CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №3, с. 94-102
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103194
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 3, pp. 94-102 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103194
Системный воспалительный ответ в кардиохирургии
© Л.А. КРИЧЕВСКИИ1, Б.Ю. РЫБАКОВ1' 2, A.A. ДВОРЯДКИН1 2, Д.Н. ПРОЦЕНКО2 3
ТБУЗ Москвы «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
3ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №40 Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия
Кардиохирургические операции с искусственным кровообращением ассоциированы с высоким риском развития системного воспалительного ответа (СВО). Последние данные показывают, что искусственное кровообращение, ишемия-репер-фузия миокарда и легких, контактная активация лейкоцитов, антикоагуляция, искусственная вентиляция легких, хирургическая травма и другие факторы являются мощными триггерами воспалительного ответа после кардиохирургических операций. Совокупность данных факторов приводит к неконтролируемому синтезу различных про- и противовоспалительных медиаторов, которые в свою очередь прямо или опосредованно вызывают дисфункцию эндотелиальных клеток, повышение сосудистой проницаемости и манифестацию синдрома СВО с развитием органной дисфункции. Целью настоящего обзора литературы является рассмотрение и систематизация основных причин СВО после кардиохирургических операций с искусственным кровообращением. Рассмотрены этиопатогенетические механизмы развития СВО в кардиохирургии, а также представлен спектр наиболее часто выявляемых осложнений кардиохирургических операций, центральным звеном патогенеза которых является воспалительный ответ. Рассмотрены актуальные, в том числе еще не внедренные в России способы коррекции наиболее часто встречающихся клинических проявлений системного воспаления с применением различных фармакологических, хирургических и технических методов. При подготовке данного обзора использованы следующие базы данных: Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ.
Ключевые слова: обзор, кардиохирургия, синдром системного воспалительного ответа, искусственное кровообращение, полиорганная недостаточность, постперфузионная вазоплегия, оксид азота, терлипрессин, гидроксокобаламин, Метиле-новый синий, норэпинефрин, дыхательная недостаточность, глюкокортикоиды, аскорбиновая кислота.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Кричевский Л.А. — https://orcid.org/0000-0001-8886-7175
Рыбаков В.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-3020-6873
Дворядкин А.А. — https://orcid.org/0000-0002-1595-8663; e-mail: [email protected]
Проценко Д.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5166-3280
Автор, ответственный за переписку: Дворядкин А.А. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Кричевский Л.А., Рыбаков В.Ю., Дворядкин А.А., Проценко Д.Н. Системный воспалительный ответ в кардиохирургии.
Анестезиология и реаниматология. 2021;3:94-102. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103194
Systemic inflammatory response in cardiac surgery
© L.A. KRICHEVSKY1, V.YU. RYBAKOV1- 2, A.A. DVORYADKIN1- 2, D.N. PROTSENKO2- 3 'Yudin Clinical Hospital- Moscow, Russia;
2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 3Moscow City Clinical Hospital No. 40, Moscow, Russia
On-pump cardiac surgery is associated with high risk of systemic inflammatory response. According to recent data, cardiopulmonary bypass, myocardial and pulmonary ischemia-reperfusion, contact activation of leukocytes, anti- and pro-coagulation, lung ventilation, surgical trauma and others are powerful triggers of inflammatory response after cardiac surgery. Combination of these factors results an uncontrolled synthesis of various pro- and anti-inflammatory mediators, which directly or indirectly cause endothelial dysfunction, vascular permeability and systemic inflammatory response with multiple organ dysfunction. This review is devoted to analysis and systematization of the causes of inflammatory response after on-pump cardiac surgery. The authors discuss the mechanisms of systemic inflammatory response in cardiac surgery and the most common complications associated with inflammatory response. Moreover, modern methods of systemic inflammation correction (pharmacological, surgical and technical ones) including those not yet implemented in Russia are considered. The following databases were used: Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, RSCI.
Keywords: review, cardiac surgery, systemic inflammatory response syndrome, cardiopulmonary bypass, multiple organ failure, post-perfusion vasoplegia, nitric oxide, terlipressin, hydroxocobalamin, methylene blue, norepinephrine, respiratory failure, glu-cocorticoids, ascorbic acid.
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Krichevskiy L.A. — https://orcid.org/0000-0001-8886-7175 Rybakov V.Y. — https://orcid.org/0000-0002-3020-6873
Dvoryadkin A.A. — https://orcid.org/0000-0002-1595-8663; e-mail: [email protected]
Protsenko D.N. — https://orcid.org/0000-0002-5166-3280
Corresponding author: Dvoryadkin A.A. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Krichevsky LA, Rybakov VYu, Dvoryadkin AA, Protsenko DN. Systemic inflammatory response in cardiac surgery. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2021;3:94-102. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103194
Концепция системного воспалительного ответа (СВО) как неспецифической комплексной реакции целостного организма на внешнее или эндогенное воздействие сформулирована в 1991 г. [1]. Кардиохирургические операции, особенно с применением искусственного кровообращения (ИК) наряду с сепсисом остаются наиболее распространенной причиной СВО [2]. Частота СВО после операций с ИК достигает 22—27,5% [3]. Однако в связи с отсутствием строгих критериев постперфузионного СВО его частота может варьироваться и в более широком диапазоне, встречаясь в той или иной степени практически у всех кардиохирургических больных [2]. Несомненно, воспаление может иметь приспособительное и защитное значение, однако СВО принято рассматривать как причину дисфункции и повреждения органов, тканей, сосудистого русла и систем регуляции [4, 5]. Рассматриваемый патофизиологический процесс включает в себя ряд чрезмерно выраженных или извращенных иммунных, гуморальных, метаболических, вазомоторных и других реакций, осложняющих интраоперационный и ранний послеоперационный периоды [2]. Описывают генетические механизмы СВО [5]. Эффективный контроль СВО представляется перспективным направлением улучшения результатов операций на сердце. Цель настоящего обзора литературны — систематизация имеющихся представлений о СВО с акцентом на кардиохирургическую практику.
Механизмы системного воспалительного ответа
при кардиохирургических операциях
Искусственное кровообращение и контактная
активация воспалительного каскада
Контакт крови с поверхностью перфузионного контура признают основным механизмом, запускающим СВО при кардиохирургических операциях. Выделяют несколько взаимосвязанных путей контактной активации воспалительного каскада во время ИК. Активация нейтрофиль-ных лейкоцитов повышает продукцию провоспалительных цитокинов и эластазы [6], фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкинов (ИЛ)-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 [7]. Таким образом, важнейшие цитокиновый и интерлейкино-вый каскады воспаления неразрывно связаны с лейкоцитарным звеном СВО. С другой стороны, активация нейтро-филов и моноцитов приводит к высвобождению активных кислородных радикалов, пероксида водорода, цитотокси-ческих ферментов: эластазы, миелопероксидазы и др. [6]. Важным элементом воспалительной реакции является контактная активация свертывающей и противосвертывающей систем крови [8]. В целом контактная активация воспалительного каскада имеет множество разнообразных, но тесно взаимосвязанных клеточных и гуморальных путей. Конечным звеном всех этих процессов является СВО.
Ишемия и реперфузия миокарда Ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда может быть существенным и специфическим для кардиохирургии триггером СВО [9]. Это неотъемлемый этап большинства операций, выполняемых с ИК. Кардиоплеги-ческая защита миокарда не позволяет полностью предотвратить миокардиальное повреждение, а при экстренной реваскуляризации миокарда его острая ишемия развивается исходно. Ранее СВО описан как возможное осложнение инфаркта миокарда [10], что может быть в некоторой степени экстраполировано и на интраоперационное мио-кардиальное повреждение [9]. Миокард может быть источником провоспалительных медиаторов, таких как ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 [9, 10].
Повреждение легких при искусственном кровообращении и искусственной вентиляции легких Схема проведения ИК закономерно сопровождается ишемией легких. При оттоке венозной крови в кар-диотомный резервуар из полых вен или правого предсердия и ее нагнетании в аорту кровоток в малом круге кровообращения редуцирован. Легкие во время ИК кро-воснабжаются преимущественно лишь из бронхиальных ветвей аорты. Возникающая ишемия легких и их последующая реперфузия могут приводить к легочной дисфункции и служить пусковым фактором СВО. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) способна травмировать легочную паренхиму с выбросом провоспалительных медиаторов [11]. Факторами риска развития СВО могут быть и травма легких при их перерастяжении, и, наоборот, ателектазирование [12] с формированием невенти-лируемых легочных зон, уязвимых для развития инфекции и повреждения при последующем их «открытии» (ателектотравма) [11]. Важным легочным фактором развития СВО у кардиохирургических больных остается сопутствующая пневмония — более чем у 6% кардиохирургических больных [13, 14]. Таким образом, легкие могут быть как пусковым фактором, так и «мишенью» СВО при кардиохирургических операциях, замыкая патофизиологический порочный круг.
Транзиторная мезентериальная ишемия Ишемия кишечника во время ИК связана с непульсирующим характером мезентериального кровотока, спазмом мезентериальных артериол и гемодилюцией. Тканевый ацидоз и проницаемость слизистой оболочки кишечника вместе с депрессией функции ретикулоэндотелиальной системы печени ведут к транслокации кишечной флоры и проникновению в кровоток цитокинов, ИЛ и ФНО-а на фоне потери барьерной функции кишечника [15].
ИСКУССТВЕННОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
ИШЕМИЯ - РЕПЕРФУЗИЯ:
Легкие: отсутствие перфузии без протекции
И-
Миокард: отсутствие перфузии с кардиоплегической протекцией
Кишечник: непульсиующий кровоток _и спазм артерий_
ВС
V
СВР
J
РЕСПИРАТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
КОНТАКТНАЯ АКТИВАЦИЯ:
<^ —К —V Воспалительные медиаторы
и— N —К —i/ Лейкоциты
—К —V Система свертывания и фибринолиз
ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Вовлечение в патогенетический каскад системного воспалительного ответа гуморальных, иммунных и регуляторных систем организма после применения искусственного кровообращения (схема).
СВР — системная воспалительная реакция; ВС — вазоплегический синдром.
Involvement of humoral, immune and regulatory systems in systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass (scheme).
СВР — systemic inflammatory response; ВС — vasoplegic syndrome.
Гиперпродукция эндогенного оксида азота Эндогенная продукция оксида азота (NO) из L-аргинина с помощью кальций-зависимых NO-синтаз (NOS) является важнейшим механизмом регуляции сосудистого тонуса. Вазодилатация вследствие воздействия NO является общим конечным путем многочисленных регуляторных гуморальных процессов [16]. Вместе с тем патологическая гиперпродукция NO под действием индуцируемой кальций-независимой изоформы NO-синтазы (iNOS) вызывает вазопле-гию и периферическое артериовенозное шунтирование при СВО [17]. Механизм действия NO заключается в циклически гуанозинмонофосфат (ц-ГМФ)-зависимом снижении внутриклеточной концентрации кальция [16]. Гиперпродукция NO — общее звено разнообразных патофизиологических процессов, важнейшая причина вазоплегии [17].
Клиническая картина системного воспалительного ответа при кардиохирургических операциях
Разнообразие клинических проявлений СВО обусловлено вовлечением в патогенетический каскад практически всех гуморальных, иммунных и регуляторных систем организма (см. рисунок) [18].
Общепринятые критерии системного воспалительного ответа и их значение при операциях с искусственным кровообращением
Общепринятыми являются следующие критерии СВО: температура тела >38 °C или <36 °C, частота дыхательных движений (ЧД) >20 в 1 мин, частота сокращений сердца (ЧСС) >90 в 1 мин, лейкоцитоз выше 12*109/л или лейкопения <4*109/л. Для диагностики СВО достаточно двух из перечисленных критериев. Приведенные критерии признаны значимыми для всего разнообразия клинических си-
туаций [18]. Однако их ограниченность в кардиохирургии является очевидной, особенно в раннем постперфузион-ном или послеоперационном периоде. В это время температура тела, ЧД и ЧСС могут определяться соответственно режимом перенесенного ИК и интенсивностью внешнего согревания больного, режимом ИВЛ и, наконец, состоянием оперированного сердца, особенностями инотропной терапии и режимом электрокардиостимуляции. Указанные диагностические критерии подверглись серьезной критике. По справедливому заявлению скептиков, они позволяли диагностировать СВО даже у здоровых людей после физической нагрузки [19]. Установили, что в 1-е сутки после кардиохирургических операций СВО соответствующим образом следовало бы диагностировать более чем у 90% больных. Авторы предлагают увеличить количество учитываемых критериев как минимум до трех и принимать во внимание сроки их появления [18].
Вазоплегический синдром
Как дефиницию в повседневной клинической практике вазоплегический синдром (ВС) нередко отождествляют с СВО при операциях с ИК [3]. Патогенетически ВС рассматривают в качестве общего патофизиологического феномена множества взаимосвязанных воспалительных каскадов, важнейшую роль при этом играет гиперпродукция универсального эндогенного вазодилататора — N0 [17]. Специфическими признаками ВС являются артериальная гипотензия, несмотря на нормальный или значительно повышенный сердечный выброс, а также патологическое шунтирование крови из артериол непосредственно в венулы, в обход капиллярного русла, что обусловливает патологически высокий уровень сатурации гемоглобина венозной крови (8у02) [20] и в то же время лактата крови
[21]. При ВС одновременно описывают и гипердинамическое состояние кровообращения [20], и снижение плотности действующих капилляров в тканях [22]. Безусловно, ВС встречается и в других клинических ситуациях, таких как септический шок (СШ). При этом следует отметить важнейшие отличия. Этиология СШ связана с инфекцией, ликвидация инфекции (вскрытие гнойного очага, успешная антибиотикотерапия и т.д.) является абсолютным условием благоприятного исхода СШ [23]. Ключевой этиологический фактор ВС при кардиохирургических операциях — ИК, его патогенетическое значение прекращается при его окончании [20]. Постперфузионный ВС имеет более благоприятный прогноз, чем СШ [17, 20, 23]. Тем не менее рефрактерный к терапии ВС является жизнеугрожаю-щей формой постперфузионного СВО [20].
Дыхательная недостаточность
Нередко именно состояние легких определяет долгосрочный исход СВО при операциях с ИК [24]. В наибольшей степени это связано с уязвимостью поврежденных легких для развития респираторной инфекции, как правило, пневмонии [13]. На фоне свойственной для СВО иммуно-супрессии [25] легкие являются наиболее вероятными воротами для бактериальной инфекции — важнейшего фактора, поддерживающего системное воспаление после окончания ИК [13]. Таким образом, повреждение легких может иметь различные патофизиологические роли в процессе развития СВО: этиопатогенетический фактор и/или конечное проявление, звено, замыкающее порочный патофизиологический круг [15]. Респираторные расстройства в значительной степени определяют тяжесть клинической картины СВО и его прогноз у кардиохирургических больных [13]. Основными формами дыхательной недостаточности по степени клинической тяжести являются микро-ателектазирование [26], респираторный дистресс-синдром [15] и послеоперационная пневмония [13]. Важным дифференциально-диагностическим признаком является ответ на маневр мобилизации альвеол [26].
Полиорганная недостаточность
При затянувшемся тяжелом течении СВО закономерно развивается полиорганная недостаточность (ПОН) [27], включающая в себя, кроме перечисленного, почечную, печеночную, а также, возможно, и миокардиальную дисфункцию [28]. Патогенетическое значение при этом имеют как собственно описанные выше воспалительные каскады, так и указанные микроциркуляторные расстройства [22]. В качестве неотъемлемого компонента ПОН при СВО у кардиохирургических больных рассматривают и значительное подавление иммунитета [25], что должно быть исследовано в дальнейшем. Однако выглядит вполне закономерным, что такое течение СВО, как правило, сопряжено с присоединением бактериальной инфекции и сепсиса [28].
Профилактика и интенсивная терапия системного
воспалительного ответа в кардиохирургии
Лечебные меры, направленные против развития СВО при кардиохирургических операциях, имеют достаточно разнообразный характер, что отражает многообразие патогенетических механизмов и клинических проявлений системного воспаления [14, 18]. Можно выделить технологические устройства и новшества, средства вазопрессорной терапии, разрабатываемые принципы ИВЛ и респираторной поддержки, продолжающийся поиск возможностей про-
тивовоспалительной терапии и т.д. Среди перечисленных направлений разработки терапии СВО, безусловно, можно отметить ставшие традиционными и остающиеся предметом дискуссий и исследований.
Технологические приспособления и усовершенствования
Поскольку ИК является ключевым фактором, вызывающим весь комплекс воспалительных каскадов, формирующих СВО, многие технологические разработки направлены именно на нейтрализацию этого неблагоприятного воздействия. Прежде всего, разрабатывают методы операций на сердце, позволяющие отказаться от ИК, такие как коронарное шунтирование «off pump» [29]. Однако такое изменение оперативной техники далеко не всегда возможно. Исследователи обращают внимание на возможное неблагоприятное влияние так называемой дренажной крови, которая эвакуируется в кардиотомный резервуар из операционной раны коронарными отсосами. В связи с этим предлагают предварительную фильтрацию дренажной крови во время ИК с помощью специальных моделей оксигенаторов. Разработаны так называемые минимально инвазив-ные системы для ИК (MECC — minimal extracorporeal circulation system). Данная технология исключает травмирующие кровь роликовые насосы (используется центрифужный насос), традиционный кардиотомный резервуар, где происходит контакт крови и воздуха. Вместе с тем очевидны и технические трудности в обеспечении миниинвазивно-го ИК, особенно при кровотечении. Другим направлением профилактики СВО является удаление (фильтрация) лейкоцитов из кровотока во время ИК специальными фильтрами [30]. Наконец, не прекращаются разработки фильтров и сорбентов для удаления провоспалительных медиаторов во время ИК [31].
Большинство технологических изменений, направленных на предотвращение развития СВО, в той или иной степени усложняет проведение операции, но пока не приводят к принципиальному решению проблемы системного воспаления.
Вазопрессорная терапия
Терапия ВС является основным компонентом лечения СВО при кардиохирургических операциях. Очевидной задачей вазопрессорной терапии является нормализация общего периферического сосудистого сопротивления и уровня артериального давления, но, кроме этого, важным обстоятельством является влияние фармакологических средств на выраженность артериовенозного шунтирования крови [32]. Основными фармакологическими группами вазо-прессорных средств являются, прежде всего, симпатоми-метики, ингибиторы синтеза NO, агонисты вазопрессино-вых рецепторов, ангиотензин II (см. таблицу).
Симпатомиметики, применяемые для терапии ВС, — это норэпинефрин (Норадреналин) и несколько реже фени-лэфрин (Мезатон). Эти препараты обладают мощным аль-фа-адренергическим эффектом, а норэпинефрин — и достаточно выраженным бета-адренергическим действием [33]. Это свойство может обусловить как благоприятные (необходимый инотропный эффект), так и негативные (аритмогенность, избыточный инотропный эффект) клинические последствия [32]. Норадреналин остается лекарственным средством первого ряда для коррекции постпер-фузионной вазоплегии так же, как и сосудистой недостаточности при сепсисе [33]. Сообщают, что по сравнению с фенилэфрином норэпинефрин в меньшей степени вы-
Характеристика лекарственных средств, оказывающих вазоконстрикторное действие Characteristics of drugs with vasoconstrictor effect
Действующее вещество Фармакологическое действие Дозы Доступность в России
Норэпинефрин Агонист альфа- и в меньшей степени бета-адренергиче-ских рецепторов 0,1—5 мкг/кг/мин Доступен
Фенилэфрин Агонист альфа-адренергических рецепторов 0,5—8 мкг/кг/мин Доступен
Метилтиониния хлорид Связывается с патологической индуцируемой кальций-не- 1,5—2 мг/кг Доступен
(Метиленовый синий) зависимой изоформой iN0S и препятствует синтезу N0
Гидроксокобаламин Аналогично МС 5 г/день Недоступен
Вазопрессин Агонист вазопрессиновых рецепторов (У1а-рецептор) 0,01—0,05 ед/мин Недоступен
Терлипрессин Агонист вазопрессиновых рецепторов (У1а-рецептор) — метаболит ТП, лизин-вазопрессин, образуется путем расщепления эндопептидазами 0,1—0,3 мг/ч Доступен как средство лечения внутренних кровотечений
Ангиотензин II Является звеном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Агонист рецепторов ангиотензина 1-го типа (АТ1) 2—10 нг/кг/мин Недоступен
Примечание. NO — оксид азота; МС — Метиленовый синий; ТП — терлипрессин; iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота.
зывает мезентериальную ишемию, обеспечивает лучшие исходы лечения [32]. С помощью норэпинефрина в большинстве случаев удается нормализовать сосудистый тонус и восстановить перфузионное давление, однако в случае развития вазоплегии, резистентной к катехоламинам, данная терапия оказывается малоэффективной. Использование катехоламинов в субмаксимальных дозах, сочетание нескольких препаратов катехоламинового ряда, часто необходимое в случае развития рефрактерной вазоплегии, в условиях «адренергического стресса» и гиперпродукции эндогенных катехоламинов приводит к подавлению и десенсибилизации адренергических рецепторов, дальнейшему усилению устойчивости к катехоламинам, а также повышает риск развития побочных эффектов. Показано, что возрастающие дозы катехоламинов способствуют худшему исходу и являются независимыми факторами риска увеличения летальности при шоковых состояниях. Полагают, что применение адренергических препаратов вызывает прямое повреждение органов и ассоциировано с многочисленными негативными воздействиями на иммунную, метаболическую и коагуляционную систему, тем самым отрицательно влияет на исходы лечения [21]. В связи с этим в условиях рефрактерной вазоплегии целесообразным становится использование «некатехоламиновых» вазопрессоров [34].
Ингибиторы синтеза NO остаются малораспространенной в отечественной практике, хотя и весьма эффективной фармакологической группой препаратов для вазопрессор-ной терапии [17]. Представителями этой группы, известными в клинической практике, являются метилтиониния хлорид (Метиленовый синий) и в последние годы гидрок-сокобаламин — одна из форм витамина В12 [35]. Как правило, метилтиониния хлорид применялся для лечения мет-гемоглобинемии, а также в качестве красителя при различных медицинских манипуляциях. В качестве вазопрессора метилтиониния хлорид блокирует ц-ГМФ, активно образующийся при СВО, связывается с патологической, индуцируемой iN0S и препятствует синтезу N0 в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Такая фар-макодинамика обусловливает определенную селективность действия метилтиониния хлорида именно в зонах патологической продукции и действия iN0S и N0 [17], в частности в аномально действующих при СВО артериоловену-лярных соустьях [16]. Однако эти свойства метилтиониния хлорида нуждаются в дополнительном подтверждении. В отечественной клинической практике Метиленовый си-
ний изучали И.А. Козлов и соавт., которые показали эффективность препарата в таких клинических ситуациях, как осложненные операции с ИК, трансплантация сердца [17]. Крайне опасным побочным действием препарата Метиленовый синий является ингибирование обратного захвата се-ротонина. При совместном назначении с соответствующими антидепрессантами, у которых это фармакологическое действие является основным, эффекты препаратов суммируются, что ведет к жизнеугрожающему повышению концентрации серотонина в головном мозге, так называемой серотониновой коме [36]. Именно с этой опасностью связано внедрение другого ингибитора синтеза N0, гидроксо-кобаламина [35]. Однако его применение в больших дозах связано с риском интоксикации содержащимся в препарате кобальтом [37]. Малоизученными аспектами применения ингибиторов синтеза N0, требующими дальнейшего изучения, являются их селективность, возможная токсичность или протективное воздействие в отношении органов [38], риск быстрой нормализации сосудистого тонуса и микроциркуляции с «вымыванием» из тканей продуктов так называемого гипоксического метаболизма, а также возможность применения МС в качестве препарата первого ряда до назначения традиционных катехоламинов.
Агонисты вазопрессиновых рецепторов, вазопрессин и доступный в России терлипрессин, приобретают все большую актуальность при терапии постперфузионной вазоплегии. Вазопрессин, или антидиуретический гормон, является хорошо известным эндогенным пептидным гормоном, который вместе с альдостероном регулирует осмоляльность плазмы, внутрисосудистый объем жидкости и уровень артериального давления. Вазопрессин быстро расщепляется аминопептидазамии, имеет период полувыведения около 6 мин, что обусловливает необходимость его продленной инфузии [39]. Вазопрессин восстанавливает сосудистый тонус благодаря 4 изученным механизмам действия: прежде всего, активации У1-рецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки, взаимодействию с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, ингибированию N0 и потенцированию действия вазоконстрикторов других фармакологических групп [40]. Безусловно, рецепторный путь является основным. Выделяют два различных подтипа рецепторов вазопрессина. Вазоконстрикторные эффекты агонистов вазопрессиновых рецепторов реализуются через У1а-рецептор (V1aR) на поверхности клеток гладких мышц сосудов [39]. Активация У2-рецепторов (V2R) отвечает за реабсорбцию
воды в почках, стимуляцию коагуляции, вазодилатацию [40], а также может вызывать эндотелиальную утечку. Ва-зопрессин имеет соотношение V1aR:V2R 1:1, что предполагает одинаковое влияние на оба рецептора [39]. В России доступен синтетический аналог вазопрессина — терлипрес-син. Его действие обусловлено активным метаболитом ли-зином-вазопрессином, который образуется в течение нескольких часов в результате ступенчатого расщепления тер-липрессина эндопептидазами [41]. Возможно применение терлипрессина как в виде медленного болюса, так и непрерывной инфузии [42].
Ангиотензин //является относительно новым вазопрес-сорным средством. Это синтетический аналог известного олигопептидного гормона, образующегося из предшественника, ангиотензина I, под действием ангиотензинпревра-щающего фермента. Ангиотензин II, таким образом, является частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Препарат включен в американские рекомендации [43], однако пока отсутствует в распоряжении отечественных клиницистов.
Искусственная вентиляция легких
Респираторная поддержка и ИВЛ рассматриваются как важнейший фактор развития, профилактики и лечения СВО в кардиохирургии. Наиболее значимыми концепциями интраоперационной ИВЛ признают популярную ранее концепцию открытых легких [44] и активно рекомендуемую в настоящее время протективную ИВЛ [45]. Первая направлена на профилактику и ликвидацию ателектазов, поддержание всех участков легких в открытом состоянии в течение всего дыхательного цикла, препятствуя, прежде всего, ателектотравме легких [44]. Средствами достижения этих целей являются мобилизация альвеол [26] и поддержание необходимого давления в дыхательных путях [44]. Однако результаты последних исследований указывают, что ИВЛ с использованием концепции открытых легких вызывает более выраженное повреждение эпителия легких вследствие их перерастяжения по сравнению с протектив-ной ИВЛ [46]. Вторая, протективная концепция, предусматривает минимизацию механического воздействия на легкие, снижение давления в дыхательных путях и «движущего» давления в легких, применение сниженных до 4—6 мл на 1 кг массы тела дыхательных объемов [45]. Очевидно, что указанные концепции в определенной степени могут противоречить друг другу [44]. При этом убедительно демонстрируют, что и стратегия открытых легких [47], и, наоборот, щадящие режимы вентиляции в рамках протективной ИВЛ [45] снижают выброс провоспалительных медиаторов по сравнению со стандартной методикой. В целом ясно, что формирование ателектазов и ателектотравма, как и избыточное механическое воздействие на легкие в процессе периоперационной ИВЛ, ведут к легочному повреждению и, возможно, связанному с этим СВО [47]. Таким образом, насущной задачей при обеспечении кардиохирургических операций, как и в других областях интенсивной терапии, является определение баланса между принципами протективной ИВЛ и своевременной мобилизацией альвеол [45].
Другие лечебные меры
Глюкокортикостероиды уменьшают уровень провоспалительных маркеров после ИК, восстанавливают чувствительность к вазоконстрикторам [48]. Однако большие многоцентровые исследования [48, 49] демонстрируют противоречивые результаты. В настоящее время использование
низких доз гидрокортизона (200 мг/сут) при СВО ограничено лишь случаями рефрактерного септического шока [49]. N. Dvirnik и соавт. сообщают, что профилактическое применение глюкокортикостероидов в кардиохирургии не приводит к какому-либо клиническому преимуществу. Но при углубленном анализе данного исследования оказалось, что частота послеоперационных проявлений системного воспаления, отражающих развитие СВО, но нередко ошибочно интерпретируемых как симптомы инфекции, была значительно ниже при использовании глюкокортикостероидов [48]. Так, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J. Dieleman и соавт. показало преимущество использования глюкокортикостероидов, в частности дек-саметазона, в снижении количества послеоперационных инфекционных осложнений, в том числе пневмонии, сокращении длительности ИВЛ, а также сроков пребывания в отделении интенсивной терапии и сроков госпитализации [50, 51]. Однако более крупное исследование, проведенное R. Whitlock и соавт., не обнаружило каких-либо преимуществ в периоперационном использовании другого глюко-кортикостероида — метилпреднизолона, напротив, в группе метилпреднизолона зарегистрировано повышение уровня маркеров миокардиального повреждения [52, 53]. Применение глюкокортикостероидов в педиатрической практике также не продемонстрировало существенных преимуществ по сравнению с плацебо [46, 54]. В 2018 г. опубликованы результаты двух исследований, демонстрирующих эффективность глюкокортикоидов (а одна из работ — и минера-локортикоидов [49]) при септическом шоке. Выполненный в это же время метаанализ указывает на безопасность глюкокортикоидов при их использовании у пациентов в критическом состоянии [55]. Несомненно, эти данные нельзя в полной мере экстраполировать на другую клиническую модель — кардиохирургические операции с ИК. Однако, соглашаясь с C. Patvardhan и A. Vuylsteke [56], полагаем, что эти результаты являются поводом для будущих исследований. Кроме того, глюкокортикостероиды вызывают интерес как компонент комбинированной терапии СВО в сочетании с аскорбиновой кислотой (АК) и тиамином [57].
Аскорбиновая кислота является известным водорастворимым витамином с широким спектром противовоспалительных, антиоксидантных, вазопротективных эффектов. В доклинических исследованиях выявлено, что АК может ослаблять патологические реакции, протекающие в микро-циркуляторном русле у животных с сепсисом. J. Armour и соавт. продемонстрировали положительное влияние АК на капиллярный кровоток, улучшение барьерной функции эндотелия и восстановление чувствительности к вазоконстрикторам у септических животных [58]. Витамин C является эссенциальным кофактором эндогенного биосинтеза катехоламинов. Сообщают, что у животных с дефицитом АК наблюдалось снижение запасов норадреналина в надпочечниках [59]. У пациентов, перенесших кардиохирургические оперативные вмешательства, также обнаружено снижение концентрации витамина C [51]. Несмотря на серьезную патофизиологическую и экспериментальную базу, преимущества использования АК остаются спорными. В известном исследовании P. Marik и соавт. показано, что использование высоких доз витамина C в составе коктейля (витамин C+гидрокортизон+тиамин) позволило значительно снизить смертность в группе пациентов, находившихся в критическом состоянии (8,5% по сравнению с 40,4%, _р<0,01) [57]. Однако в исследовании Y. Wang и соавт. не обнаружено статистически значимых улучше-
ний от использования монотерапии витамином C [53]. P. Marik и соавт. обнаружили снижение частоты развития прогрессивной ПОН, более быстрое снижение доз и длительности вазопрессорной поддержи при использовании витамина C в составе коктейля по сравнению с группой контроля. Данные клинические эффекты подтверждались динамикой уровня прокальцитонина и показателями SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), а также более быстрым снижением доз вазопрессорной поддержки в основной группе [57]. Однако в исследовании A. Fowler и соавт. у пациентов с сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом 96-часовая инфузия витамина C по сравнению с плацебо не уменьшала органную дисфункцию (измеренную по шкале SOFA в течение 96 ч), а также не оказывала статистически значимого влияния на уровни маркеров воспаления (C-реактивный белок) и сосудистого повреждения (тромбомодулин) в течение 168 ч. Неспособность витамина C повлиять на уровень C-реактивного белка и тромбомодулина в этом исследовании, возможно, является следствием развернутой фазы сепсиса, которая наблюдалась перед развитием острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов исследуемой группы [60]. Отсроченная оценка этих биомаркеров в исследовании CITRIS-ALI в купе с ранним началом инфузии АК в случае тяжелого сепсиса, вероятно, явилась причиной противоречивых результатов данного исследования [61]. A. Hill и соавт. указывают на оптимизацию функционирования практически всех органов и систем, включая модуляцию иммунного ответа при операциях с ИК после применения АК [62]. В серии наблюдений резистентной к высоким до-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA,
Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101(6):1644-1655. https://doi.org/10.1378/chest.101.6.1644
2. Squiccimarro E, Labriola C, Malvindi PG, Margari V, Guida P, Visicchio G, Kounakis G, Favale A, Dambruoso P, Mastrototaro G, Lorusso R, Papa-rella D. Prevalence and Clinical Impact of Systemic Inflammatory Reaction after Cardiac Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2019;33(6):1682-1690. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2019.01.043
3. Kirklin JK, Westaby S, Blackstone EH, Kirklin JW, Chenoweth DE, Pacifico AD. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass. The Journal of Thoracic and Cardiovascular .Surgery. 1983;86(6):845-857.
4. Litmathe J, Boeken U, Bohlen G, Gursoy D, Sucker C, Feindt P. Systemic inflammatory response syndrome after extracorporeal circulation: a predictive algorithm for the patient at risk. Hellenic Journal of Cardiology: HJC. 2011;52(6):493-500.
5. Понасенко А.В., Синицкий М.Ю., Хуторная М.В. Генетические маркеры системной воспалительной реакции в кардиохирургии (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(6):48-59.
Ponasenko AV, Sinickij MYu, Hutornaya MV. Genetic markers of systemic inflammatory response in cardiac surgery (review). Obshchaya reanima-tologiya. 2017;13(6):48-59. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-6-48-59
6. Butler J, Parker D, Pillai R, Westaby S, Shale DJ, Rocker GM. Effect of cardiopulmonary bypass on systemic release of neutrophil elastase and tumor necrosis factor. The Journal of Thoracic and Cardiovascular .Surgery. 1993;105(1):25-30.
7. Halter J, Steinberg J, Fink G, Lutz C, Picone A, Maybury R, Fedors N, Di-Rocco J, Lee HM, Nieman G. Evidence of systemic cytokine release in pa-
зам катехоламинов постперфузионной вазоплегии показано снижение доз вазопрессоров после применения высоких доз АК [63]. Однако в пилотном двойном слепом рандомизированном исследовании тенденция к укорочению сроков (с 34,7+41,1 до 27±16,5 ч) постперфузионной вазоплегии при введении высоких доз АК не достигла статистической значимости (p=0,4), что может быть связано с малым количеством наблюдений (по 25 больных в группах плацебо и витамина C) [64]. Таким образом, целесообразность применения АК для профилактики и терапии СВО при кардиохирургических операциях должна быть изучена в дальнейшем.
Заключение
Проблема СВО при кардиохирургических операциях, несмотря на многочисленные проведенные исследования и разработку разнообразных лечебных мер, остается нерешенной. Анализ современного состояния вопроса дает основания полагать, что важнейшими направлениями дальнейшей работы могут быть прогнозирование и профилактика развития СВО после ИК, применение альтернативных («некатехоламиновых») вазопрессоров и средств коррекции эндогенного метаболизма оксида азота, наконец, совершенствование мер реабилитации после перенесенного СВО и его различных клинических проявлений, прежде всего, респираторных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
tients undergoing cardiopulmonary bypass. The Journal of Extra-Corporeal Technology. 2005;37(3):272-277.
8. Hunt BJ, Parratt RN, Segal HC, Sheikh S, Kallis P, Yacoub M. Activation of coagulation and fibrinolysis during cardiothoracic operations. The Annals of Thoracic Surgery. 1998;65(3):712-718. https://doi.org/10.1016/s0003-4975(97)01345-3
9. Kohsaka S, Menon V, Lowe AM, Lange M, Dzavik V, Sleeper LA, Hoch-man JS; SHOCK Investigators. Systemic Inflammatory Response Syndrome after Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock. Archives of Internal Medicine. 2005;165(14):1643-1650. https://doi.org/10.1001/archinte.165.14.1643
10. Wan S, DeSmet JM, Barvais L, Goldstein M, Vincent JL, LeClerc JL. Myocardium is a major source of proinfammatory cytokines in patients undergoing cardiopulmonary bypass. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1996;112(3):806-811. https://doi.org/10.1016/S0022-5223(96)70068-5
11. Halbertsma FJ, Vaneker M, Scheffer GJ, van der Hoeven JG. Cytokines and biotrauma in ventilator-induced lung injury: a critical review of the literature. The Netherlands Journal of Medicine. 2005;63(10):382-392.
12. Zamani MM, Najafi A, Sehat S, Janforooz Z, Derakhshan P, Rokhtab-nak F, Mesbah Kiaee M, Kholdebarin A, Ghorbanlo M, Hemadi MH, Ghodraty MR. The effect of intraoperative lung protective ventilation vs conventional ventilation, on postoperative pulmonary complications after cardiopulmonary bypass. Journal of Cardiovascular and Thoracic Research. 2017;9(4):221-228.
https://doi.org/10.15171/jcvtr.2017.38
13. Thompson MP, Cabrera L, Strobel RJ, Harrington SD, Zhang M, Wu X, Prager RL, Likosky DS. Association between postoperative pneumonia and 90-day episode payments and outcomes among medicare beneficiaries undergoing cardiac surgery. Circulation. Cardiovascular Quality and Outcomes. 2018;11(9):e004818.
https://doi.org/10.1161/CIRC0UTC0MES.118.004818
14. Evans AS, Weiner M, Jain A, Patel PA, Jayaraman AL, Townsley MM, Shah R, Gutsche JT, Renew JR, Ha B, Martin AK, Linganna R, Leong R, Bhatt HV, Garcia H, Feduska E, Shaefi S, Feinman JW, Eden C, Weiss SJ, Silvay G, Augoustides JG, Ramakrishna H. The Year in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia: Selected Highlights from 2018. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2019;33(1):2-11. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2018.10.017
15. Sinclair DG, Haslam PL, Quinlan GJ, Pepper JR, Evans TW. The effect of cardiopulmonary bypass on intestinal and pulmonary endothelial permeability. Chest. 1995;108(3):718-724. https://doi.org/10.1378/chest. 108.3.718
16. Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: Biological functions and pathophysiology. Free Radical Research. 1999;31(6):577-596. https://doi.org/10.1080/10715769900301161
17.
18.
25.
26.
27.
28.
Козлов И.А., Попцов В.Н., Алферов А.В. Метиленовый синий как ингибитор гиперпродукции эндогенного оксида азота при коррекции постперфузионной сосудистой недостаточности. Вестник интенсивной терапии. 2002;4:7-12.
Kozlov IA, Popcov VN, Alferov AV. Methylene blue as an inhibitor of endogenous nitric oxide hyperproduction in the correction of postperfusion vascular insufficiency. Vestnikintensivnoj terapii. 2002;4:7-12. (In Russ.).
MacCallum NS, Gordon SE, Quinlan GJ, Evans TW, Finney SJ. Systemic inflammatory response syndrome post cardiac surgery: a useful concept? Critical Care. 2008;12(suppl 2):258.
19. Vincent JL. Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you. Critical Care Medicine. 1997;25(2):372-374. https://doi.org/10.1097/00003246-199702000-00029
20. Shaefi S, Mittel A, Klick J, Evans A, Ivascu NS, Gutsche J, Augoustides JGT. Vasoplegia after Cardiovascular Procedures-Pathophysiology and Targeted Therapy. Journal oof Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(2):1013-1022. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2017.10.032
21. Andreis DT, Singer M. Catecholamines for inflammatory shock: a Jekyll-andHyde conundrum. Intensive Care Medicine. 2016;42(9):1387-1397. https://doi.org/10.1007/s00134-016-4249-z
22.
23.
24.
Shaefi S, Mittel A, Klick J, Evans A, Ivascu NS, Gutsche J, Augoustides JGT. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Journal of CardioThoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(2):1013-1022. https://doi.org/10.1053/jjvca.20r7.10.032
Vincent JL, De Backer D. Circulatory Shock. New England Journal oof Medicine. 2013;369(18):1726-1734. https://doi.org/10.1056/NEJMra1208943
Козлов И.А., Романов А.А. Особенности транспорта кислорода при нарушении оксигенирующей функции легких в ранние сроки после искусственного кровообращения. Общая реаниматология. 2009;5(6):13-20. Kozlov IA, Romanov AA. Oxygen transport in pulmonary oxygenizing dysfunction in the early periods after extracorporeal circulation. Obshchaya re-animatologiya. 2009;5(6):13-20. (In Russ.) https://doi.org/10.15360/1813-9779-2009-6-13
Grigoryev EV, Shukevich DL, Matveeva VG, Kornekyuk RA. Immunosuppression as a component of multiple organ dysfunction syndrome followed cardiac surgery. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2018;7(4):84-91. https://doi.org/10.17802/2306-1278-2018-7-4-84-91 Козлов И.А., Романов А.А. Маневр открытия («мобилизация») альвеол при интраоперационном нарушении оксигенирующей функции легких у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2007;2:27-31.
Kozlov IA, Romanov AA. Maneuver of opening («mobilization») of the alveoli in intraoperative violation of the oxygenating function of the lungs in cardiac surgery patients. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2007;2:27-31. (In Russ.). Радивилко А.С., Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л., Плотников Г.П. Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2018;6:15-21. Radivilko AS, Grigor'ev EV, Shukevich DL, Plotnikov GP. Prognosis and early diagnosis of multiple organ failure. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2018;6:15-21. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806115
Sablotzki A, Friedrich I, Mühling J, Dehne MG, Spillner J, Silber RE, Czeslik E. The systemic inflammatory response syndrome following cardiac surgery: different expression of proinflammatory cytokines and pro-calcitonin in patients with and without multiorgan dysfunctions. Perfusion. 2002;17(2):103-109.
https://doi.org/10.1177/026765910201700206 29. Parissis H, Mbarushimana S, Ramesh BC, Parissis M, Lampridis S, Mhan-du P, Al-Alao B. The impact of off-pump surgery in end-organ function: practical end-points. Journal of Cardiothoracic Surgery. 2015;10:159. https://doi.org/10.1186/s13019-015-0362-2
30. Jameel S, Colah S, Klein AA. Recent advances in cardiopulmonary bypass techniques. Continuing Education in Anaesthesia Critical Care and Pain. 2010;10(l):20-23.
https://doi.org/10.1093/bjaceaccp/mkp042
31. Poli EC, Alberio L, Bauer-Doerries A, Marcucci C, Roumy A, Kirsch M, De Stefano E, Liaudet L, Schneider AG. Cytokine clearance with Cyto-Sorb® during cardiac surgery: a pilot randomized controlled trial. Critical Care. 2019;23(1):108.
https://doi.org/10.1186/s13054-019-2399-4
32. Krejci V, Hiltebrand LB, Sigurdsson GH. Effects of epinephrine, norepi-nephrine, and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the gastrointestinal tract in sepsis. Critical Care Medicine. 2006;34(5):1456-1463. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000215834.48023.57
33. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE, Sprung CL, Douglas IS, Jaeschke R, Osborn TM, Nun-nally ME, Townsend SR, Reinhart K, Kleinpell RM, Angus DC, Deutschman CS, Machado FR, Rubenfeld GD, Webb SA, Beale RJ, Vincent JL, Moreno R; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Critical Care Medicine. 2013;41(2):580-637. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e31827e83af
34.
35
Levy B, Fritz C, Tahon E, Jacquot A, Auchet T, Kimmoun A. Vasoplegia treatments: the past, the present, and the future. Critical Care. 2018;22(1):52. https://doi.org/10.1186/sl3054-018-1967-3
Shapeton AD, Mahmood F, Ortoleva JP. Hydroxocobalamin for the treatment of vasoplegia: A review of the current literature and consideration for use. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2019;33(4):894-901. https://doi.org/10.1053/jjvca.2018.08.017
36. Hencken L, To L, Ly N, Morgan JA. Serotonin Syndrome Following Methylene Blue Administration for Vasoplegic Syndrome. Journal of Cardiac Surgery. 2016;31(4):208-210. https://doi.org/10.1111/jocs.12705
37. Seelhammer TG, Charnin J, Zhao Y, Wittwer E, Bornhorst J. Elevated serum cobalt concentrations associated with hydroxocobalamin administration for refractory vasoplegia. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2019;33(12):3402-3405. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2019.08.013
38. Heemskerk S, van Haren FM, Foudraine NA, Peters WH, van der Hoev-en JG, Russel FG, Masereeuw R, Pickkers P. Short-term beneficial effects of methylene blue on kidney damage in septic shock patients. Intensive Care Medicine. 2008;34(2):350-354. https://doi.org/10.1007/s00134-007-0867-9
39. Vincent JL, Su F. Physiology and pathophysiology of the vasopressinergic system. Best Practice and Research. Clinical Anaesthesiology. 2008;22(2):243-252.
https://doi.org/10.1016/j.bpa.2008.03.004
40. Kaufmann JE, Iezzi M, Vischer UM. Desmopressin (DDAVP) induces NO production in human endothelial cells via V2 receptor- and cAMP-mediated signaling. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2003;1(4):821-828. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00197.x
41. Morelli A, Ertmer C, Pietropaoli P, Westphal M. Terlipressin: a promising vasoactive agent in hemodynamic support of septic shock. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(15):2569-2575. https://doi.org/10.1517/14656560903257808
42. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, Lange M, Orecchioni A, Cecchi-ni V, Bachetoni A, D'Alessandro M, Van Aken H, Pietropaoli P, West-phal M. Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Critical Care. 2009;13(4):R130.
https://doi.org/10.1186/cc7990
43. Ortoleva JP, Cobey FC. A Systematic Approach to the Treatment of Vaso-plegia Based on Recent Advances in Pharmacotherapy. Journal oof Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2019;33(5):1310-1314. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2018.11.025
44. Lachmann B. Open up the lung and keep the lung open. Intensive Care Medicine. 1992;18(6):319-321. https://doi.org/10.1007/BF01694358
45. Goldenberg NM, Steinberg BE, Lee WL, Wijeysundera DN, Kavanagh BP. Lung-protective ventilation in the operating room: Time to implement? Anesthesiology. 2014;121(1):184-188. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000274
46. Lagier D, Velly LJ, Guinard B, Bruder N, Guidon C, Vidal Melo MF, Alessi MC. Perioperative Open-lung Approach, Regional Ventilation, and Lung Injury in Cardiac Surgery: A PROVECS Trial Substudy. Anesthesiology. 2020;133(5):1029-1045.
https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003539
47. Reis Miranda D, Gommers D, Struijs A, Dekker R, Mekel J, Feelders R, Lachmann B, Bogers AJ. Ventilation according to the open lung concept attenuates pulmonary inflammatory response in cardiac surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2005;28(6):889-895. https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2005.10.007
48. Dvirnik N, Belley-Cote EP, Hanif H, Devereaux PJ, Lamy A, Dieleman JM, Vincent J, Whitlock RP. Steroids in cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia. 2018;120(4):657-667. https://doi.org/10.1016Xj.bja.2017.10.025
49. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Sia-mi S, Cariou A, Forceville X, Schwebel C, Martin C, Timsit JF, Misset B, Ali Benali M, Colin G, Souweine B, Asehnoune K, Mercier E, Chimot L, Charpentier C, François B, Boulain T, Petitpas F, Constantin JM, Dhon-neur G, Baudin F, Combes A, Bohé J, Loriferne JF, Amathieu R, Cook F, Slama M, Leroy O, Capellier G, Dargent A, Hissem T, Maxime V, Bellis-sant E; CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. The New England Journal oof Medicine. 2018;378(9):809-818. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1705716
50. Dieleman JM, Nierich AP, Rosseel PM, van der Maaten JM, Hofland J, Diephuis JC, Schepp RM, Boer C, Moons KG, van Herwerden LA, Tijs-sen JG, Numan SC, Kalkman CJ, van Dijk D; Dexamethasone for Cardiac Surgery (DECS) Study Group. Intraoperative High-Dose Dexamethasone for Cardiac Surgery. DECS trial. JAMA. 2012;308(17):1761-1767. https://doi.org/10.1001/jama.2012.14144
51. Rodemeister S, Duquesne M, Adolph M, Nohr D, Biesalski HK, Unertl K. Massive and long-lasting decrease in vitamin C plasma levels as a consequence of extracorporeal circulation. Nutrition. 2014;30(6):673-678. https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.10.026
52. Whitlock RP, Devereaux PJ, Teoh KH, Lamy A, Vincent J, Pogue J, Papa-rella D, Sessler DI, Karthikeyan G, Villar JC, Zuo Y, Avezum Â, Quantz M, Tagarakis GI, Shah PJ, Abbasi SH, Zheng H, Pettit S, Chrolavicius S, Yu-suf S; SIRS Investigators. Methylprednisolone in patients undergoing cardiopulmonary bypass (SIRS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. SIRS trial. Lancet. 2015;386(10000):1243-1253. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00273-1
53. Wang Y, Lin H, Lin BW, Lin JD. Effects of different ascorbic acid doses on the mortality of critically ill patients: a meta-analysis. Annals oof Intensive Care. 2019;9(1):58.
https://doi.org/10.1186/s13613-019-0532-9
54. Lomivorotov V, Kornilov I, Boboshko V, Shmyrev V, Bondarenko I, Soyn-ov I, Voytov A, Polyanskih S, Strunin O, Bogachev-Prokophiev A, Lando-ni G, Nigro Neto C, Oliveira Nicolau G, Saurith Izquierdo L, Nogueira Nascimento V, Wen Z, Renjie H, Haibo Z, Bazylev V, Evdokimov M, Sule-jmanov S, Chernogrivov A, Ponomarev D. Effect of intraoperative dexamethasone on major complications and mortality among infants undergoing cardiac surgery. DECISION trial. JAMA. 2020;323(24):2485-2492. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8133
55. Martino EA, Baiardo Redaelli M, Sardo S, Lembo R, Giordano VF, Winterton D, Ruggeri L, Hajjar LA, Zangrillo A, Landoni G. Steroids and Sur-
vival in Critically Ill Adult Patients: A Meta-analysis of 135 Randomize Trials. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(5):2252-2260. https://doi.Org/10.1053/j.jvca.2018.04.017
56. Patvardhan C, Vuylsteke A. Corticosteroids in Adult Cardiac Surgery-Yet another Paper. Journal oof Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(5):2261-2262. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2018.05.009
57. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151(6):1229-1238. https://doi.org/10.1016/j.chest.2016.11.036
58. Armour J, Tyml K, Lidington D, Wilson JX. Ascorbate prevents microvascular dysfunction in the skeletal muscle of the septic rat. Journal oof Applied Physiology. 2001;90(3):795-803. https://doi.org/10.1152/jappl.2001.90.3.795
59. Bornstein SR, Yoshida-Hiroi M, Sotiriou S, Levine M, Hartwig HG, Nussbaum RL, Eisenhofer G. Impaired adrenal catecholamine system function in mice with deficiency of the ascorbic acid transporter(SVCT2). FASEB Journal. 2003;17(13):1928-1930. https://doi.org/10.1096/fj.02-1167fje
60. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C, Priday A, Fisher B, Thacker LR 2nd, Natarajan R, Brophy DF, Sculthorpe R, Nan-chal R, Syed A, Sturgill J, Martin GS, Sevransky J, Kashiouris M, Ham-man S, Egan KF, Hastings A, Spencer W, Tench S, Mehkri O, Bindas J, Duggal A, Graf J, Zellner S, Yanny L, McPolin C, Hollrith T, Kramer D, Ojielo C, Damm T, Cassity E, Wieliczko A, Halquist M. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients with Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CI-TRIS-ALI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(13):1261-1270. https://doi.org/10.1001/jama.2019.11825
61. Fowler AA 3rd, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA, Larus TL, Martin E, Brophy DF, Gupta S; Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing, Fisher BJ, Natarajan R. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. Journal of Translational Medicine. 2014;12:32. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-32
62. Hill A, Wendt S, Benstoem C, Neubauer C, Meybohm P, Langlois P, Adhikari NK, Heyland DK, Stoppe C. Vitamin C to Improve Organ Dysfunction in Cardiac Surgery Patients-Review and Pragmatic Approach. Nutrients. 2018;10(8):974. https://doi.org/10.3390/nu1008097455.
63. Wieruszewski PM, Nei SD, Maltais S, Schaff HV, Wittwer ED. Vitamin C for Vasoplegia after Cardiopulmonary Bypass: A Case Series. A&A Practice. 2018;11(4):96-99.
https://doi.org/10.1213/XAA.0000000000000752
64. Yanase F, Bitker L, Hessels L, Osawa E, Naorungroj T, Cutuli SL, Young PJ, Ritzema J, Hill G, Latimer-Bell C, Hunt A, Eastwood GM, Hilton A, Bello-mo R. A Pilot, Double Blind, Randomized, Controlled Trial of High-Dose Intravenous Vitamin C for Vasoplegia after Cardiac Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2020;34(2):409-416. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2019.08.034
Поступила 25.11.2020 Received 25.11.2020 Принята к печати 18.12.2020 Accepted 18.12.2020
