполагает более одной функции сложных структур, эволюционная предпосылка специализации)
9. Принцип мультиэссенциальности (системы наделены множеством различных функций)
10. Принцип управления (генетические программы, определяющие алгоритм процесса)
А. М. Уголев установил общность элементарных структур, лежащих в основе генеральных механизмов ассимиляции пищи, что привело к разработке теории универсальных функциональных блоков. [5].
Установленные А. М. Уголевым [10] общность основных механизмов ассимиляции пищевых веществ, а также единство элементарной структуры веществ, необходимое для формирования трофических круговоротов и трофических цепей, привели к разработке теории универсальных функциональных блоков. Суть её сводится к трём основным постулатам:
1. Различные функции, в том числе специализированные, выполняемые различными клетками высших организмов, складываются из элементарных функций, реализуемых комбинациями ограниченного числа функциональных блоков — молекул или молекулярных комплексов. Суть специализации клеток и органов — в комбинаторике этих стандартных блоков.
2. Эволюция одноименных структур связана с перераспределением функциональных блоков близких или идентичных у различных организмов.
3. Изменения функциональных эффектов клеток и органов связаны с перераспределением функциональных блоков.
в биосфере (сглаживание противоречий между природой и системами, созданными человеческим разумом, учитывая их общность -условия прогресса цивилизации, обострение противоречий -экологическая катастрофа). В пятых, ввести понятие биологической культуры, как свода гуманистических, этических, биологических, физиологических правил, основанных на установленных и рассмотренных выше законах природы, которые определяют здоровый образ жизни (экологическая, генетическая, физическая, физиологическая культура) и здоровое питание(культуру питания).
Установленная общность элементарной структуры мира живых существ имеет далеко идущие теоретические и практические последствия.
Представления об эволюции должны быть дополнены положениями о том, что один из путей эволюции, в частности эволюции функций, это комбинаторика, объединение функциональных блоков в ансамбли с возможной рекомбинацией стабильных функциональных блоков и их эволюцией, «когда экто- или эндодерма могут стать органом дыхания и органом пищеварения, а желудочно-кишечный тракт—реализовать не только пищеварительную, но и эндокринную, выделительную и другие функции».
Установленное единство элементарных структур и функций лежит в основе взаимодействия не только различных систем одного организма, но и между различными организмами и окружающей нас природой, обеспечивая, в частности, трофическое взаимодействие. Вместе с этим это взаимодействие составляет суть экологических проблем, делая человека опасным для окружающей природы.
Эта теория имеет ещё один практический аспект, объясняющий суть проблемы современной фармакотерапии заболеваний.
Современная фармакотерапия, основанная на принципах Пауля Эрлиха, предложенных в конце прошлого века, исходит из наличия специфических рецепторов органов и тканей и лекарств — лиган-дов этих рецепторов, взаимодействующих с ними в качестве агонистов или антагонистов по принципу «ключ-замок».
Однако (как сейчас установлено), наличие идентичных рецепторов в различных органах и, в силу этого, отсутствие строгой специфичности действия лекарств, направленных на эти рецепторы, обуславливает неоднозначность лекарственных эффектов, которые в ряде случаев в клинике закономерно рассматриваются как осложнения. Кроме того, ослабление фармакологического эффекта лекарств при длительном применении, очевидно, привели к кризису принципов классической фармакотерапии.
Преодолению их способствовала теория универсальных функциональных белков. Исходя из нее, сохраняя молекулярную специфичность (лиганд — рецептор), вследствие наличия одного и того же вида рецепторов во многих клетках различных органов, предполагается универсальность действия лекарств на различные органы, вследствие наличия в них идентичных рецепторно-функциональ-ных ансамблей. Вообще, в рамках установленных
Геномика (ДНК)
Протеомика
Транскриптомика (РНК)
РНомика
Метаболомика
Микробиомика
- идентификация генов и определение предрасположенности метаболического профиля боезней
- идентификация, количественное определение всех индивидуальных белков различных тканей и клеток
- идентификация матричных РНК, кодирующих белки,
- определение каждой индивидуальной мРНК и закономерностей экспрессии генов, кодирующих белки,
- определение транскрипционного профиля болезней
- идентификация всех не кодирующих рНК,
- определение количества каждой индивидуальной нкРНК, закономерностей экспрессии всех нкРНК,
- регуляция экспрессии генов на уровне трансляции
- идентификация и определение количества всех синтезируемых метаболитов; определение направленности изменения метаболизма
- опреление состава микробиоты, энтеротипа, дисбиоза, эпигеномных изменений
Многомерная биология (high dimensional biology) как основа медицины
Биоинформатика
- использование математической и вычислительной техники для анализа процессов на клеточном и молекулярном уровнях
фактов все многообразие клеточных функций подчиняется двум формам регуляторных систем. Одна из них первично не связана с цитоплазмати-ческими рецепторами и модулирует биоэнергетический потенциал клетки. Другая — представляет собой группу рецепторно-функциональных комплексов. Основу современной фармакотерапии составляют препараты, регулирующие деятельность этих рецепторно-функциональных комплексов, циклов. При этом длительное применение таких препаратов при лечении различных заболеваний сопровождается формированием, по крайней мере, двух своеобразных клинико-фармакологических синдромов, которые существенно ограничивают возможности фармакотерапии:
«Синдром уклонения рецепторов»:
а) снижение фармакологической эффективности препарата и необходимость увеличения дозы для достижения эффекта;
б) морфофункциональные признаки активации альтернативных путей регуляции для компенсации заблокированной или стимулированной функции; в) ятрогении и осложнения.
«Синдром активации универсальных функциональных блоков»:
Постулаты теории адекватного питания
Питание поддерживает молекулярный состав организма и возмещает его энергетические и пластические расходы.
Необходимые компоненты пищи — нутриенты и балластные вещества.
Нормальное питание обусловлено несколькими потоками нутритивных и регуляторных веществ.
В трофическом и метаболическом отношении ассимилирующий организм—надорганизменная система.
Существующая эндоэкосистема и организм хозяина поддерживают сложные симбионтные отношения и осуществляют двойной контроль энтеральной среды.
Баланс пищевых веществ в организме достигается освобождением нутриентов за счет полостного, мембранного (в ряде случаев внутриклеточного) пищеварения, а также вследствие синтеза новых веществ, в том числе незаменимых, бактериальной флорой кишечника.
а) появление характерных клинико-физиологи-ческих эффектов в связи с применением лигандов (агонистов или антагонистов) специфических рецепторов органа-мишени;
б) побочные эффекты со стороны других органов, связанные с воздействием лигандов на имеющиеся в этих органах аналогичные рецепторы.
Вместе с этим, многие современные лекарственные средства направлены на воздействие на промежуточные звенья патогенеза заболеваний, например, Н1- и Н2-гистаминоблокаторы, бета-адренолитики, ингибиторы АПФ и другие, то, как бы не были они эффективны, в принципе, они не могут излечить от того или иного заболевания. [6]
Исходя из представлений о гармонизме человека с окружающим миром, где человек, как носитель некоторых ноосферных функций должен рассматриваться не как вершина трофологической терапии, а как звено сложной системы трофических связей и круговоротов материальных субстратов и пищи в биосфере, А. М. Уголев предложил новую «теорию адекватного питания».
Исходя из этого мы предложили новую теорию патологии внутренних органов (Табл. 2) [9].
Поскольку человек не только организм, но и личность, мы сочли возможным дополнить данную теорию оценкой кроме нутритивных, регуляторных, сенсорных и когнитивных свойств пищи, предложим холистическую теорию питания [8]
Заложенные в теорию адекватного питания идеи, придают ей биологические и эволюционные аргументы, позволяющие более правильно и всесторонне оценить питание, где существенное значение имеют, кроме нутритивных, регуляторные, токсические потоки, симбионтная микрофлора, неабсорбируемые человеком пищевые волокна (балластные вещества). Это особенно важно при разработке диететики будущего здорового и больного человека, а также понимания сущности здоровья и болезней человека, где особенно плодотворным является изучение роли эндогенного микробиоценоза (микробиоты).
Постулаты теории патологии внутренни с терапевтическими инфекциями
1. Нормальный биоценоз организма — одно из решающих условий здоровья.
2. Терапевтические инфекции обладают слабой вирулентностью и патогенностью и для формирования патологии требуют участия других факторов — «факторов риска».
3. Активация эндогенной микрофлоры, ранее сосуществовавшей в организме по принципу мутуализма или комменсализма — завершающий этап снижения иммунобиологической защиты и формирования заболеваний.
4. Формируемая патология внутренних органов детерминирована иммунобиологическими свойствами активированной микрофлоры («терапевтические инфекции») и морфофункциональны-ми особенностями органа.
Положенные в основу данной теории представления о человеке, как суперорганизменной системе, включающей и микробиоту, которая как установлено, имеет отношение к регуляции всех основных жизненно важных процессов и формирования заболеваний.
В свете новых данных стала очевидной необходимость пересмотра наших представлений о роли фактора питания в поддержании здоровья и развитии заболеваний. Обычно он сводится к адекватному (по количеству и качеству [набору нутриентов]) обеспечению потребностей организма в пище, характеру её кулинарной обработки, ритму питания, а также соответствию ферментных констелляций организма пище. Иными словами, современная диетология, в которой возобладал гигиенический подход, основанная на теории сбалансированного питания, предполагает, что питание должно обеспечить щажение или стимуляцию внутренних органов и поддерживать молекулярный состав и «энерготраты» здорового или больного организма (балансный подход). Ограниченность таких представлений очевидна.
При анализе эволюции представлений о сущности терапевтических заболеваний за истекшее столетие обращает внимание то, что в начале века доминировала инфекционная патология, которую в конце столетия потеснили терапевтические заболевания и опухоли.
Например, анализируя причины инфаркта миокарда, описанного как казуистика в 1908 году и получившего очень широкое распространение в конце века, следует признать, что установленные для него факторы риска имели место и тогда и сейчас, но они не объясняют скачкообразного увеличения частоты этого заболевания. При этом можно найти социальные группы в благополучных, не воевавших странах, где их присутствие и тогда и сейчас было примерно одинаковое. А изменилось у этих лиц лишь одно — эндогенный биоценоз в связи с неоднократным и повторяющимся воздействием различных антибактериальных средств.
Произошедшая «Тихая революция» в терапии, о которой гастроэнтерологи заговорили первыми, имеет, на наш взгляд, ряд предпосылок:
На протяжении короткого исторического периода произошла эволюция заболеваний человека от
органов связанной
«традиционной» инфекционной патологии к терапевтическим заболеваниям, значительную часть которых следует связать с активацией симбионт-ной (преимущественно суб- и анаэробной) флоры, по нашему определению, «терапевтической инфекцией», имеющей ряд общих отличительных черт.
Учение о трофологии и трофологический подход позволяют рассматривать процесс ассимиляции пищи из желудочно-кишечного тракта не только как источник питательных веществ и энергии, но и как источник различных гормонов и биологически активных веществ, поступающих и образующихся в желудочно-кишечном тракте, а также балластных веществ, необходимых для жизнедеятельности аутохтонной микрофлоры и образования необходимых вторичных нутриентов, в том числе регуляторных.
Установлено, что масса эндокринных клеток органов пищеварения (вырабатывающих более 30 гормонов) больше массы всех эндокринных органов вместе взятых (!). Вместе с этим, микрофлора кишечника, состоящая преимущественно из неспороносных анаэробов и факультативных аэробов оказывает существенное влияние на структурно-функциональное состояние внутренних органов, иммунную систему и процессы регуляции всех жизненно важных функций, в том числе за счет образования с их участием физиологически активных вторичных нутриентов.
Бактериальная флора — жизненно необходимый компонент сложных организмов, представляющих собой надорганизменную систему, состоящую из доминирующего многоклеточного организма и специфической бактериальной поликультуры — эндоэкосистемы. Энтеральная среда выполняет функцию химического гомеостаза и находится под двойным контролем со стороны хозяина, а также со стороны симбионтов. Качественные и количественные изменения эндогенной флоры вследствие различных влияний закономерно вызывают системные структурно-функциональные изменения различных органов, как это установлено многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями.
Установлено, что различные факторы, приводящие к нарушению равновесия между макроорганизмом и эндогенной экосистемой (не только кишечника) вызывают закономерные морфофунк-циональные изменения различных органов (не только пищеварения) по различным механизмам, связанным с нарушением потока метаболитов, ре-гуляторных веществ, токсикантов и других нутриентов. Связанная с угнетением или избыточным ростом симбионтной флоры патология, очевидно, будет обусловлена рядом обстоятельств, в числе которых следует указать направленность и выраженность компенсаторных морфофункциональных изменений тех или иных органов, степень выраженности иммунодефицита и ряд других. Что касается микрофлоры, приводящей к формированию так называемой терапевтической патологии, то она имеет свои выраженные отличия, что дает основание для введения понятия: «терапевтические инфекции».
«Терапевтические инфекции» — это аутохтонная, иногда экзогенная, преимущественно суб- и анаэробная, малоконтагиозная микрофлора, длительно сосуществовавшая в организме хозяина на принципах мутуализма (полезности) или комменсализма (нахлебничества). Однако, в силу разного рода причин, нарушающих это равновесие в состоянии иммунодефицита и в сочетании с различными факторами риска, как правило, обязательными, учитывая малую патогенность и контагиозность инфекта, это равновесие смещается в сторону избыточного или недостаточного роста флоры, что приводит к воспалению, изменению морфофункционального состояния органов и детерминированной особенностями этих органов патологии.
Указанная микрофлора может играть роль пускового толчка или длительно участвует в развитии процесса и его хронизации.
Использование последних достижений молекулярной биологии, в частности молекулярно-ге-нетических (некультуральных) методов анализа, появления технических возможностей культивирования анаэробов, составляющих большинство микроорганизмов, выполнение транснациональных программ анализа микробиоты («Микробио-мом человека») позволило ввести предствление об энтеротипах здорового и больного человека, их роли в поддержание здоровья и заболеваниях.
Современный этап развития человечества характеризуется развитием глубоких противоречий в эволюционно-выработанной системе взаимоотношений между макроорганизмом и его симбионт-ной микрофлорой.
Установлено, что изменение условий жизни и питания, в частности переход на рацион с преобладанием белков и жиров животного происхождения, привело в конечном итоге к существенному обеднению микробиома кишечника человека, что самым неприятным образом сказалось на здоровье человеческой популяции. При этом выявлено наличие связи между микробным разнообразием и состоянием здоровья. Так у здоровых людей индекс разнообразия был значимо выше, чем у больных. Также с возрастом микробное разнообразие уменьшается. При этом характер питания в настоящее время рассматривается как важнейший фактор, определяющий видовое разнообразие микробиоты.
Интенсивно изучаются важнейшие характеристики микробиоты, кроме видового разнообразия: устойчивость к внешним воздействиям, способность к восстановлению, микробное взаимодействие, функциональная стабильность и функциональная избыточность микробиоты. Применительно к микробиоте кишечника функциональная избыточность — её нетъемлемое свойство, характеризующее возможность выполнения сходных метаболических функций филогенетически различными микроорганизмами, то есть фактически возможность замещения одних микроорганизмами другими без потери функции. Биологический смысл функциональной избыточности — поддержание функциональной стабильности микробиоты, обеспечивающее ей эволюционные преимущества в мутуалистических взаимоотношениях с организмом хозяина.
По мнению А. Н. Суворова «В общей форме инфекционный процесс может рассматриваться как дисбиотическое состояние с превалированием одного или нескольких возбудителей в составе микробиоценоза [10]. Эти представления меняют концепцию терапии инфекционного процесса, напрвленную на уничтожение возбудителя, на восстановление здорового микробиоценоза с применением не только антибиотиков, но и про- пре-биотиков и других средств направленного действия, гармонизирующих, эндоэкологию, например Lactobacillus acidophilllus LA5, продуцирующий конъюгированную линоевую и бактериоцины (лактацин В), которые эффективны в отношении Salmonella typhimurium и Campylobacter jejuni. Продукция конъюгированной линолевой кислоты и бактериоцинов пробиотическими штаммами рассматривается как один из ведущих механизмов их терапевтического и профилактического действия. Последние достижения молекулярной биологии позволили расшифровать некоторые регуляторные и метаболические эффекты микробиоты. В частности, добавлена регуляторная ось: «Микробиом — кишечник — мозг» и различные механизмы взаимодействия микробиоты и организма хозяина.
Установлены энтероэндокринные функции микробиоты: микробиота продуцирует метаболиты (КЖК) — лиганды GPR41 и GPR43, энтероэндокринные L-клетки экспрессируют различные GPRs4(GPR43, GPR41, GPR119 и TGR5) -триггеры секреции GLP-1, GLP-2 и PYY, N-олеоилэтаноламид (OEA) и 2-олеоилглицерин(2-OG) -эндоканнабиои-ды, модулируемые микробиотой,—лиганды рецептора GPR119 TGR5 (M-BAR, GPBAR-1 или GPR131) — мишень для ЖК, кишечные гормоны GLP-1, GLP-2 и PYY улучшают барьерную функцию кишечника, энергетический гомеостаз и гомеостаз глюкозы.
В свою очередь, созданы пробиотики, влияющие на эти процессы в частности, пробиотик, содержащий LA-5 и BB-12, улучшает антиоксидантный статус у больных с сахарным диабетом II типа (пробио-тик достоверно снижал уровень глюкозы в крови натощак(р<0,01), повышал активность супероксид-дисмутазы (СОД) и глутатион-пероксидазы (ГП) эритроцитов, улучшая антиоксидантный статус у больных сахарным диабетом II типа (p<0,05)). Пробиотик, ^держащий LA-5 и BB-12, может предотвратить метаболические дисфункции, вязанные с возрастом (в экспериментальных исследованиях на мышах пробиотик модулировал метаболические пути гомоцистеина и никотинамидаденин-дину-клеотида (НАД), участвующие в основных клеточных процессах, связанных со старением, подтверждается результатами исследованиями, что данные пробиотики могут предотвратить или, по крайней мере уменьшить метаболические нарушения, связанные с возрастом. Пробиотик на основе LA-5 и BB-12 восстанавливает микробиоту после антибиотикотерапии (в группе пациентов, получавших пробиотик, отмечалось замедленное снижение и более раннее восстановление числа бифидобактерий, только 18% пациентов, получавших пробиотик, были колонизированы Clostridium difficile, в отличие от 41% в группе плацебо, Более
быстрая реколонизация микробиоты кишечника с помощью пробиотик, содержащего штаммы LA-5 и BB-12, может способствовать предотвращению развития инфекции Clostridium difficile у пациентов, получающих антибиотики). Пробиотик, содержащий ВВ-12, защищает потомство от стресс-инддуцированных нарушений микробиоценоза кишечника (в экспериментальной модели СРК употребление самками крыс пробиотика, содержащего Bifidobacterium lactis BB-12, достоверно повышало уровень внутрипросветного IgA у потомства, улучшая иммунную резистентность потомства и защищая его от стресс-индуцированных повреждений микробиоты кишечника, а уровень анаэробов, бифидобактерий и Е. сой у взрослого потомства полностью восстанавливался). Пробиотик, содержащий штамм ВВ-12, улучшает системный и местный ответ при вакцинации от гриппа (пробиотик, содержащий штамм Bifidobacterium lactis BB-12 достоверно повышал уровень вакци-носпецифичных IgG, IgGj и IgG3 в плазме крови в модели вакцинации против гриппа. У пациентов, получавший пробиотик с ВВ-12, отмечалось достоверное повышение уровня секреторного IgA в слюне, по сравнению с группой плацебо (р=0.017)). Пробиотик, содержащий LA-5 и ВВ-12, достоверно снижал уровень общего холестерина в крови на 4,54% и уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (Х-ЛПНП) — на 4,75% по сравнению с контрольной группой, также пробиотик достоверно снижал индексы атерогенности (отношение общего холестерина к холестерину липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) и отношение Х-ЛП-НП/Х-ЛПВП) у пациентов с сахарным диабетом II типа, уменьшая таким образом, риск развития сердечно-сосудистой патологии.
В клинике всё больше применение в терапии различных заболеваний (не только инфекционных) находят метабиотики. По мнению Б. А. Шендерова —это структурные компоненты пробиотических (симбиотических) микроорганизмов и/или их метаболиты и/или сигнальные молекулы, влияющие на физиологические и психологические функции, а также метаболизм тканей через модификацию активности индигенной микрофлоры и эукарио-тических клеток хозяина. При этом митохондрии и мембраны симбионтов, рассматриваются как единый метаболический орган, ответственный не только за синтез энергии, но и являющийся источником регуляторов эпигеномной экспрес-сиигенома. Виды метабиотиков: Антимикробные пептиды (дефенсины, катеицидины, протегрины), некоторые пробиотические штаммы (LA-5 + BB-12, VSL#3, SB), некоторые пищевые волокна (псиллиум), некоторые антибиотики, обладающие модулирующим действием на метабиом (невсасывающиеся антибиотики — рифаксимин, рифамицин-ММХ), фенольные и полифенольные соединения (даи-дзеин, эллагитанин, кверцетин и др.) К числу потенциальных метабиотиков, в том числе низкомолекулярные соединения микробного происхождения, относят: бактериоцины, КЖК (бутират, пропионат), другие органические кислоты (3-ИПК, 3,4-ДОФУК), протеины, пептиды, некоторые аминокислоты (триптофан, L-карнитин, глутамин),
нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, полисахариды и ФОС (инулин, гуммиарабик), пептидогликаны, плазмалогены, витамины, антиоксиданты, кофакторы, различные сигнальные молекулы.
Причины изменения микробиоты: антибиоти-котерапия, недостаточное употребление пищевых волокон, неполноценное питание, стресс, кишечные и другие инфекции, хронические заболевания, снижение иммунитета и неспецифической резистентности.
Нами и рядом других исследователей установлены метаболические различия, обусловленные микробиотой у здоровых и при различных заболеваниях [12].
В частности, нами проведено исследование особенностей метаболома сыворотки крови и микробиоценоза толстой кишки и оценка клини-ко-патогенетического, диагностического и прогностического значения метаболического профиля (фингерпринта) сыворотки крови и нарушений микробиоценоза кишечника при язвенном колите и целиакии. Идентифицировано 84 метаболита, 18 из которых входили и в состав экзометаболитов бактерий (культуральных жидкостей). Уровень 21 метаболита значимо различался между группами больных и здоровых лиц. В ряде случаев уровень метаболитов значимо реагировал на применение бутирата и инулина (янтарная кислота, ИУК, ИПК и др.). Было выявлено достоверное повышение уровня янтарной кислоты в сыворотке крови, как при целиакии, так и при язвенном колите, по сравнению со здоровыми добровольцами (в 1,5 и 2,8 раза соответственно; р < 0,01). Уровень фумаровой кислоты у больных обеих групп также повышался (в 2,6 и 2,1 раза соответственно; р < 0,05). Соотношение концентраций янтарной и фумаровой кислот у больных целиакией, язвенным колитом и здоровых добровольцев значимо различалось (4,9, 11,3 и 8,4 соответственно), что может быть обусловлено различной направленностью метаболических процессов в каждой из групп. Поскольку в цикле трикарбоновых кислот фумаровая кислота образуется из янтарной, то повышенная утилизация янтарной кислоты, сопровождается снижением её концентрации, может приводить к повышению концентрации фумаровой кислоты и наоборот.
Появляются работы о важной роли не только ко-роткоцепочечных жирных кислот (КЖК) — основного метаболита микробиоты (табл. 4), но и рецепторов жирных кислот как новых терапевтических мишенях при различных заболеваниях. Это ядерные рецепторы: агонисты и модуляторы РРАЯ-у (МС, СД и НАЖБП): глизатоны (троглизатон, ро-сиглитазон и пиоглизатон), ШТ131 — модулятор нетиазолидиндионового ряда, природные агонисты РРАЯ-у — метаболиты флавоноидов (эхинацея, шалфей), ПНЖК: доксагексаеновая и эйкозапента-еновая кислоты (сардины, сельдь, сёмга, корюшка), фитановая кислота (морские водоросли), агонисты фарнезоидного Х-рецептора (БХЯ): ЖК, в т.ч. ХДХК и обетихолевая кислота (ОХК) (НАЖБП, ПБЦ и СД), активаторы орфановых рецепторов НОТ4а, альверина цитрат(ВЗК), Рецепторы жирных кислот: глитазоны (троглитазон, росиглитазон), КЖК (ацеат, пропионат, бутират) — природные агонисты.
Регуляция барьерной функции эпителия кишечника Таблица 4.
Подавление роста нежелательных микроорганизмов в пищеварительном тракте Мишени и эффекты корот-
Оптимизация роста и развития пробиотических и симбиотических бактерий в пищеварительном тракте коцепочечных жирных кис
""" " " лот [Шендеров Б. А., 2013].
Регуляция дифференциации клеток, пролиферации, апоптоза и обмена мукозного слоя
Участие в углеводном, липидном метаболизме и обеспечении колоноцитом симбиотической микробиоты, и всего организма энергией
Участие в водно-солевом, электролитном, окислительно-восстановительном балансе Участие в продукции гормонов и нейротрансмиттеров и модификация их активности Регуляция подвижности кишечника и слабительный эффект
Иммунные и противовоспалительные эффекты, включая воздействие на фагоцитоз и местный иммунитет
Элиминация поврежденных клеток и предотвращение трансформации нормальных в опухолевые клетки;
снижение риска других заболеваний толстого кишечника
Антиоксидантные и антигенотоксические эффекты
Участие в синтезе Ьих8 протеина и в регуляции кворум сенсинг
Участие в эпигеномной регуляции экспрессии генов
Другие эффекты летучих жирных кислот
В частности, установлено, что основными бактериальными продуцентами янтарной кислоты являются Bacteroides spp. (Shah H. N. et al., 2009), а также Eggertgella lenta, которая в ряде случаев может быть причиной клинически выраженной бактериемии, в том числе у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (Thota V. R. et al., 2011; Venugopal A. A. et al., 2012). Продукция янтарной кислоты представителями микробиоты кишечника рассматривается как потенциальный фактор их вирулентности. Bacteroidesfragilis могут вырабатывать янтарную кислоту в количествах, способных ингибировать респираторный (окислительный) взрыв в нейтрофильных лейкоцитах за счёт снижения рН (Rotstein O. D. et al., 1987). Яблочная кислота бактериального происхождения подавляет бактерицидную активность нейтрофилов (Abdul-Madjid K.B. et al., 1997) и выступает в роли ульцерогенного фактора при экспериментальном колите у мышей (Ariake K. et al., 2000).
Установлены преимущества метабиотиков, содержащих бактериальные метаболиты: КЖК, в том числе бутират, являясь естественными агониста-ми рецепторов ЖК, экспрессированных на энте-роэндокринных L-клетках, обладают не только местным(кишечным), но и системным действием, улучшая(с помощью кишечных гормонов GLP-1, GLP-2 и PYY) барьерную функцию кишечника, энергетический гомеостаз и гомеостаз глюкозы и предотвращает развитие ожирения, сахарного диабета 2-го типа и НАЖБП. Принципиальным моментом при применении препаратов, содержащих КЖК (бутират, пропионат), является то, что их плейотропное действие, обусловленное эффектами собственно масляной кислоты, является прямым, а не опосредованно микробиотой кишечника. В отличие от синтетических рецепторных лигандов, обладающих гепатотоксическими свойствами, применение естественных метаболитов абсолютно безопасно.
Установлены влияние КЖК на массу тела и гомеостаз глюкозы: бутират и пропионат регулируют высвобождение кишечных гормонов, подавляют потребление (усвоение) пищи и защищают организм от ожирения, связанного с питанием, от крытое явление может быть одним из механизмов,
с помощью которых микробиота регулирует метаболические процессы в организме хозяина Lin H. V. et al. (2012).
Также бутират восстанавливает плотные контакты (ПК) при нарушенном кишечном барьере (например, при ВЗК), влияя на экспрессию клаудина-2, окклю-дина, внутриклеточных PDZ-белков zonula occludens (ZO-1, ZO-2) и так называемого не- PDZ-белка цин-гулина путём ингибировния ФНО-а и интерлейки-на-13 (ИЛ-13) (Plöger S. et. al., 2012; Hering N. A. et al. J Physiol. 2012) Способность бутирата регулировать ПК связана с его возможностью ингибировать деа-цетилазы гистонов (Bordin M. et al.,2004).
Бутират и пропионат с помощью взаимодополняющих механизмов активируют кишечный глюконе-огенез. Активация кишечного глюконеогенеза КЖК препятствует развитию ожирения, способствует снижению избыточной массы тела, восстанавливает нарушенный гомеостаз глюкозы и повышает чувствительность тканей к инсулину. Оба метаболита активируют экспрессию гена кишечного глюконеогенеза, причем бутират — с помощью цАМФ-за-висимого механизма, а пропионат — через ось «Кишечник-Мозг» с помощью рецепторов ЖК3 (FFAR3, GPR41), относящихся к GPCR (Класс А, подсемейство А11) [Mithieux G.,2009; De Vadder F. et al., 2014].
Указанные факты позволили нам выдвинуть концепцию метаболического дисбиоза [13], как составляющей предложенного нами ранее синдрома эндоэкологической недостаточности, характерного для большинства заболеваний внутренних органов и включающей в себя, кроме метаболических и микробиологических, ещё и морфофукциональные характеристики органов [14].
Установлена связь изменений микробиоты, в частности (Fusobacterium nucleatum) и колорек-тального рака (McCay et al.,2013; Han YW. Wang X.J Dent Res., 2013;92:485-91).
В свою очередь механизм онкогенного действия F. nucleatum, связан с ключевым фактором вирулентности (онкогенности) F. nucleatum — новым адгезином FadA, опосредующим прикрепление бактерии к эндотелию. FadA связывает сосудистый эндотелиаль-ный кадхерин (VE-cadherin) эндотелиальных клеток (как нормальных, так и опухолевых), повышая проницаемость клеточной мембраны и способствуя
Концепция развития европейского здравоохранения до 2040 года
Периоды
«Ледниковый» «Силиконовый» «Золотой»
Старая модель: Бюджетное и коммерческое здравоохранение(недостаточ-ное финанирование), диагностика болезней (поздняя) по факту обращения, ненадлежащее просвещение населения, не разработана онозологиче-ская диагностика
Могучий рывок:
— Включение ОМИК-технологий
— Генная диагностика (внутриутробно-гены предрасположенности) будущих заболеваний до появления из признаков
— Прицельное раннее обследование
— Биодатчики у каждого пациента, определяющие его здоровье(электронная медицина, контакт с врачами через электронные системы (в «облаке» вся информация о пациенте)
Создание единых транснациональных электронных центров диагностики и узкоспециализированного лечения. «В облаке» содержится вся информация о пациентах. Полученная с электронных датчиков, определяющих предрасположенность, ранние отклонения в здоровье, лечение и профилактику заболеваний
пенетрации бактерий. Результат—стимуляция роста опухолевых клеток (но не нормального эндотелия). Связывание кадхерина адгезином FadA приводит к ядерной транслокации р-катенина, активации p-катенин-регулируемой транскрипции(СЯТ) и повышению экспрессии факторов транскрипции LEF/ TCF, онкогенного циклина D1 c-Myc, Wnt-сигналь-ных генов Wnt 7a, 7b и 9a, генов провоспалительных цитокинов NF-k B, IL-6, IL-8 и IL-18, связанных с канцерогенезом (онкогенов).
Определены клинические перспективы применения альверина цитрата как активатора ядерных рецепторов HNF4a. Альверин является активатором орфанового ядерного рецептора HNF4a (ге-патоцитарного ядерного фактора 4a), снижение активности которого достоверно связано с повреждением слизистого барьера и развитием воспалительных заболеваний кишечника. Полученные перспективы открывают новые клинические перспективы применения альверина цитрата при хронических заболеваниях кишечника (ВЗК, МК и СРК), в основе патогенеза которых лежат нарушения слизистого барьера и развитие воспаления, в том числе микроскопического (Lee et al., 2013)
Таким образом, метаболиты микробиоты и рецепторы становятся новыми терапевтическими мишенями.
Новой главой в изучении микробиоты с далеко идущими последствиями является изучение процессов связанных, в частности, с микробиотой, учитывая их потенциальную обратимость. Примеры эпигенетических механизмов, контролирующих реализацию генетической информации, у эукариотических и прокариотических организмов, по данным В. А. Шендерова, Следующие: модификация структуры ДНК, модификация структуры белков (гистонов), хроматина (метилирование, ацетилирования, фосфорилирование, биотилиро-вание, рибозилирование и т.д.), РНК-интерференция, пост-трансляционная модификация генных продуктов (протеолитическое расщепление, гли-козилирование, метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, биотилирование и т.д.). С помощью этих механизмов регулируется включение или выключение различных генов без изменения последовательностей нуклетидов в ДНК хромосом. Таким образом, потенциальная обратимость эпигенетических изменений различных представителей микробиоты позволяет разрабатывать пробиотики и метабиотики с профилактическими и лечебными свойствами.
XXI век -век предиктивно-превентивно-пер-сонифицированной медицины, включающей указанные предикторы молекулярного уровня (табл).
Предиктивно-превентивно-персонифицированная медицина
Цепь лечебно-диагностических мероприятий: В Европе уже разработана концепция развития
гены — ДНК — РНК — белки — метаболиты — био- здравоохранения до 2040 года (Лазебник Л. Б. и со-
химические и физиологические процессы — диа- вторы). Дело за нами. гностика — индивидуальное лечение XXI века
Литература
1. Уголев А. М. Трофология- новая междисциплинарная наука. // Вестник АН ССР 1980 № 1 с. 50-68.
2. Вернадский В. И. Биосфера и ноосфера. — М.; изд. Айрис-Пресс, 2003.— 569 с. 3. Кондратьев К. Я., Крапивин В. Ф., Савиных В. П. — Перспективы развития цивилизации, многомерный анализ.—М. Логос, 2003.— 573 с. 4. Уголев А. М. Естественные технологии биологических систем. Л. Наука. 1987.— 347 с. 5. Уголев А. М. Концепция универсальных функциональных блоков и дальнейшее развитие учения о биосфере, экосистемах и биологических адаптаци-ях. Журнал «Эволюционная биохимия и физиология. 1990. Т. 26 № 4 — с. 441-454.
3. Ткаченко Е. И., Бауков С. С., Иноземцев С. А. Синдром уклонения рецепторов // Российский гастроэнтерологический журнал.— 1997. № 4.— С. 98-98.
4. Уголев А. М. Теория адекватного питания и трофология. СПб., Наука 1991. 271 с. 8. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Соловьева Е. А., Захарченко В. М., Фрейдинова Е. А. Методолгия изучения пищевого поведения с позиции холистической теории питания.
5. Ткаченко Е. И. Теория адекватного питания и трофология как методолоическая основа лечения и профилактики заболеваний внутренних органов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии
и колопроктоогии. Приложение № 14, 2001. Т-XXI,— №4, —с. 15-22.
6. Суворов А. М. Микробиота человека и инфекции. Актовая речь, ФГБУ «НИИИМЭМ» СЗО РАМН, СПб, 2014-32с.
7. Шендеров Б. А. Индигенная микробиота и эпигено-микачеловека — молекулярные основы клинической медицины. Материал 2 Российского конгресса (18-20.05.2012).— 2012. —с. 86-88.
8. Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Вахитов Т. Я. Ореш-ко Л. С., Жигалова Т. Н., Авалуева Е. Б. Метаболом сыворотки крови и микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии // Вестник СЗГМУ им. И. И. Мечникова.— 2014.—Т. 6, № 3.—с. 12-22.
9. Sitkin S., Vakhitov T., Tkachenko E., Oreshko L., Zhigalo-va T. Metabolic dysbiosis concept and its biomarkers in ulcerative colitis and celiac disease // Journal of Crohn's disease and colitis.— 2015.—Vol. 9, supp1.—P. S437.
10. Ткаченко Е. И. Синдром Эндоэкологической недостаточности // Инфекции и иммунитет. СПб.,2014 спецвыпуск. Материалы III Эндоэкологического форума.— С. 114-115.
11. Лазебник Л. Б., Стефанюк О. В. Концепция развития европейского здравоохранения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015.—вып. 117, № 5 — С. 52-57.
