Токсические эффекты паклитаксела и пути их снижения Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

этом разница между показателями К Ja/Jo СДГ ствует модификации крови. Эти воздействия

и а-ГФДГ возросла в 2,4 раза. способны упредить нарушения энергетического

Выводы. Использование комбинированных метаболизма лимфоцитов.

методов квантовой и магнитотерапии способ-

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПАКЛИТАКСЕЛА И ПУТИ ИХ СНИЖЕНИЯ

О.В. КОЛОТОВА, Е.П. ФЕДОРОВА, Л.А. ЕРМОЛАЕВА

НИИ фармакологии

Актуальность. Химиотерапия в современной онкологии наряду с оперативным способом и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения. Несмотря на достигнутый прогресс в создании современных противоопухолевых препаратов, таких как пакли-таксел, остается значимой проблема повреждения клеток здоровых тканей, вследствие низкой селективности антибластомных средств. Актуальным является поиск корректоров природного и синтетического происхождения, снижающих побочное токсическое действие цитостатиков.

Цель. Данное исследование посвящено изучению гено-, гемато- и гепатотоксичности паклитаксела, а также возможности коррекции выявленных эффектов.

Материал и методы. Эксперименты проведены на 80 мышах самцах и самках линии СВА/CaLac и 100 беспородных крысах-самках. Паклитаксел мышам вводили однократно вну-трибрюшинно в максимально переносимой дозе (МПД) 40,0 мг/кг, крысам однократно внутривенно в МПД - 5,0 мг/кг. В качестве позитивного контроля мышам вводили однократно внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 20 мг/кг, в качестве негативного контроля использовали физиологический раствор. Для снижения токсичности мышам вводили тиофан (полифунк-циональный антиоксидант) в дозе 30 мг/кг и экстракт шлемника байкальского в дозе 40 мг/ кг внутрижелудочно однократно или курсом в течение 5 дней. Для оценки цитогенетических нарушений через 6, 12, 24, 48 ч и на 5, 14 сут, исследовали состояние хромосом метафазных пластинок костного мозга (содержание поврежденных метафаз, число аберратных хромосом, полиплоидные клетки) по модифицированному

СО РАМН, г. Томск

методу Форда. Изучение показателей кроветворных органов проводили стандартными гематологическими методами. Показатели форменных элементов в периферической крови определяли на гематологическом анализаторе Abacus. Цитологичекие препараты окрашивали комбинированно фиксатором-красителем Май-Грюнвальда и азур-П-эозином по Нохту. Исследования печени крыс проводили с помощью морфологических и биохимических методов. Результаты обрабатывали, используя критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты. Установлено, что предварительное введение тиофана предохраняет генетические структуры от повреждающего действия паклитаксела. Снижалась до уровня контрольных значений доля поврежденных клеток и общее количество аберрантных хромосом как при однократном, так и при курсовом введении самцам и самкам мышей линии СВА/СаLac.

В тесте по учету соматического мозаицизма на Dr.melanogaster выявлено защитное действие тиофана на развивающийся организм, т.к. снижалось количество особей, несущих мутантные признаки, возникающие после введения паклитаксела и циклофосфана. Протекторные эффекты экстракта шлемника байкальского на генетический аппарат клеток были более выражены по сравнению с тиофаном и проявлялись как при введении паклитаксела, так и при введении циклофосфана.

Введение паклитаксела в МПД в ранние сроки у крыс вызывало развитие гипоплазии костного мозга: снижение содержания незрелых и зрелых гранулоцитов, эритронормобластов и лимфоцитов. В периферической крови отмечено развитие умеренной панцитопении:

ретикулоцитопении, нейтропении, лимфоцито-пении. Введение тиофана и экстракта шлемника байкальского снижало токсическое действие паклитаксела, увеличивая общую клеточность костного мозга. На 5 сут наблюдения отмечалось повышение числа сегментоядерных лейкоцитов и снижение количества лимфоцитов до контрольных значений. Введение экстракта шлемника байкальского способствовало увеличению эритроидных клеток на протяжении всего периода исследования. На З0 сут после введения препарата все показатели костного мозга достигали уровня контрольных значений. При введении корректоров в периферической крови отмечалось увеличение абсолютного количества лейкоцитов за счет повышения содержания нейтрофилов и лимфоцитов. У крыс, получавших экстракт шлемника байкальского, возрастало количество ретикулоцитов.

Однократное внутривенное введение пакли-таксела вызывало в печени крыс изменения, соответствующие острому токсическому гепатиту. При гистологическом исследовании обнаружены: воспалительная инфильтрация паренхимы и портальных трактов, моноцеллюлярные некрозы, жировая дистрофия гепатоцитов. Био-

химическое исследование показало увеличение активности ферментов AлAТ, AсAТ, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы и маркера ПОЛ - MflA, в сыворотке крови. Наиболее выраженные нарушения отмечались на 10, 15 сут после инъекции паклитаксела. Введение тиофана приводило к снижению воспалительной инфильтрации паренхимы печени, усиливало процессы регенерации, уменьшало выраженность жировой дистрофии гепатоцитов и устраняло явления отека печеночных балок. Тиофан эффективно снижал гиперферментемию, вызванную введением паклитаксела.

Выводы. Таким образом, установлено, что применение в качестве фармакологических корректоров тиофана и шлемника байкальского приводит к снижению неспецифического токсического действия паклитаксела на генетические структуры и способствует нормализации процессов кроветворения. Применение тиофана улучшает метаболизм и регенерацию печени крыс. Кроме того, показано, что по сравнению с тиофаном, экстракт шлемника байкальского проявляет более выраженные генопротекторные эффекты.

НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА НОСОГЛОТКИ

Е.В. КОЛЫЧЕВА, Ф.Р. ДЖАБАРОВ

ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»,

г. Ростов-на-Дону

Актуальность. Рак носоглотки составляет до 3% среди всех новообразований и до 2% по частоте встречаемости среди опухолей головы и шеи. Однако 85-90% случаев - это запущенные процессы (III - IV стадии), когда имеется не только распространенный первичный процесс, но и метастатически измененный регионарный лимфоколлектор. Учитывая локализацию, первичную распространенность процесса и преобладающую недифференцированную форму носоглоточного рака (~80%), лучевая терапия является основным методом лечения. 3-лет-

няя выживаемость местно-распространенного рака носоглотки после традиционного фракционирования наружного облучения составляет около 53%. Варианты гиперфракционирования способствуют повышению эффективности лучевого лечения рака носоглотки в среднем на 15-20%. В последнее время доказывает свою эффективность использование неоадъювантной химиотерапии. Полная резорбция опухоли непосредственно после химиолучевого лечения наблюдается более чем в 70% случаев. Но в то же время весьма токсичная стандартная химио-