CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №4, с. 34-40
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104134
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 4, pp. 34-40 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104134
Терапия терлипрессином вазоплегического синдрома
при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением
© Л.А. КРИЧЕВСКИЙ1, А.А. ДВОРЯДКИН1 2, В.Ю. РЫБАКОВ1, А.В. ТИХОНОВ1, Е.И. САХАНОВ1, Д.А. ПОЛЯКОВ1, Н.В. ГУСЕВА1, Е.А. ПЛЕМЯННИКОВА1, М.С. АКУЛЕНКО1, Д.Н. ПРОЦЕНКО2 3
'ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина ДЗМ», Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
3ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №40 ДЗМ», Москва, Россия
Кардиохирургические операции с искусственным кровообращением ассоциированы с высоким риском развития системного воспалительного ответа. Ишемия и реперфузия миокарда и легких, контактная активация лейкоцитов и факторов свертывания крови активируют синтез различных провоспалительных и вазоактивных медиаторов, приводящих, с одной стороны, к дисрегуляции сосудистого тонуса, капиллярной утечке, а с другой стороны, к дефициту эндогенных вазоконстрик-торов, таких как вазопрессин и проч. При артериальной гипотонии, устойчивой к стандартной терапии катехоламинами, говорят о рефрактерном постперфузионном вазоплегическом синдроме (ВС). Терлипрессин, синтетический предшественник вазопрессина, селективный агонист вазопрессиновых рецепторов — V1AR с периодом полувыведения 3—4 ч, широко применяется за рубежом для коррекции ВС, однако он не зарегистрирован в России как средство коррекции гипотензии. Цель исследования. Сравнить гемодинамические эффекты терлипрессина и нарастающих доз норэпинефрина в процессе коррекции рефрактерного постперфузионного ВС.
Материал и методы. В проспективное рандомизированное одноцентровое исследование включили 34 пациента в возрасте 63±8 лет с тяжелым ВС после кардиохирургических операций с искусственным кровообращением (138±17 мин): это шунтирование 2±1 коронарных артерий, а у 12 больных — дополнительно коррекция недостаточности митрального клапана. Результаты. Стабилизация гемодинамики у пациентов группы терапии терлипрессином (п=17) по сравнению с пациентами группы стандартной терапии (п=17) позволила статистически значимо снизить дозы норэпинефрина с 480 (430—600) до 110 (50—300) нг на 1 кг массы тела в минуту, в том числе и после окончания действия терлипрессина — до 300 (100— 400) нг на 1 кг массы тела в минуту. Отметили также отсроченное на 16±6 мин начало вазоконстрикторного эффекта, а у 6 (35,3%) пациентов этой группы — транзиторные кожные проявления вазоконстрикции.
Заключение. По сравнению с норэпинефрином терлипрессин показал себя более эффективным, хотя и трудно управляемым средством стойкой коррекции рефрактерной вазоплегии. Для разработки эффективных схем и алгоритмов назначения терлипрессина и внедрения их в практику требуются дальнейшие исследования.
Ключевые слова: кардиохирургия, синдром системного воспалительного ответа, искусственное кровообращение, постпер-фузионная вазоплегия, оксид азота, терлипрессин, гидроксокобаламин, метиленовый синий, норэпинефрин.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Кричевский Л.А. — https://orcid.org/0000-0001-8886-7175
Дворядкин А.А. — https://orcid.org/0000-0002-1595-8663; e-mail: [email protected]
Рыбаков В.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-3020-6873
Тихонов А.В. — https://orcid.org/0000-0002-8049-4228
Саханов Е.И. — https://orcid.org/0000-0003-2669-0647
Поляков Д.А. — https://orcid.org/0000-0002-0334-4138
Гусева Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-5906-4063
Племянникова Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-4335-8235
Акуленко М.С. — https://orcid.org/0000-0002-0700-7243
Проценко Д.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5166-3280
Автор, ответственный за переписку: Дворядкин А.А. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Кричевский Л.А., Дворядкин АА., Рыбаков В.Ю., Тихонов А.В., Саханов Е.И., Поляков ДА, Гусева Н.В., Племянникова ЕА., Акуленко М.С., Проценко Д.Н. Терапия терлипрессином вазоплегического синдрома при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением. Анестезиология и реаниматология. 2021;4:34-40. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104134
Terlipressin treatment for vasoplegic syndrome after on-pump cardiac surgery
© L.A. KRICHEVSKY1, A.A. DVORYADKIN1- 2, V.YU. RYBAKOV1, A.V. TIKHONOV1, E.I. SAKHANOV1, D.A. POLYAKOV1, N.V. GUSEVA1, E.A. PLEMYANNIKOVA1, M.S. AKULENKO1, D.N. PROTSENKO2 3
'Yudin City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 3City Clinical Hospital No. 40, Moscow, Russia
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Cardiopulmonary bypass is associated with high risk of systemic inflammatory response. Ischemia and reperfusion of the myocardium and lungs, contact activation of leukocytes and blood coagulation factors activate release of various pro-inflammatory and vasoactive mediators. These agents result dysregulation of vascular tone, capillary leakage and deficiency of endogenous vasoconstrictors, such as vasopressin and others. Hypotension resistant to standard therapy with catecholamines is considered as refractory post-CPB vasoplegic syndrome. Terlipressin is a synthetic precursor of vasopressin and selective agonist of V1aR receptors. Half-life is 3-4 hours. This drug is widely used abroad to correct vasoplegic syndrome. However, terlipressin is not registered in Russia for correction of hypotension.
Objective. To compare hemodynamic effects of terliprissin and increasing doses of norepinephrine for correction of refractory postperfusion vasoplegic syndrome.
Material and methods. A prospective randomized single-center study included 34 patients aged 63±8 years with severe vasoplegic syndrome after on-pump (138±17 min) coronary artery bypass grafting (2±1 coronary arteries) and additional mitral valve repair in 12 patients.
Results. Hemodynamic stabilization following terlipressin therapy (n=17) made it possible to reduce the dosage of norepinephrine from 480 (430-600) to 110 (50-300) ng/kg/min compared to standard therapy (n=17). It was also true after the end of terlipressin effect (300 (100-400) ng/kg/min). We also observed vasoconstrictor effect delayed by 16±6 min and transient cutaneous signs of vasoconstriction in 6 (35.3%) patients of this group.
Conclusion. Compared to norepinephrine, terlipressin is more effective but difficult for titration drug for correction of refractory vasoplegia. Further studies are required to develop effective schemes and algorithms for prescription of terlipressin.
Keywords: cardiac surgery, systemic inflammatory response syndrome, cardiopulmonary bypass, post-perfusion vasoplegia, nitric oxide, terlipressin, hydroxocobalamin, methylene blue, norepinephrine.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Krichevskiy L.A. — https://orcid.org/0000-0001-8886-7175
Dvoryadkin A.A. — https://orcid.org/0000-0002-1595-8663; e-mail: [email protected]
Rybakov V.Yu. — https://orcid.org/0000-0002-3020-6873
Tikhonov A.V. — https://orcid.org/0000-0002-8049-4228
Sakhanov E.I. — https://orcid.org/0000-0003-2669-0647
Polyakov D.A. — https://orcid.org/0000-0002-0334-4138
Guseva N.V. — https://orcid.org/0000-0002-5906-4063
Plemyannikova E.A. — https://orcid.org/0000-0002-4335-8235
Akulenko M.S. — https://orcid.org/0000-0002-0700-7243
Protsenko D.N. — https://orcid.org/0000-0002-5166-3280
Corresponding author: Dvoryadkin A.A. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Krichevsky LA, Dvoryadkin AA, Rybakov VYu, Tikhonov AV, Sakhanov EI, Polyakov DA, Guseva NV, Plemyannikova EA, Akulenko MS, Protsenko DN. Terlipressin treatment for vasoplegic syndrome after on-pump cardiac surgery. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;4:34-40. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104134
Введение
Вазоплегический синдром (ВС) как важнейший компонент системного воспалительного ответа (СВО) остается весьма частым осложнением кардиохирургических операций, выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК) [1]. Его частота колеблется от 9 до 40% в зависимости от вида выполняемых вмешательств и используемых диагностических критериев [2]. Клинически ВС можно определить как артериальную гипотонию, развивающуюся на фоне эуволемии и нормального, а чаще повышенного сердечного выброса (СВ), для коррекции которой требуется введение вазоконстрикторных средств. При неэффективности повышающихся доз вводимых вазоконстрикторов сохраняющуюся артериальную гипотонию можно определять как рефрактерный ВС. Механизмы развития постпер-фузионного ВС подробно описаны [3], однако остаются не до конца изученными. Патогенез ВС, как правило, связан с развитием СВО и гиперпродукцией эндогенных вазо-активных веществ вследствие контактной активации лейкоцитов, компонентов комплемента и гуморального иммунного ответа при взаимодействии клеток крови с чужеродной поверхностью экстракорпорального контура, ишемии и ре-
перфузии органов и тканей во время ИК, а также с развитием относительного дефицита эндогенных вазопрессорных агентов, в частности вазопрессина [4—6]. Ключевую роль в развитии вазоплегии играет патологическая гиперпродукция оксида азота (N0) — естественного вазодилатиру-ющего фактора [7, 8]. Среди клинических проявлений ВС кроме собственно артериальной гипотонии следует обратить внимание на периферическое шунтирование артериальной крови из артериол в венулы, в обход капиллярного русла, через патологические соустья, не функционирующие в норме [9, 10]. Частым лабораторным проявлением этого нарушения микроциркуляции является сочетание лактат-ацидоза с повышенной оксигенацией смешанной венозной крови [11]. Постперфузионный ВС является очевидной причиной осложненного периоперационного периода и повышения летальности при кардиохирургических операциях [3]. В этой связи представляется целесообразным поиск новых лечебных средств в дополнение к традиционно применяемым в качестве вазоконстрикторов симпатомиметикам. Наше внимание привлек доступный в России вазоконстрик-тор терлипрессин, зарегистрированный как средство лечения внутренних кровотечений, однако уже используемый в мире в качестве вазопрессорного препарата [12—14]. Тер-липрессин в процессе метаболизма образует активное веще-
ство лизин-вазопрессин — фактический аналог естественного гормона вазопрессина с более длительным периодом полувыведения [15]. Этим обусловлен отсроченный фармакологический эффект терлипрессина по сравнению с вазо-прессином [13, 16—18]. Вазоконстрикторный эффект обусловлен селективным воздействием на специфические ва-зопрессиновые рецепторы — V1AR [19].
Цель исследования — сравнить гемодинамические эффекты терлипрессина и нарастающих доз норэпинефрина (НЭ) в процессе коррекции рефрактерного постперфузионного ВС.
Материал и методы
С мая 2019 г. по декабрь 2020 г. в рамках проспективного рандомизированного когортного одноцентрового исследования обследовали 34 пациента во время кардиохирургических операций с ИК и/или в раннем послеоперационном периоде. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пи-рогова» Минздрава России (протокол №181 от 28 января 2019 г.). Все больные дали добровольное информированное согласие на возможное исследование при предоперационном осмотре анестезиолога. Критериями включения в исследование были фактические признаки тяжелого постперфузионного ВС: 1) среднее артериальное давление (АДср.) менее 60 мм рт.ст.; 2) сердечный индекс (СИ), определенный методом термодилюции (катетер Свана—Ганца) не менее 2,8 л/мин/м2; 3) доза норэпинефрина не менее 400 нг на 1 кг массы тела в минуту; 4) период 12 ч после окончания ИК. Возраст больных составил 63±8 лет, длительность ИК — 138+17 мин, ишемии миокарда — 97+13 мин, шунтировано 2±1 венечные артерии, у 12 больных дополнительно выполнена коррекция недостаточности митрального клапана — пластика (n=4) или протезирование (n=8).
Больные рандомизированы методом последовательных номеров с помощью таблицы случайных чисел в две группы: 1-я группа (n=17) — больные, которым проводилась терапия ВС традиционным образом — нарастающими дозами НЭ; 2-я группа (n=17) — больные, у которых дополнительно к НЭ назначали терлипрессин (off-label) сразу после рандомизации.
Инвазивный мониторинг центральной гемодинамики включал в себя прямое измерение уровня артериального давления (АД), давления в легочной артерии (ДЛА), сердечного выброса (СВ) методом термодилюции, частоты сердечных сокращений (ЧСС). При проведении интенсивной терапии целевыми значениями считали уровень АДср. более 70 мм рт.ст. и СИ более 2,5 л/мин/м2. Введение терлипрессина пациентам 2-й группы проводили следующим образом: внутривенно медленно, из расчета 1 мг в течение 10 мин, предполагая прекращение инфузии при заметном (более 30%) повышении уровня АД. У больных обеих групп регистрировали указанные гемодинамические параметры, индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), индекс общего легочного сосудистого сопротивления (ИОЛСС) и дозы симпатомиметиков на следующих этапах: исходно (в момент включения в исследование), через 20 мин, 60 мин, 180 мин и 360 мин. При достижении целевых уровней гемодинамических показателей в обеих группах проводили коррекцию доз симпатомиметиков и скорости инфузии жидкости. Дополнительная интенсивная терапия включала в себя: коррекцию кислотно-основного состояния по стандартным критериям; гемотрансфузию для поддержания уровня гемоглобина не менее 80 г/л; под-
держание адекватного темпа диуреза с помощью фуросеми-да, начиная с 5—10 мг; искусственную вентиляцию легких (Drager Primus, Германия) с дыхательным объемом 7—9 мл на 1 кг массы тела, положительным давлением в конце выдоха 5—7 см вод.ст. и целевым значением СО2 в конце выдоха 35—45 мм рт.ст. На основном этапе операцию с ИК проводили в режиме нормотермии и умеренной гемодилю-ции (поддерживали уровень гемоглобина не менее 65 г/л) с перфузионным индексом 2,4—2,6 л/мин/м2. Защиту миокарда при пережатии аорты проводили с помощью карди-оплегии по Дель Нидо [20].
Провели сравнительный анализ показателей исходного состояния больных исследуемых групп и выполненных операций, гемодинамических и общеклинических характеристик в периоперационном периоде.
Статистический анализ проводили с помощью коммерческих программ Microsoft Exel и MedCalc. Форму распределения определяли с помощью метода Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данные представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения (И±о), для поэтапного и межгруппового сравнения данных использовали ¿-критерий Стьюдента. При распределении, отличавшемся от нормального, данные представляли в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей — Me (Q1—Q3), для поэтапного сравнения данных использовали критерий Уилкоксона, для межгруппового сравнения — критерий Манна—Уитни.
Результаты
Характеристики исходной тяжести состояния, операционного риска и выполненных вмешательств не различались между группами (p>0,1) (табл. 1). Подавляющее большинство больных в обеих группах нуждались в экстренной медицинской помощи, оперированы в связи с развитием острого инфаркта миокарда и невозможностью использования других методов реваскуляризации.
Исходные гемодинамические профили обеих групп статистически значимо не различались (p>0,1), закономерно соответствуя критериям включения и отражая наличие тяжелого постперфузионного ВС. У пациентов 1-й группы (НЭ) отмечался статистически значимый прирост показателей АДср. (p<0,01) в течение всего исследования и значимое увеличение ИОПСС (p<0,05) на этапах через 20 и 360 мин, (p<0,01) на этапах через 60 и 180 мин на фоне неуклонно возрастающих (p<0,01) доз НЭ. При этом отметили статистически значимое снижение СИ (p<0,05) и тенденцию (р>0,1) к увеличению ЧСС и давления в правом предсерии (ДПП) со статистически значимым (p<0,01) приростом последнего по сравнению с исходным значением на этапе через 360 мин. Отмечен также статистически значимый прирост ДЛАср. и давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) (p<0,05) на этапах через 60 и 360 мин, который не сопровождался статистически значимым увеличением ИОЛСС. У 14 пациентов 1-й группы (НЭ) удалось достичь целевого уровня АДср. в течение 360 мин от начала терапии НЭ на фоне нарастающих его доз (p<0,01). Во 2-й группе (терлипрессин) в целом отмечена аналогичная динамика показателей кровообращения, прежде всего стойкий статистически значимый прирост показателей АДср. и ИОПСС на всех этапах после введения терлипрессина (p<0,01). На всех этапах исследования отмечено снижение СИ (p<0,05), остающегося тем не менее на несколько повышенном уровне. Отмечалось также статистически незначимое (p>0,1) повышение уровней ДЛАср., ДЗЛА,
Таблица 1. Характеристика исходного состояния пациентов и выполненных операций
Table 1. Baseline characteristics of patients and surgeries
Показатель 1-я группа 2-я группа p
Количество пациентов, п 17 17 —
Включены в операционной, п (%) 12 (71) 11 (65) >0,1
Включены в реанимации, п (%) 5 (29) 6 (35) >0,1
Возраст, годы 62±8 64+9 0,33
Пол (м), п (%) 10 (59) 9 (53) >0,1
Пол (ж), п (%) 7 (41) 8 (47) >0,1
Экстренный характер операции, п (%) 16 (94) 17(100) >0,1
ОИМ с подъемом ST, п (%) 2 (12) 3 (18) >0,1
ОИМ без подъема ST, п (%) 13 (76) 10 (59) >0,1
Нестабильная стенокардия, п (%) 2 (12) 4 (23) >0,1
EuгoSC0RE, % 28,1±6 27+2 0,413
Длительность ИК, мин 135+21 141+13 0,882
Длительность ИМ, мин 91+15 103+11 0,618
Число шунтов, п 2+1 2+1 0,884
Протезирование МК, п (%) 5 (29) 3 (18) >0,1
Пластика МК, п (%) 2 (12) 2 (12) >0,1
Тропонин перед операцией, нг/мл 1,1 (0,3; 2) 1,4 (0,2; 3) 0,604
Тропонин после операции, нг/мл 1,2 (0,8; 3) 1,4 (1; 4) 0,665
ФИЛЖ, % перед операцией 49+7 55+12 0,543
Примечание. EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk
Evaluation) — шкала оценки периоперационного риска кардиохирургиче-ских операций; ИК — искусственное кровообращение; ИМ — ишемия миокарда; ОИМ — острый инфаркт миокарда; МК — митральный клапан; ФИЛЖ — фракция изгнания левого желудочка.
1-я группа —ТП
176 (122; 198) -- 186 (130; 203)
115(102; 127) ——4М17ИП1 ■1»п Р<0'01 р<0,01
100 -- р=0,6 ^ р<0,01 р<0,01 24 (11; 63^,—----67 (13; 73) 67 (9; 73)
27 (9; 67)
Исходно 20 МИН 60 мин 180 мин 360 мин
Рис. 1. Доза норэпинефрина (в % от исходной), потребовавшаяся для введения больным исследуемых групп.
Fig. 1. Dose of norepinephrine (% of baseline) required in both groups.
ИОЛСС на всех этапах исследования, за исключением этапа через 60 мин (р<0,01). Акцентировали внимание на динамике потребности в НЭ в течение и после введения терли-прессина у пациентов 2-й группы. Период непосредственного введения терлипрессина не сопровождался приростом АД ни в одном наблюдении. Далее, через 12—24 (16±6) мин, регистрировали стойкое увеличение уровня АД у 16 из 17 больных. Приведенные в табл. 2 гемодинамические изменения позволили снизить дозу симпатомиметика практически в 4 раза
в течение 60 мин. При этом у 5 пациентов инфузия НЭ временно прекращена в связи с относительной артериальной ги-пертензией. Затем, через 146+78 мин после окончания введения терлипрессина, во всех указанных случаях потребовалось вновь увеличить дозы НЭ. Однако на этапах через 180 и 360 мин требуемые дозы НЭ оставались статистически значимо (р<0,05) ниже, чем исходные. Через 360 мин после введения терлипрессина у 9 пациентов удалось стабилизировать гемодинамику при использовании исходных (до введения терлипрессина) доз НЭ, у 6 пациентов удалось снизить дозу НЭ в 2—2,5 раза по сравнению с исходной (рис. 1). У 1 пациента достигнута стабилизация гемодинамики, позволившая полностью прекратить инфузию НЭ после применения терлипрессина. У 1 пациента группы терлипрессина отмечалось прогрессирование вазоплегии, несмотря на возрастающие дозы НЭ. В целом межгрупповое сравнение (см. табл. 2) показывает более выраженный прирост уровня АДср. и ИОПСС после введения терлипрессина на фоне существенного и стойкого уменьшения потребности в НЭ.
Среди общеклинических фармакодинамических эффектов терлипрессина следует отметить кожные проявления ва-зоконстрикции, которые не отмечали у пациентов 1-й группы (НЭ). Характерную мозаичную окраску различных по площади участков кожных покровов через 70—130 мин после введения терлипрессина обнаружили у 6 (35,3%) больных 2-й группы. Указанная окраска участков кожи продолжалась от 80—90 до 360 мин. При этом не удалось зарегистрировать каких-либо специфических изменений кислотно-основного состояния, уровня лактата, признаков полиорганной недостаточности или снижения СВ ниже нормы. На рис. 2 представлен наиболее яркий случай изменения окраски кожных покровов в связи с введением терлипрессина у одного из больных 1-й группы (НЭ), перенесшего экстренное коронарное шунтирование, при вынужденном использовании терлипрессина через 8 ч после окончания 360-минутного интервала после рандомизации. Препарат введен в связи с продолжающейся постперфузионной рефрактерной вазоплегией, имевшей жизнеугрожающий характер: уровень АД — 65/34 мм рт.ст., ЧСС — 113 уд/мин, инфузия НЭ — 970 нг на 1 кг массы тела в минуту и его периодическое болюсное введение. При этом сохранялся СИ>3 л/мин/м2, а по данным эхокардиографии диастолическое наполнение и систолическая функция желудочков сердца были несколько повышены. В этом случае отметили стабилизацию уровня АД через 27 мин после введения терлипрессина, однако через 78 мин после его инфузии появились указанные кожные проявления.
В целом, оценивая дальнейшее клиническое течение в группах по окончании 360 мин исследовательского протокола после рандомизации, отметим следующие обстоятельства. У 3 пациентов 1-й группы (НЭ) не достигнута стойкая стабилизация гемодинамики, несмотря на дальнейшее увеличение вазопрессорной поддержки НЭ. В этих случаях (в том числе в рассмотренном выше) применили терлипрессин о1Т-1аЪе1 по указанной схеме и достигли стабилизации уровня АД. Летальные исходы в послеоперационном периоде зарегистрированы в 4 случаях в каждой группе: в 1-й группе — в течение первых 3 сут после операции, во 2-й группе — более чем через 72 ч после вмешательства.
Обсуждение
В мировой клинической практике арсенал вазоконстрик-торных средств, предназначенных для интенсивной терапии ВС, в практике анестезиологии и реаниматологии зна-
Таблица 2. Характеристики гемодинамики при коррекции вазоплегии терлипрессином и нарастающими дозами норэпинефрина Table 2. Hemodynamic parameters following correction of vasoplegia with terlipressin and increasing doses of norepinephrine
Этап исследования, p между группами
llUJs^tJcUtJ-Lb 1 J J V 1111,1 исходно Р 20 мин Р 60 мин Р 180 мин Р 360 мин Р
АДср. Н 60+6 0,501 69+10* 0,065 70+9* 0,106 72+10* 0,033 69+7* 0,041
Т 61+6 74+7* 75+5* 77+7* 75+8*
ИОПСС Н 1157+240 0,904 1422+472* 0,375 1516+393* 0,203 1512+345* 0,035 1401+303* 0,032
Т 1165+264 1545+428* 1692+293* 1753+322* 1673+344*
ИОЛСС Н 196 0,890 188 0,535 230 0,318 208 0,955 201 0,651
(165—204) (165—260) (190—258) (191—235) (191—226)
Т 192 209 248 214 210
(160—227) (171—267) (222—286)* (191—246) (181—249)
ДЛАср. Н 19 0,502 19 0,593 20 0,665 19 0,485 20 0,234
(17—20) (17—21) (19—22)* (18—21) (19—22)*
Т 19 19 20 19 19
(17—21) (18—23) (19—21)* (18—21) (18—21)
ДПП Н 6+3 0,531 5+3 0,953 6+3 0,811 7+3 0,848 9+3* 0,867
Т 6+3 5+3 7+3 7+2 9+2*
ДЗЛА Н 9 0,299 9 0,945 9 0,521 11 0,582 12 0,320
(7—10) (8—12) (9—12)* (9—12) (9—13)*
Т 9 9 10 11 11
(8—11) (8—13) (9—11) (9—12) (9—11)
СИ Н 3,8+0,7 0,597 4,0+0,5 0,262 3,8+0,6 0,433 3,5+0,6 0,328 3,5+0,7 0,822
Т 3,9+0,8 3,7+0,7* 3,3+0,6* 3,3+0,5* 3,4+0,5*
ЧСС Н 84 0,199 85 0,721 82 0,435 86 0,320 94 0,991
(78—86) (80—92) (80—86) (80—95) (88—99)
Т 92 91 85 90 94
(81—95) (84—104) (81—100) (83—100) (89—99)
Дофамин Н 2,9+2 0,768 3+1 0,081 3+1 0,751 3+1 0,713 2+1 0,926
Т 2,7+1 2+1 3+1 2+1 3+2
Добутамин Н 0 0,270 0 0,921 0 0,731 0 0,983 0 0,752
(0—2) (0—3) (0—3) (0—0) (0—2,25)
Т 2 0 0 0 0
(0—3) (0—2,5) (0—3) (0—3) (0—3)
Эпинефрин Н 0 0,601 0 1 0 1 0 1 0 1
(0—0) (0—0) (0—0) (0—0) (0—0)
Т 0 0 0 0 0
(0—0) (0—0) (0—0) (0—0)
Норэпинефрин Н 450 0,629 550 <0,01 600 <0,01 800 <0,01 920 <0,01
(420—560) (510— (500—650)* (610—1000)* (720—
630)* 1220)*
Т 480 110 100 300 300
(430—600) (50—300)* (50—300)* (100—400)* (100—
400)*
Примечание. Н — норэпинефрин (1-я группа); Т — терлипрессин (2-я группа); * # — статистически значимое различие данных между этапами в пределах каждой группы: * — р<0,05 по сравнению с исходным уровнем; # — р<0,01 по сравнению с исходным уровнем; АДср. — среднее артериальное давление; ИОПСС — индекс общего периферического сосудистого сопротивления; ИОЛСС — индекс общего легочного сосудистого сопротивления; ДЛАср. — среднее давление в легочной артерии; ДПП — давление в правом предсердии; ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии; СИ — сердечный индекс; ЧСС — частота сердечных сокращений.
чительно расширился в течение последних 10 лет [21—24]. Традиционными препаратами первого ряда остаются, безусловно, симпатомиметики, прежде всего НЭ. Именно НЭ рекомендован для начальной терапии ВС в разных клинических ситуациях, таких как постперфузионный СВО или септический шок [25]. Хотя дофамин формально и не является вазоконстрикторным препаратом — это его свойство рассматривают скорее как побочное, однако активно изучается как возможное средство коррекции ВС при септическом шоке. Обнаруженные недостатки допамина в этой клинической ситуации [26] не вызывают удивления. Реальными эффективными альтернативными препаратами и их фармакологическими группами, исследуемыми в по-
следние десятилетия, являются ингибиторы синтеза оксида азота — метилтиониния хлорид (метиленовый синий) [23] и гидроксокобаламин [24], агонисты вазопрессиновых рецепторов — вазопрессин [12] и исследуемый в данной работе терлипрессин, а также ангиотензин II [12, 27]. Отечественная практика значительно отстает от имеющихся мировых тенденций в этом направлении интенсивной терапии. В России остаются фактически доступными и рекомендованными только вазоконстрикторы из группы симпатоми-метиков — норэпинефрин, фенилэфрин, а также эпинеф-рин. Доступен терлипрессин, однако это средство зарегистрировано в России только как средство лечения различных вариантов внутренних кровотечений, прежде всего из вари-
Рис. 2. Кожные проявления вазоконстрикторного действия тер-липрессина, введенного в связи с рефрактерной постперфузион-ной вазоплегией.
Пояснения в тексте.
Fig. 2. Cutaneous signs of vasoconstrictor effect of terlipressin administered for refractory post-perfusion vasoplegia.
Explanations in the text.
козно расширенных вен пищевода [28]. Использование тер-липрессина в настоящей работе было возможно только с разрешения локального этического комитета. Остальные перечисленные современные вазоконстрикторные препараты остаются незарегистрированными в Российской Федерации. По этическим соображениям (назначение off-label) применение терлипрессина в нашей работе несколько отличалось от его использования в мировой практике. Мы рассматривали применение препарата для лечения крайне тяжелого ВС, тогда как зарубежные авторы указывают на целесообразность назначения терлипрессина, как и вазопресси-на, в качестве вазопрессора первого ряда [29].
В пилотное исследование включили малое число наблюдений, что связано с нашей исходной рабочей гипотезой, а именно: на основе литературных данных мы предполагали обнаружить достаточно явный эффект исследуемого препарата, очевидный при редких, крайне тяжелых формах ВС. Это предположение подтвердилось со всей очевидностью. По представленным выше результатам мы можем заключить, что терлипрессин является эффективным вазоконстрикторным препаратом, эффективным для поддержания уровня АД и системного сосудистого тонуса при неэффективности даже крайне высоких доз норэпинеф-рина. Терлипрессин обладает стойким, продолжающимся около 3—4 ч, но несколько отсроченным (начало действия через 12—20 мин после введения) выраженным вазоконстрикторным эффектом. Такой фармакодинамический и фармакокинетический профиль препарата существенно затрудняет его титрование. Клинически ярким, но прогностически незначимым побочным действием терлипрессина являются кожные проявления вазоконстрикции (см. рис. 2). По окончании действия терлипрессина требуется возобнов-
ление активной терапии норэпинефрином, но, как правило, в значительно меньших дозах, чем исходно.
Полагаем, что терлипрессин, как и другие альтернативные вазоконстрикторы, не стоит рассматривать как средство непосредственного улучшения исходов интенсивной терапии ВС. Для этого целесообразно разрабатывать методы этиотроп-ного и патогенетического лечения вазоплегии, направленные на снижение выраженности СВО в периоперационном периоде (это использование биосовместимых и минимально инва-зивных систем для ИК (minimal extracorporeal circulation system — MECC), лейкоредуцирующих фильтров и т.д.), а также модификацию способов заместительной почечной терапии и экстракорпоральной детоксикации в послеоперационном периоде, подбор антибактериальной терапии и санацию очага инфекции в случае развития инфекционных осложнений [30—32]. Оптимизированная вазоактивная терапия способна дать необходимое время и условия для проведения перечисленных лечебных мер. В этом аспекте представляет интерес возможное комбинированное применение катехолами-новых вазоперссоров с терлипрессином и ранее изученным отечественными авторами [8] метилтиониния хлоридом (ме-тиленовым синим), так как последний обладает принципиально другим механизмом действия и, вероятно, может быть эффективен на ранних этапах терапии ВС.
Заключение
Полученные результаты позволяют считать терлипрессин эффективным, но трудноуправляемым средством коррекции рефрактерной вазоплегии. При этом в отличие от мнения некоторых исследователей, рекомендующих раннее применение терлипрессина, мы не получили оснований для применения препарата при легких формах ВС, когда вполне эффективны стандартные дозы норэпинефрина. Для разработки режимов дозирования, оценки побочных действий и определения строгих показаний к применению терлипрессина в отечественной анестезиологии и реаниматологии требуются дальнейшие исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Проценко Д.Н., Кри-чевский Л.А.
Сбор и обработка материала — Гусева Н.В., Саханов Е.И., Племянникова Е.А., Акуленко М.С., Дворядкин А.А., Рыбаков В.Ю., Поляков Д.А., Тихонов А.В. Статистический анализ данных — Гусева Н.В., Саханов Е.И., Племянникова Е.А., Акуленко М.С. Написание текста — Дворядкин А.А., Рыбаков В.Ю., Поляков Д.А., Тихонов А.В., Гусева Н.В., Саханов Е.И., Племянникова Е.А., Акуленко М.С. Редактирование — Кричевский Л.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Byrne JG, Leacche M, Paul S, Mihaljevic T, Rawn JD, Shernan SK, Mudge GH, Stevenson LW Risk factors and outcomes for 'vasoplegia syndrome' following cardiac transplantation. European Journal of Cardio-Thoracic .Surgery. 2004;25(3):327-332.
https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2003.11.032
2. Gomes WJ, Carvalho AC, Palma JH, Teles CA, Branco JN, Silas MG, Buf-folo E. Vasoplegic syndrome after open heart surgery. The Journal of Cardiovascular Surgery. 1998;39(5):619-623.
3. Shaefi S, Mittel A, Klick J, Evans A, Ivascu NS, Gutsche J, Augous-tides JGT. Vasoplegia after Cardiovascular Procedures-Pathophysiology and Targeted Therapy. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(2):1013-1022. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2017.10.032
4. Argenziano M, Chen JM, Choudhri AF, Cullinane S, Garfein E, Weinberg AD, Smith CR Jr, Rose EA, Landry DW, Oz MC. Management of vasodilatory shock after cardiac surgery: identification of predisposing factors and use of a novel pressor agent. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1998;116(6):973-980.
https://doi.org/10.1016/S0022-5223(98)70049-2
5. Kirklin JK. Prospects for understanding and eliminating the deleterious effects of cardiopulmonary bypass. The Annals of Thoracic Surgery.
1991;51(4):529-531.
https://doi.org/10.1016/0003-4975(91)90302-7
6. Wan S, Marchant A, DeSmet JM, Antoine M, Zhang H, Vachiery JL, Goldman M, Vincent JL, LeClerc JL. Human cytokine responses to cardiac transplantation and coronary artery bypass grafting. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1996;111(2):469-477. https://doi.org/10.1016/s0022-5223(96)70458-0
7. Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radical Research. 1999;31(6):577-596. https://doi.org/10.1080/10715769900301161
8. Козлов И.А., Попцов В.Н., Алферов А.В. Метиленовый синий как ингибитор гиперпродукции эндогенного оксида азота при коррекции постперфузионной сосудистой недостаточности. Вестник интенсивной терапии. 2002;4:7-12.
Kozlov IA, Popcov VN, Alferov AV. Methylene blue as an inhibitor of endogenous nitric oxide hyperproduction in the correction of postperfusion vascular insufficiency. Vestnik intensivnoj terapii. 2002;4:7-12. (In Russ.).
9. Tyagi A, Sethi AK, Girotra G, Mohta M. The microcirculation in sepsis. Indian Journal of Anaesthesia. 2009;53(3):281-293.
10. Ince C, Sinaasappel M. Microcirculatory oxygenation and shunting in sepsis and shock. Critical Care Medicine. 1999;27(7):1369-1377. https://doi.org/10.1097/00003246-199907000-00031
11. Textoris J, Fouché L, Wiramus S, Antonini F, Tho S, Martin C, Leone M. High central venous oxygen saturation in the latter stages of septic shock is associated with increased mortality. Critical Care. 2011;15(4):R176. https://doi.org/10.1186/cc10325
12. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, Lange M, Orecchioni A, Cecchini V, Bachetoni A, D'Alessandro M, Van Aken H, Pietropaoli P, Westphal M. Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Critical Care. 2009;13(4):R130. https://doi.org/10.1186/cc7990
13. Leone M, Albanese J, Delmas A, Chaabane W, Garnier F, Martin C. Ter-lipressin in catecholamine-resistant septic shock patients. Shock. 2004; 22(4):314-319.
https://doi.org/10.1097/01.shk.0000136097.42048.bd
14. El-Shaarawy AM, Marei TA, Elbatanony HM. Terlipressin infusion versus norepinephrine infusion for management of postcoronary artery bypass grafting refractory hypotension: a comparative study. The Egyptian Journal of Cardiothoracic Anesthesia. 2017;11:31. https://doi.org/10.4103/ejca.ejca_15_17
15. Morelli A, Ertmer C, Pietropaoli P, Westphal M. Terlipressin: a promising vasoactive agent in hemodynamic support of septic shock. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(15):2569-2575. https://doi.org/10.1517/14656560903257808
16. Lange M, Ertmer C, Rehberg S, Morelli A, Köhler G, Kampmeier TG, Van Aken H, Westphal M. Effects of two different dosing regimens of ter-lipressin on organ functions in ovine endotoxemia. Inflammation Research. 2011;60(5):429-437.
https://doi.org/10.1007/s00011-010-0299-9
17. Lange M, Morelli A, Ertmer C, Koehler G, Bröking K, Hucklenbruch C, Bone HG, Van Aken H, Traber DL, Westphal M. Continuous versus bolus infusion of terlipressin in ovine endotoxemia. Shock. 2007;28(5):623-629. https://doi.org/10.1097/shk.0b013e318050c78d
18. Westphal M, Stubbe H, Sielenkämper AW, Borgulya R, Van Aken H, Ball C, Bone HG. Terlipressin dose response in healthy and endotoxemic sheep: impact on cardiopulmonary performance and global oxygen transport. Intensive Care Medicine. 2003;29(2):301-308. https://doi.org/10.1007/s00134-002-1546-5
19. Pesaturo AB, Jennings HR, Voils SA. Terlipressin: vasopressin analog and novel drug for septic shock. The Annals of Pharmacotherapy.
2006;40(12):2170-2177. https://doi.org/10.1345/aph.1H373
20. Misra S, Srinivasan A, Jena SS, Bellapukonda S. Myocardial Protection in Adult Cardiac Surgery with Del Nido Versus Blood Cardioplegia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Heart, Lung and Circulation. 2021;30(5): 642-655.
https://doi.org/10.1016/j.hlc.2020.10.016
21. Levy B, Fritz C, Tahon E, Jacquot A, Auchet T, Kimmoun A. Vasoplegia treatments: the past, the present, and the future. Critical Care. 2018;22(1):52. https://doi.org/10.1186/s13054-018-1967-3
22. Andreis DT, Singer M. Catecholamines for inflammatory shock: a Jekyll-and-Hyde conundrum. Intensive Care Medicine. 2016;42(9):1387-1397. https://doi.org/10.1007/s00134-016-4249-z
23. Hosseinian L, Weiner M, Levin MA, Fischer GW. Methylene Blue: Magic Bullet for Vasoplegia? Anesthesia and Analgesia. 2016;122(1):194-201. https://doi.org/10.1213/ANE.000000000000104
24. Shapeton AD, Mahmood F, Ortoleva JP. Hydroxocobalamin for the Treatment of Vasoplegia: A Review of Current Literature and Considerations for Use. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2019;33(4):894-901. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2018.08.017
25. Moller MH, Claudius C, Junttila E, Haney M, Oscarsson-Tibblin A, Haavind A, Perner A. Scandinavian SSAI clinical practice guideline on choice of first-line vasopressor for patients with acute circulatory failure. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2016;60(10):1347-1366. https://doi.org/10.1111/aas.12780
26. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, Brasseur A, Defrance P, Gottignies P, Vincent JL; SOAP II Investigators. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. The New England Journal of Medicine. 2010;362(9):779-789. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907118
27. Khanna A, English SW, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H, Busse LW, Altaweel L, Albertson TE, Mackey C, McCurdy MT, Boldt DW, Chock S, Young PJ, Krell K, Wunderink RG, Ostermann M, Murugan R, Gong MN, Panwar R, Hästbacka J, Favory R, Venkatesh B, Thompson BT, Bellomo R, Jensen J, Kroll S, Chawla LS, Tidmarsh GF, Deane AM; ATHOS-3 Investigators. Angiotensin II for the Treatment of Vasodilatory Shock. The New England Journal of Medicine. 2017;377(5):419-430. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704154
28. Реместип: инструкция по применению. Ссылка активна на 20.03.21. Remestip: instruktsiya po primeneniyu. Accessed March 20, 2021. (In Russ.). https://www.vidal.ru/drugs/remestyp_715
29. Hajjar LA, Vincent JL, Barbosa Gomes Galas FR, Rhodes A, Lando-ni G, Osawa EA, Melo RR, Sundin MR, Grande SM, Gaiotto FA, Pomer-antzeff PM, Dallan LO, Franco RA, Nakamura RE, Lisboa LA, de Almeida JP, Gerent AM, Souza DH, Gaiane MA, Fukushima JT, Park CL, Zam-bolim C, Rocha Ferreira GS, Strabelli TM, Fernandes FL, Camara L, Zeferino S, Santos VG, Piccioni MA, Jatene FB, Costa Auler JO Jr, Fil-ho RK. Vasopressin versus Norepinephrine in Patients with Vasoplegic Shock after Cardiac Surgery: The VANCS Randomized Controlled Trial. Anesthesiology. 2017;126(1):85-93. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001434
30. Poli EC, Alberio L, Bauer-Doerries A, Marcucci C, Roumy A, Kirsch M, De Stefano E, Liaudet L, Schneider AG. Cytokine clearance with Cyto-Sorb® during cardiac surgery: a pilot randomized controlled trial. Critical Care. 2019;23(1):108.
https://doi.org/10.1186/s13054-019-2399-4
31. Boodram S, Evans E. Use of leukocyte-depleting filters during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a review. The Journal of Extra-Corporeal Technology. 2008;40(1):27-42.
32. Федерякин Д.В., Гончарук А.В., Анохин А.В., Джи'арах Мунзер Д.О. Динамика когнитивных функций и провоспалительных цитокинов при различных вариантах аорто-коронарного шунтирования. Общая реаниматология. 2018;14(6):4-11.
Federyakin DV, Goncharuk AV, Anokhin AV, Dj'Arah Munzer DO. Dynamics of cognitive functions and proinflammatory cytokines in various variants of aorto-coronary bypass surgery. Obshchaya reanimatologiya. 2018;14(6): 4-11. (In Russ.).
https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-6-4-11
Поступила 21.05.2021 Received 21.05.2021 Принята к печати 09.06.2021 Accepted 09.06.2021
