CC BY
6
В дальнейшем сравнительная оценка возрастных различий показателей защнтно-приспособительных реакций проводили у детей 2, 5 и 9 лет, представляющих возрастные группы преддош кольни ков (2—3 лет), дошкольников (4—6 лет) и младших школьников (7—10 лет), осенью (до начала периода УФ-дефицита), зимой и весной соответственно в середине и по окончании периода УФ-де-фицита. Полученные таким образом результаты исследо-_ ваний свидетельствовали о возрастных различиях реак-^тивности организма детей. Степень выраженности межвозрастных различиях у детей по некоторым показателям защитно-приспособительных реакций, изученных в осенний, зимний и весенний сезоны, была неодинакова. Так, осенью биологическая чувствительность кожи к УФ-лу-чам у детей 2 лет была 3220±63 мкВт/мин на I су2, а у 5-летних — 3850±84 мкВт/мин на I см2, т. е. у последних она была ниже по сравнению с детьми 2 лет (Р<0,001). Биологическая чувствительность кожи к УФ-лучам у детей 9 лет была 4200±77 мкВт/мин на 1 см2 и отличалась от' таковой у детей 2 и 5 лет соответственно на 980 и 350 мкВт/мнн на 1 см2 (Р<0,01—0,001). Стойкость капилляров кожи у детей 2, 5 и 9 лет была соответственно 22,3±0,9, 19,2±0,6 и 16,3±0,6 петехий. Этот показатель у детей 5 и 9 лет отличался от имевшегося у детей 2 лет соответственно на 3, 1 и 6 петехнй (Р<0,01—0,001). Выраженные различия в стойкости капилляров кожи отмечались также между возрастными группами 5 и 9 лет (Р<0,01). Иными словами, имелись возрастные разли-_ чия в показателях, характеризующих общую неспецнфи-▼ ческую резистентность организма детей 2 и 5 лет, 5 и 9 лет и особенно между возрастными группами 2 и 9 лет. При сравнительной оценке показателей фагоцитарой активности лейкоцитов крови между группами детей 2 лет (5!,6±0,9) и 5 лет (55,3±1), группамн'5-летних (55,3±1) н 9-летних (60,4±1) установлены различия (Р<0,01). При этом значительно выраженными были различия данного показателя у детей 2 и 9 лет (Р<0,001). Мышечный тонус у детей 2, 5 и 9 лет находился на уровне соответственно 0,33±0,01, 0,45±0,01 и 0,48±0,01 миотона. И в этом показателе выявлены возрастные различия (Р<0,05—0,001) между сопоставляемыми группами детей. Таким образом, предварительное дозированное профилактическое УФ-облучение детей в летний сезон явилось важным методическим приемом, позволившим на фоне оптимального УФ-обеспечения организма установить различия в уровне защитно-прнспособительных реакций, свидетельствующих о различной возрастной реактивности организма детей.
При сравнительном анализе изученных показателей защитно-приспособительных реакций у детей разных воз-•растных групп, проведенном в зимний и весенний периоды, зарегистрировано сохранение межвозрастных различий реактивности детей, что наблюдалось и осенью. Исследования показали, определенную количественно-качественную динамику защитно-приспособительных реакций у детей 2, 5 и 9 лет, обусловленную радиационным режимом и соответственно минимальной получаемой ими дозой УФ-радиацнн в период ее дефицита. Дети этого возраста однонаправленно реагируют на ту или иную радиационную обстановку. Сдвиги в показателях защитно-
приспособительных реакций, характеризующие УФ-обес-печенность детей разного возраста, имеют сходный характер и свидетельствуют о важной роли УФ-излучения для детского организма независимо от возраста.
Таким образом, реактивность детей разного возраста, находящихся в одинаковых условиях динамичного комплекса природных факторов окружающей среды, с которыми активно взаимодействует организм, формируется постепенно с возрастом, развитием физиологических систем и защнтно-приспособительных реакций. С возрастом повышаются и адаптационные возможности организма детей. Сравнительные исследования в широком возрастном аспекте позволили установить со статистической достоверностью (Р<0,01—0,001) межвозрастные различия по числу переболевших острыми инфекциями верхних дыхательных путей за период УФ-дефицита детей 2—3 и 4—6 лет, 2—3 и 8—10 лет и тенденцию к различию (1— 1,7; Р<0,1) между возрастными группами 4—6 лет и 8—10 лет. Следовательно, у детей преддошкольного, дошкольного и младшего школьного возраста имеются межвозрастные различия реактивности организма, с одной стороны, и повышение приспособительных возможностей с возрастом детей — с другой.
Таким образом, на основании представленных результатов исследования можно прийти к заключению, что у здоровых детей 2, 5 и 9 лет, воспитывающихся в детских учреждениях (яслях-садах, школах-интернатах) (широтная зона 53—57,5" северной широты), на фоне предшествующего облучения дозой биологической потребности организма в УФ-излучении в течение летнего сезона (дозированные солнечные и световоздушные ванны) и максимально возможного УФ-обеспечения в период УФ-дефицита, установлены статистически достоверные возрастные различия защитно-приспособительных реакций (биологическая чувствительность кожи к УФ-лучам, фагоцитарная активность лейкоцитов крови, прочность капилляров кожи, мышечный тонус), характеризующие УФ-обеспеченность организма в осенний, зимний и весенний периоды.
Посезонные возрастные различия реактивности организма детей послужили основанием для разработки рекомендаций в отношении круглогодичного преемственного дифференцированного и искусственного источников излучения, направленного на формирование защитно-приспособительных механизмов, общей неспецифической резистентности организма и в конечном счете здоровья детей.
Литература. Сердюковская Г. Н. — В кн.: Актуальные проблемы гигиенической науки и санитарной практики. Рига, 1978, с. 191—218. Цофнас Л. М., Яковлев В. И. Использование ультрафиолетовых лучей при приеме солнечных и воздушных ванн в свето-климатических условиях Среднего Урала. Метод, письмо. Свердловск, 1971. Яковлев В. И. — Гиг. и сан., 1978, № 5, с. 99—101. Яковлев В. И. — Там же, 1981, Л"» 1, с. 81—82. Яковлев В. И. Методика профилактики ультрафиолетовой недостаточности организма детей в детских учреждениях. Метод, рекомендации. Свердловск, 1982.
Поступила 03.11.82
УДК 616.71-006.34.04-092.9-02:615.849.2.015.3
И. М. Петоян, И. В. Филюшкчн
теоретическая оценка ожидаемого выхода
остеосарком после поступления изотопов радия
Цель дайной работы заключалась в обосновании ожи-^ даемого поведения дозовой зависимости выхода радиа-ционно-индуцированных остеосарком в области малых поступлений изотопов радия, что представляет интерес для практики гигиенического нормирования.
Интересующий участок дозовой зависимости оказывается скорее теоретической, чем экспериментальной, категорией, поскольку в этой области доз (поступления) случаи появления избыточных опухолей в рамках радиобиологических экспериментов и эпидемиологических не-
следований статистически достоверно не могут быть выявлены (Л. А. Ильин н В. А. Книжников). Поэтому ни результаты радиобиологических экспериментов, ни данные эпидемиологических исследований не могут служить непосредственной основой для реалистической оценки риска малых доз: сами по себе они не дают ответа даже на принципиальный вопрос о наличии или отсутствии порога канцерогенного действия излучения (И. В. Фнлюш-кнн и И. М. Петоян, 1979, 1982а). В этих условиях единственным способом получения такой зависимости является ее прогноз по математической модели концерогенного действия излучения, целенаправленной на корректную экстраполяцию наблюдаемой в эксперименте или эпидемиологии зависимости доза—эффект в область малых значений дозы, недоступную для непосредственного исследования.
Целевая направленность работы ставит вопрос выбора приемлемого класса моделей в плане реализуемого ими соотношения между описательными и прогностическими возможностями.
Этот вопрос был рассмотрен на примере математического моделирования радиационной инактивации клеток — эффекта стохастического, как и индуцированный рак. Установлено (Ю. Н. Брагин и И. В. Филюшкин), что математические модели, принципиально различные в своих теоретических обоснованиях и соответственно прогнозирующие принципиально различное поведение зависимостей доза — эффект в области малых доз, могут практически идентично описывать наблюдаемые участки этих зависимостей
Таким образом, для законной экстраполяции наблюдаемых в эксперименте участков зависимости доза—эффект соответствия модели наблюдаемому участку совершенно недостаточно. В то же время результаты прогностических оценок риска малых доз определяются и соответственно могут считаться реалистическими в той мере, в какой правильно выбрана и обоснована исходная теоретическая основа модели.
Изложенное однозначно исключает использование для экстраполяции наблюдаемых зависимостей доза—эффект эмпирических моделей, математические соотношения которых определяются только поведением наблюдаемых участков зависимости доза—эффект: такие модели на деле
1 Модель, лучше обоснованная теоретически, более хорошо описывает в целом широкую совокупность различных экспериментов, однако достоверно это проявляется, если совокупность экспериментов столь обширна, что в них вовлечены многие миллионы исследованных биологических объектов — требование, принципиально невыполнимое в радиобиологии индуцированного рака.
являются либо средством статистической обработки эксперимента (Ю. Д. Парфенов), либо аналитической аппроксимацией измеренных зависимостей (Маупеогс1), но никак не средством для практической оценки риска воздействия малых доз излучения.
Более подходящую основу для экстраполяции дают математические модели, основанные на совокупности представлений (исходных предпосылок), которые являются внеэмпирическими в аспекте радиобиологии или _ эпидемиологии рака. Эти исходные положения модели^ должны иметь удовлетворительное медико-биологическое обоснование. При корректной формализации таких положений все параметры математических соотношений должны иметь конкретный биологический смысл. Последнее относится не только к теоретическим параметрам, значения которых должны определяться по характеристикам соответствующих биологических процессов, но и к «свободным» параметрам модели, подбираемым по ее наилучшему соответствию наблюдаемой области зависимости доза—эффект. В наличии свободных параметров наряду с теоретическими проявляется назначение модели как средства для экстраполяции экспериментальных зависимостей в «ненаблюдаемую» область значений дозы. Законности же экстраполяции на малые дозы определятся соответствием теоретической основы модели имеющимся представлениям об этиопатогенезе рака.
В данной работе в качестве теоретической основы модели использованы следующие общие предпосылки, сформулированные ранее (И. М. Петоян и И. В. Филюшкин; И. В. Филюшкин и И. М. Петоян, 19826). В радиационном ▼ канцерогенезе как явлении выделяется два относительно независимых этапа: инициирование (индукция в клетках-мишенях предканцерогенных повреждений) и про-мовирование (активация и последующее развитие опухолевого клона). Последний этап, вообще говоря, не является радИационно-зависнмым, но определяется на уровне функционирования ткани и целостного организма и может реализоваться в ходе клинически нормального функционирования всех его тем. Каждая измененная клетка развивается в опухоль независимо от присутствия в организме других измененных клеток и (или) их клонов; другими словами, взаимодействие между измененными клетками или их клонами при развитии в организме злокачественного новообразования обычно отсутствует. Радиационный эффект в клетках, который можно связать с потенциальной возможностью дальнейшего неопластического изменения клетки, относится к типу двухтреко-вых: поведение дозовой зависимости его выхода такое же, как для обменных хромосомных аберраций и репродуктивной гибели клеток.
На основании указанных выше теоретических пред- ♦ посылок с учетом известных закономерностей обмена ра-
Блок-схсма модели индукции костных опухолей при поступлении г201?а
дия в костях человека (ICRP, Publication № 20, 1973), а также сведений о механизмах костного обновления (А. Я. Фриденштейн и К. С. Лалыкина) была разработана модель индукции костных опухолей остеотропными а-излучателямн.
Модель, схема которой нами представлена, формали-зирует основные процессы, протекающие на элементе ^эндостальной поверхности кости, облучаемой содержащимися в ней а-излучателями. Мдиф и М0 — соответственно расположенные вблизи эндостальной поверхности в пределах пробега а-частиц остеобласты (клетки, потерявшие способность к неограниченному делению) и прео-стеобласты (стволовые и полустволовые клетки). Последние (М0) рассматриваются как клетки-мишени остеогенеза (ICRP, Publication № 11, 1967).
а-Излучение на клетки-мишени приводит к появлению в пуле (М0) некоторого количества клеток—носителей пре-канцерогенных изменений. Кроме того, оно вызывает и радиационную гибель эндостальных клеток (М<>, Мдиф и М^, компенсация которых, как принималось, осуществляется за счет репополяции преостеобластов (М0) — пул (Мдел). что отражено на схеме. В рамках модели злокачественная трансформация измененной клетки (М^ связывается с вовлечением ее в процесс обновления кости — естественный физиологический процесс, протекающий в костной ткани. Клетка — носитель преканцерогенных изменений, расположенная на обновляемом участке кости, может с ^некоторой вероятностью (а) претерпеть неопластическое изменение и обусловить развитие опухолевого клона. Альтернативными являются дифференцировка измененной клетки и последующая потеря способности к делению, как и обычных гомологичных преостеобластов (М0): измененная клетка считается идентичной последним. Число преостеобластов на эндостальной поверхности поддерживается за счет притока стволовых клеток (МСтв)-На рисунке рассмотренная выше кинетика эндостальных клеток на обновляемом элементе кости показана пунктирными линиями.
Математическая формализация введенных положений
привела к следующей системе дифференциальных уравнений:
<Мд„ф
—Jt— = —кгМц Иф,
■^ST2- = 9м о (S—M0—Мд„ф) — kFM0\
dMí „ Г 1 dMa~\
= +
dMc
dt
■ = а. ХМ i exp (—Xt),
где S — физиологически нормальное число эндостальных клеток, поддерживаемое гомеостазом; о — вероятность индукции в клетке, преканцерогенных изменений на едицину дозы; / — время с момента введения; /ИоП — выход опухолей; к — вероятность гибели клетки на единицу дозы; р — временной параметр процесса репопуля-ции эндостальных клеток; X — скорость обновления костной ткани; а — вероятность неопластического изменения клетки и последующего развития опухолевого клона из клетки — носителя преканцерогенных изменений после вовлечения ее в процесс обновления кости; F IА (/)] — мощность дозы а-излучения на эндостальные клетки как функция введенной активности А от начала ее поступления до интересующего момента времени.
Легко показать, что в системе уравнений параметры k, рХ и F имеют конкретный биологический смысл и могут быть в принципе однозначно определены посредством характеристик соответствующих биологических процессов. Единственным «свободным» параметром, который подбирается по соответствию модели эмпирическим данным, является произведение aSa.
На рисунке представлена рассчитанная на ЭВМ по системе приведенных уравнений ожидаемая кумулятивная частота появления остеосарком у человека в течение 30 лет в зависимости от однократного поступления активности 1,,Ra в организме (кривая /). Эта зависимость — сумма частот индукции остеосарком в «горячих точках» (2), которые содержат до 50% удерживаемой активности в 1—2% костного объема (ICRP. Publication № 20. 1973) и за счет «диффузного компонента» (3), где остальная активность (~50%) распределяется относительно равномерно по объему кости. Кривая 4 отражает рассчитанную для тех же условий дозовую зависимость выхода остеосарком по известной модели Маршалла и Гроэра 5 (Marshall и Groer), отличающейся от предлагаемой принципиально другими теоретическими предпосылками.
Из рисунка видно, что результаты расчетов по обеим моделям, с одной стороны, не входят в явное противоречие с известными эпидемиологическими данными по выходу костных опухолей у людей — носителей ,:*Ra — 228Ra (главным образом красильщиц циферблатов) в той же группировке случаев заболевания, что и у Маршалла и Гроэра. С другой стороны, наглядно видно, в какой мере могут расходиться экстраполированные к малым поступлениям оценки риска воздействия остеотропных а-излучателей, полученные на основе одних и тех же эпидемиологических данных, но различающиеся в своих теоретических обоснованиях (кривые 1 и 4),
Однако дальнейшее сопоставление моделей как в отношении их теоретического обоснования, так и в плане их соответствия эпидемиологическим данным явно в пользу предлагаемой нами. Например, разработанная
Зависимость кумулятивного выхода остеосарком от поступления а1,Йа.
По оси абсцисс — поступление (в мкКи/кг): по оси ординат — выход опухолей на человека за 30 лет: /. 2 н 3 — «диффузный компонент». «горячие точки» и суммарный выход соответственно (расчет по предлагаемой модели): 4 и 5 — «диффузный компонент» и «горячие точки» (расчет по модели Маршалла и Гроэра): 6 — эпидемиологические данные.
2 Эти авторы ограничили свое рассмотрение ролью «диффузного компонента»; учет роли «горячих точек»
в рамках модели неизбежно приводит к появлению до-
полнительной составляющей дозовой зависимости (кри-
вая 5 на рис. 2), существенно изменяющей прогноз, даваемый моделью.
модель, как показали предварительные оценки, позволяет дать непротиворечивое описание известных эпидемиологических данных не только по 226Ra, но и по выходу костных опухолей у детей после поступления 224Ra (Spiess и Mays): в полном соответствии с ними модель предсказывает линейность дозовой зависимости выхода остео-сарком от введенной активности и эффект увеличения выхода остеосарком при дробном поступлении 22,,Ra. В то же время, как показали наши расчеты, модель Маршалла и Гроэра предсказывает не соответствующее эпидемиологическим данным плато на наблюдаемом участке искомой зависимости. В теоретическом плане основная слабость их модели заключается в использовании допущения о двухступенчатом характере генерации а-частй-цами преканцерогенных изменений в клетках: предпосылка, полученная на основе только простейшего анализа эпидемиологических (эмпирических) данных, которая не имеет никакой теоретической основы. В то же время из обоснованной гипотезы о природе преканцерогенных повреждений как завершенного радноцнтологического эффекта (И. В. Филюшкин и И. М. Петоян, 19826) следует принципиально одноступенчатый характер индуцирования преканцерогенных повреждений а-частицами в клетках при длительном воздействии 3.
Таким образом, предлагаемая математическая модель индукции костных опухолей изотопами радия лучше, чем модель Маршалла и Гроэра, соответствует существующим теоретическим представлениям об индукции злокачественных новообразований и лучше описывает наблюдаемые в эпидемиологии радиевого рака участки дозовых зависимостей. Сочетание двух указанных факторов, по-видимому, делает и ее следствия (прогноз риска малых поступлений а-излучателей) более приемлемыми для обоснования практического нормирования.
В соответствии с результатами расчета по предлагаемой модели ожидаемая дозовая зависимость выхода остеосарком после однократного поступления 22iRa имеет вид линейно-квадратичной функции, не слишком отличающейся в области малых значений поступлений от прогноза по линейной беспороговой концепции (Рекомендации МКРЗ, 1978).
В дальнейшем работа по обоснованию риска воздейст-ствия остеотропных а-излучателей в малых дозах должна заключаться в расширении области действия модели на другие ос-излучатели, сопоставлении ее прогнозов с экспериментальными данными, полученными с этими радионуклидами на животных, и проведении прогностических
3 Ядра клеток-мишеней пересекаются треками а-частиц не чаще чем раз в несколько дней. За это время субповреждения, вызванные треком, либо репарируются, либо формируются в иелетальной форме, так что взаимодействие между треками исключено.
оценок риска малых поступлений значимых для практики а-излучателей.
Выводы 1. Сформулированные требования к математической модели канцерогенного действия излучения, целенаправленной на корректную экстраполяцию наблюдаемой в эксперименте или эпидемиологии зависимости доза — эффект в область малых доз в целях гигиенического нормирования излучения. Ф
2. Создана математическая модель индукции костных опухолей остеотропными а-излуЧателями радия, удовлетворяющая выдвинутым требованиям.
3. Предлагаемая модель лучше, чем известная модель Маршалла и Гроэра, соответствует теоретическим представлениям об индукции злокачественных новообразований и лучше описывает наблюдаемые в эпидемиологии радиевого рака участки дозовых зависимостей.
4. В соответствии с предлагаемой моделью дозовая зависимость выхода остеосарком, ожидаемая после однократного поступления 22,Ра, имеет вид линейно-квадратичной функции, не слишком отличающейся в области малых значений поступлений от прогноза по линейной беспороговой концепции.
Литература. Брагин /О. НФилюшкин И. В. — В кн.: Всесоюзное совещание по микродозимеч рии. 3-е. Тезисы. М., 1979, с. 72—73.
Ильин JI. А., Книжников В. А. — В кн.: Гигиенически^ проблемы радиационного и химического канцерогенеза. М., 1979, с. 20—33.
Парфенов Ю. Д. — Там же, с. 43—54.
Петоян И. М., Филюшкин И. В. — Радиобиология, 1982, Ni 5, с. 3—10. Радиационная защита. М., 1978.
Филюшкин П. В., Петоян И. М. — В кн.: Гигиенические проблемы радиационного и химического канцерогенеза. М., 1979, с. 34—42.
Филюшкин И. В., Петоян И. М. — Гиг. и сан., 1982а, № 4, с. 48—51.
Филюшкин И. В., Петоян И. М. — Радиобилогия, 19826, № 6, с. 43.
Фридштеин А. >/., Лалыкино К. С. Индукция костной ткани и остеогенные клетки-предшестренники. М., 1973.
Alkaline Earth Metabolism in Adult Man. (ICRP Publ. N 20). Oxford, 1973.
Marshall J. HGroer P. G. — Radiat. Res., 1977, v. 71, p. 149—192.
Mayneord W. V. — Hlth Phys., 1978, v. 34, p. 297—309.
A Review of the Radiosentitivity of the Tissues in Bone.»» (ICRP Publ. N II). Oxford, 1967.
Spiess H., Mays C. W. — Kith Phvs., 1970, v. 19, p. 713—729.
Поступила 04.11.82
Г
