CC BY
49
Примечания: р - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином; р - по сравнению с лидокаином; р - по сравнению с новокаином.
Заключение. испытанные вещества, а также препараты сравнения, по
Таким образом можно заключить, что МАВ-175 является токсичности сопоставим с лидокаином и тримекаином
наиболее активным из всех изученных соединений. МАВ- (предыдущие исследования) и может быть рекомендован
175 превосходит как по длительности полной анестезии, для углубленного изучения.
так и по общей продолжительности действия все
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ.ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.
2 Cateral W.A., Mackie К Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. -Пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - С. 291 - 306.
3 Ми1гоуМкЬйе1 F. Местная анестезия. Иллюстрированное практическое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 301 с.
4 С.Р. Насырова Изыскание новых местно анестетических средств среди вновь синтезированных производных пиперидинов: автореф. ... канд. мед. наук. - Алматы, 2009. - 49 с.
5 5. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ. (Методическое пособие для фармакологов).Гос. Фарм. Комитет РК. - Алматы: 2000. - 28 с.
6 Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. - М.: 2005. - С. 176-192.
Г.М. ПИЧХАДЗЕ, Д.М. КАДЫРОВА, Г.С. СМАГУЛОВА, К.Ж. ПРАЛИЕВ, К.Б. РАИМКУЛОВА
С.Ж. Асфендияров атындагы Цазац ¥лттъщ медицина университетI Фармакология кафедрасы
еТЮЗПШТЖ АНЕСТЕЗИЯДА ЖЕРГ1Л1КТ1 ЖАНСЫЗДАНДЫРАТЫН БЕЛСЕНД1Л1Г1 БАР ЦОСЫЛЫСТАРДЫ 1ЗДЕСТ1РУ
Тушн: Ж^мыста лабораторлык шифрлер1 ЖЖЗ-161, ЖЖЗ -162, ЖЖЗ -163, ЖЖЗ -171, ЖЖЗ-173 жэне ЖЖЗ-175 жацадан синтезделген пиперидин туындыларыныц жерпшкп жансыздандыратын белсендштн зерттеу нэтижелер1 усынылган. Жогарыда зерттелген заттардыц ¡шшен ЖЖЗ-175 косылысы етгазпштш анестезияны зерттеу барысында эталонды препараттармен салыстырганда жогары белсендШк керсеткеш аныкталынды.
ТYЙiндi сездер: пиперидин туындылары, етгазпштш анестезия, жерплшт анестетиктер
G.M. PICHKHADZE, D.M. KADUROVA, G.S. SMAGULOVA, K.D. PRALIEV, K.B. RAIMKULOVA
Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov Department of pharmacology
THE SEARCH COMPOUNDS WITH LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY AT A CONDUCTIVE ANESTHESIA
Resume: The paper presents the study of the local anesthetic activity of newly synthesized derivatives piperidine under laboratory codes LAS-161, LAS - 162, LAS - 163, LAS - 171, LAS - 173 and LAS - 175. Found that the study of the above substances, the connection of the LAS - 175 in series experiments on conduction anesthesia proved to be a potent anesthetic, greater activity than standard drugs. Keywords: piperidine derivatives, conducting anaesthesia, local anesthetics
УДК: 616-089. 5-031. 84: 547. 298.4
Г.М. ПИЧХАДЗЕ, Г.С. СМАГУЛОВА, И.И. КИМ, К.Б. РАИМКУЛОВА
Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова Кафедра фармакологии
ТЕРМИНАЛЬНАЯ АНЕСТЕЗИЯ И ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА
В работе представлено изучение острой токсичности и местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175. при терминальной анестезии. Установлено, что все испытанные вещества не проявили активности при терминальной анестезии. Острая токсичность соединении, кроме МАВ-175, ниже, чем у препаратов сравнения. МАВ-175 по токсичности сопоставим с тримекаином и лидокаином. Ключевые слова:. производные пиперидина, терминальная анестезия, местные анестетики, острая токсичность
Актуальность проблемы не вызывает сомнения, так как при огромном практическом применении местных анестетиков в медицинской практике трудности заключаются в отсутствии препаратов, соответствующим всем требованиям клиники[1].
Удельный вес местной анестезии на сегодняшнем этапе устранения и профилактики болевого синдрома является достаточно большим, так как при общем обезболивании возможны серьезные нарушения различных функции ССС, ЦНС, ЖКТ и отдельных органов.
Поэтому большой интерес представляют производные пиперидина, которые по данным многочисленных исследовании способны проявлять выраженную местноанестезирующую активность при низкой токсичности [2,3].
Цель: изучение местноанестезирующей активности при терминальной анестезии и острой токсичности вновь синтезированных производных пиперидина. Материал и методы исследования.
Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности 6 вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ- 161, МАВ- 162, МАВ- 163, МАВ- 171, МАВ- 173 и МАВ- 175, были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные
Фармакологическим комитетом РК [4]. Терминальная анестезия.
В опытах были использованы ненаркотизированные кролики-самцы массой 2,0- 2,5 кгвеса. Определялся порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Определялось максимальное количество ритмических раздражений, наносимых на роговицу глаза с помощью капроновой нити с одним закругленным концом, со скоростью 100 в минуту, не вызывавшие роговичного рефлекса. Исходную чувствительность роговицы глаза кролика определяли дважды с интервалом в 5 минут. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,2 мл (4 капли) инстиллировали в конъюнктивальный мешок глаза кролика в 2 раза с интервалом в 1 минуту.
Первое определение поверхностной анестезии проводили на 3 минуте и повторяли через определенные промежутки
времени (всего 13 определений). Каждый раз отмечали минимальное число прикосновений одинаковой силы и ритма, вызывающее смыкание век.
Каждую концентрацию вещества проверяли 8 раз. Определялась сила анестезии - глубина анестезии, выраженная в индексах Ренье (максимальный индекс -1300), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность испытуемых соединений сравнивалась с эталонным анестетиком дикаином. Полученные данные обработаны статистически. Одновременно с выявлением местноанестезирующих свойств определялось
раздражающее действие исследуемых соединений на ткани глаза кролика. Острая токсичность
Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0 - 22,0 г. Вещества дозировались в мг на кг веса животного. Животных, получавших одну и ту же дозу, составляло 6.Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛД50). Результаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Летальная доза (ЛД50) рассчитывалась по методу Беренса. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Терминальная анестезия
Анестезирующая активность большинства соединений изучалась в 1% растворах. По данной методике было поставлено 48 опытов на 5 кроликах.
Для каждого соединения и препаратов сравнения вычислены индексы Ренье, длительность полной анестезии и общая продолжительность действия. Результаты опытов представлены в таблице 1.
Соединение, препарат 1% растворы
Индекс анестезии М±м Длительность полной анестезии (мин.) Общая продолжительность действия (мин.)
МАВ-161 13,0±0 - -
МАВ-162 13,0±0 - -
МАВ-163 13,0±0 - -
МАВ-171 13,0±0 - -
МАВ-173 13,0±0 - -
МАВ-175 13,0±0 - -
Дикаин 1300±0 50,0 ± 0 более 60 минут
Из результатов таблицы видно, что 6 представленных соединений в 1% растворах оказались не эффективными при данном виде анестезии.
В указанной концентрации все соединения значительно уступает дикаину, по всем параметрам 1% раствору дикаина. Индекс Ренье их равен 13. Все испытанные вещества не вызывают полной анестезии, общая продолжительность действия их равна 0. В этой концентрации все соединения оказывают умеренное раздражающее действие на ткани глаза кролика. 1 % растворы дикаина проявляют более сильное и длительное раздражающее действие на ткани глаза: гиперемию коньюнктивы век, мигательной перепонки, краев век, склеры, инфильтрацию тканей век.
Острая токсичность.
Токсичность соединений при подкожном введении беспородным белым мышам
Острая токсичность всех представленных соединений и препаратов сравнения изучалась при подкожном введении 300 мышам. Всего поставлено 300 опытов. Все соединения вводились в1-2 % растворах. В связи с тем что предельно допустимый вводимый обьем жидкости мышам составляет 1 мл., концентрация растворов малотоксичных веществ была увеличена до 4%. Картина отравления при ведении токсических доз соединений была однотипной и отличалась быстротой нарастания токсических проявлений с увеличением дозы. Явления интоксикации начинали развиваться через 7-20 минут. Отравление проявлялось общим угнетением животных: у мышей развивалась заторможенность, полностью отсутствовали ответные реакции на внешние раздражения (перемещение животных из одной клетки в другую). Одновременно развивалась одышка. Повышение дозы вело к появлению сначала мышечных подергиваний, а затем клонических, или клонико-тонических судорог. Мыши принимали боковое положение, дыхание становилось
редким, аритмичным, поверхностным. Смерть наступала от первичной остановки дыхания через 15-50 минут от момента введения соединения. Выжившие мыши уже через 1,5-2 часа (при введении доз, близких к максимально переносимым) или к концу первых суток выходили из
заторможенного состояния, принимали обычное положение, вели себя активно и не отличались от интактных животных. Результаты исследований и вычисленные из опытов данные средней смертельной дозы - ЛД50 со стандартной средней арифметической ошибкой представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Острая токсичность вновь синтезированных производных пиперидина и эталонных препаратов
Соединения, препараты ЛД50 Стандартная средняя арифметическая ошибка
МАВ 161 >1000 Р1<0.001 P2>0.001 P3<0.001
МАВ 162 1225 Р1<0.001 P2>0.001 P3<0.001 27,2
МАВ 163 1125 Р1<0.001 P2>0.001 P3<0.001 27,2
МАВ 171 1525 Р1<0.001 P2>0.001 P3<0.001 24,03
МАВ 173 1725 Р1<0.001 P2>0.001 P3<0.001 25,14
МАВ 175 245 Р1>0.05 P2>0.002 P3<0.001 19,3
Тримекаин 378,2 19,4
Лидокаин 248,6 18,4
Новокаин 480,0 9,8
Дикаин 41,5 1,9
Примечания: р - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р2 - по сравнению с лидокаином р - по сравнению с новокаином.
Как видно из результатов таблицы, наименее токсичным среди изученых соединений и препаратов сравнения являются соединение МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 (плохо растворимые), исследованные ввиде взвесей. ЛД50 их составляет более 1000 мг на кг. МАВ-175 по токсичности несколько более токсичен, чем тримекаин ^>0.05), и токсичнее, чем новокаин.
Токсичность МАВ-175 статистически достоверно меньше, чем у лидокаина.
Заключение.
Следовательно, все изученные соединения не проявили эффекта при терминальной анестезии, оказывая умеренное раздражающее действие на ткани глаза кролика. Испытанные соединения, кроме МАВ-175, менее токсичны в сравнениии с эталонными препаратами, МАВ-175 сопоставимый по токсичности с тримекаином и лидокаином, и менее токсичный, чем дикаин, могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения специфической активности (при инфильтрационной и проводниковой анестезии).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Mukhamedtzhanova G.S., Kadurova D.M., Nasurova S.R. Local anaesthetic activity of the new amidoxime derivatives//Pharmaceutical Chemistry Journal, Springer: 2011. - N8. - Volume 45. - P.468-471.
2 Имашова Ш.О., Насырова С.Р., Пичхадзе Г.М. и др. Влияние наноструктурных биополимеров на биофармацевтические свойства активных местноанестезирующих веществ // Вестник КазНМУ. - №5. - 2010. - С.217-219.
3 Harvey K., Adair J., Isho M. Can intravenous lidocaine decrease postsurgical ileus and shorten hospital stay in elective bowel surgery. A pilot study and literature review. Am.J.Surg. - 2009. - №198. - Р. 231-236
4 Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (издание второе, переработанное и дополненное)// Медицина. - М.: 2005. - С.364-392.
Г.М. ПИЧХАДЗЕ, Г.С. СМАГУЛОВА, И.И. КИМ, К.Б. РАИМКУЛОВА
С.Ж. Асфендияров атындагы Цазац ¥лттыщ медицина университетI Фармакология кафедрасы
ЖАЦАДАН СИНТЕЗДЕЛГЕН ПИПЕРИДИН ТУЫНДЫЛАРЫНЫЦ БЕТКЕЙЛ1К АНЕСТЕЗИЯСЫ МЕН ЖЕДЕЛ УЫТТЫЛЫГЫ
Тушн: Ж^мыста лабораторлык шифрлер1 ЖЖЗ-161, ЖЖЗ -162, ЖЖЗ -163, ЖЖЗ -171, ЖЖЗ-173 жэне ЖЖЗ-175 жацадан синтезделген пиперидин туындыларыныц жедел уыттылыгы мен жергшшт жансыздандыратын белсендшшн терминалды анестезияда зерттеу нэтижелер1 усынылган. Барлык зерттелген заттар териналды анестезияда белсендшш керсетпегеш аныкталынды. ЖЖЗ-175 косылысынан баскалардыц жедел уыттылыгы салыстыру препараттарынан темен болды. ЖЖЗ-175 уыттылыгы бойынша тримекаин мен лидокаинге сэйкес болды.
Туйщд сездер: пиперидин туындылары, терминалды! анестезия, жергшшт анестетиктер, жедел уыттылык
G.M. PICHKHADZE, G.S. SMAGULOVA, I.I. KIM, K.B. RAIMKULOVA
Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov Department of pharmacology
TERMINAL ANESTHESIA AND ACUTE TOXICITY OF NEWLY SYNTHESIZED THE PIPERIDINE DERIVATIVES
Resume: The paper presents the study of acute toxicity and local anesthetic activity of newly synthesized derivatives of piperidine under laboratory code: LAS-161, LAS -162, LAS -163, LAS- 171, LAS- 173 and LAS -175 at terminal anesthesia.
It is found that all tested substances have not shown activity at the terminal anesthesia. Acute toxicity of the compound except LAS-175 below than the comparator drugs. LAS -175 toxicity comparable to trimekain and lidocaine. Кeywoгds: piperidine derivatives, terminal anesthesia, local anesthetics, acute toxicity
УДК 616.348-002-08: 615.243
Ф.К.СМАИЛОВА, Р.Х.КАРАЕВ, Р.А.ДУЛАЗОВ, Х.В.БАКИРОВ, Б.А.САЖАНОВ
Казахский Национальный медицинский университет им. С.ДАсфендиярова
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОМ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ:
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В статье приводится собственное наблюдение врачей интернов-терапевтов по применению препарата Инфликсимаб в лечении больного с тяжелым течением неспецифического язвенного колита. Так же проведена обработка статистических данных по заболеваемости неспецифическим язвенным колитом в Западно-Казахстанской области. На примере данного клинического случая внеочередной раз была доказана эффективность препарата Инфликсимаб.
Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, активность, лечение, инфликсимаб, эффективность.
Актуальность проблемы неспецифического язвенного колита (НЯК) на сегодня не подлежит сомнению, учитывая многообразие механизмов развития заболевания, а также недостаточную эффективность используемых средств медикаментозной коррекции. По распространенности НЯК занимает одно из ведущих мест среди заболеваний органов пищеварения, имеет рецидивирующее течение и неблагоприятный медико-социальный прогноз. Введение. Неспецифический язвенный колит - хроническое заболевание воспалительной природы с язвенно-деструктивными изменениями слизистой оболочки прямой и ободочной кишок, характеризующееся прогрессирующим течением и развитием тяжелых кишечных и внекишечных осложнений, таких как кровотечение, токсическая дилатация толстой кишки, перфорация, перитонит, абсцессы, стриктуры, рак, сепсис [1].
В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит-ЯК (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями». Распространенность НЯК колеблется в зависимости от этнической принадлежности и географической зоны. По данным Абдулхакова А.С., частота НЯК по Московкому региону России составляет 22,3 случая на 100 тыс. населения, распространенность в мире достигает 50-230 случаев на 100 тыс.населения, ежегодный прирост НЯК в мире -5-20 случаев на 100 тыс. населения [2]. Эпидемиология НЯК в целом по Казахстану неизвестна. Заболевание встречается во всех возрастных групах, но основной пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст 20-40 лет. Второй пик отмечается в
возрастной группе после 55 лет. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Чаще заболевают лица европеоидной популяции, нежели негроидной. Частота НЯК в больших городах примерно в 1,5-4 раза выше, чем в сельских районах.
Эиология НЯК до конца не изучена. В патогенезе предпочтение отдается иммуногенетической теории происхождения заболевания. В пользу данной теории говорит тот факт, что имеются семейные случаи заболевания, а среди ближайших родственников ЯК встречается в 15 раз чаще, чем в общей популяции. Примерно у 10% больных родственники первой ступени страдают тем же заболеванием. Например, среди евреев заболевание встречается в 3,5 раза чаще, чем у лиц нееврейской национальности. Кроме того, выявлена связь заболевания с антигенами комплекса гистосовместимости HLA.
Основным механизмом в развитии заболевания является избыточная продукция противовоспалительных цитокинов, которые начинают вырабатываться под воздействием своеобразных триггеров, в роли которых могут выступать вирусы, бактерии и бактериальные продукты (эндотоксин, пептидогликан клеточной стенки), пища (белки сои и молока) в сочетании с нервно-психическими, информационными и физическими перегрузками, часто на фоне неблагоприятных экологических влияний. Клинические проявления болезни могут быть от легких до тяжелых, вплоть до молниеносных форм. В соответствии с Консенсусом ЕССО и Монреальской классификацией, течение язвенного колита делится на ремиссию и активную фазу заболевания.
Таблица 1 - Монреальская классификация активности язвенного колита
Ремиссия Активный ЯК
S0 S1 S2 S3
Частота стула/день Нет симптомов <4 >4 >6 и
Примесь крови в стуле Может присутствовать Присутствует Присутствует
Пульс, уд/мин Норма Возможны признаки системной интоксикации >90 или
Температура0 С > 37,5 или
Гемоглобин, г/л <105 или
СОЭ, мм/час >30
