CC BY
4
УДК «13.648
И. В. Филюшкин, И. М. Петоян
ОБ ОБОСНОВАНИЯХ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
Минздрав СССР, Москва
Медико-биологической основой гигиенического нормирования ионизирующих излучений в настоящее время признается линейная беспороговая 1 концепция. В ее рамках показатели ожидаемого выхода канцерогенных эффектов при малых дозах получают путем простой линейной экстраполяции дозовой зависимости выхода тех же эффектов, наблюдающихся у людей, подвергнутых по разным причинам воздействию излучения в сравнительно больших дозах. Этот подход принят Международной комиссией по радиационной защите (МКРЗ) и Научным комитетом ООН по действию атомной радиации (НКДАР).
Положительной стороной такого способа оценки ущерба следует считать гуманность подхода, поскольку занижение действительно необходимого объема мероприятий по радиационной защите людей при последовательном применении линейной беспороговой концепции, по-видимому, исключено. Другим немаловажным обстоятельством является простота практических оценок ожидаемого риска возникновения радиационно-индуцированных опухолей у людей.
В отношении практического применения принципов радиационной защиты отечественные нормы НРБ—76 в целом соответствуют рекомендациям МКРЗ и НКДАР, т. е. основаны на линейной беспороговой концепции, содержащей в своих обоснованиях, помимо медико-биологических данных, и аргументы социального характера2.
Вообще говоря, возможен и альтернативный подход к гигиеническому нормированию излучения, основанный на признании порога канцерогенного действия (Опвр). Воздействие излучения в меньшей дозе в рамках такого подхода следовало бы признать абсолютно безвредным. Поэтому допустимый уровень излучения Вдоп как будто ограничен чисто биологическим условием (0Яоп-< <ОпоР) и не требует обращения к аргументам социального характера. Кроме того, выбор допустимых «коэффициентов запаса» для различных категорий персонала и населения также с неизбежностью был бы основан на аргументах исключительно социального характера.
1 Беспороговость в данном случае формально означает, что воздействие излучения в сколь угодно малой дозе увеличивав'* вероятность появления ракового заболевания на протяжении жизни человека на конечную (хотя в малую) величину.
1 Под аргументами социального характера понимаются
соображения административного, технико-экономического ■ иного характера.
Остается, однако, неясным, возможен ли по крайней мере выбор между концепциями нормирования — основанной на признании порога или же, наоборот, на беспороговости канцерогенного действия излучения только на медико-биологической основе, т. е. без вовлечения по крайней мере на данном этапе аргументов социального характера.
При такой постановке вопроса существенным является не наличие или отсутствие «пороговой дозы», установленное в рамках отдельного радиобиологического эксперимента или эпидемиологического исследования, а беспороговость или поро-говость канцерогенного действия излучения как биологическое явление, лежащее в основе наблюдаемых результатов. Можно показать, что данная задача принципиально неразрешима в рамках радиобиологических экспериментов или (и) эпидемиологических исследований. Основная причина этого заключена в специфике интерпретации опытных данных в отношении наличия или отсутствия порога канцерогенного действия излучения. Дело в том, что такая интерпретация в более или менее явном виде обязательно требует введения так называемой нулевой гипотезы, признающейся справедливой до тех пор, пока результаты данного эксперимента ее убедительно не опровергнут.
Показательным примером является, например, интерпретация дозовых зависимостей выхода костных опухолей при поступлении в организм человека изотопов 22eRa и 224Ra. Если в качестве нулевой гипотезы выбрано существование порога, обе эти зависимости можно формально признать пороговыми только благодаря отсутствию опухолей у людей, у которых накопленная средняя доза на скелет не превысила 10 Гр для 22eRa (Evans) и 0,89 Гр для 224Ra (Spiess и Mays). Эти же данные, однако, не противоречат нулевой гипотезе беспороговости. Действительно, если в качестве нулевой гипотезы использовать линейную беспороговую дозовую зависимость, то математическое ожидание числа опухолей в указанных группах составит 1,9 и 0,8, а этого недостаточно, чтобы ее опровергнуть с доверительной вероятностью, превышающей 0,9: для этого должны отсутствовать опухоли в группах людей, для которых математическое ожидание числа опухолей больше 2,2. В противном случае отсутствие опухоли в группе может объясняться действием чисто случайных факторов.
Видно, что в зависимости от выбора нулевой гипотезы результаты одного и того же эпидемиологического исследования получают противоположное истолкование в отношении существования или
наличия порога канцерогенного действия излучения.
Еще одним примером роли выбора нулевой гипотезы в проблеме пороговости может служить интерпретация результатов недавнего эпидемиологического исследования смертности от злокачественных новообразований на территории 49 штатов США (Fligerio и Stowe). На рисунке представлены откорректированные на возрастной состав данные о смертности от злокачественных новообразований, зарегистрированные среди белого населения различных штатов США в зависимости от годовой дозы облучения от всех естественных источников излучения. Из рисунка даже на глаз видна формальная отрицательная корреляция между значениями годовой дозы излучения и смертности. Количественный анализ это подтверждает: в 12 штатах, где годовая доза превышает 1,4 мЗв, уровень смертности достоверно ниже, чем в среднем по стране и в группе штатов с минимальной годовой дозой (/>>»0,999). Если в качестве нулевой гипотезы выбрать наличие порога или даже полезных последствий действия излучения в малых дозах, то приведенные данные ее полностью подтверждают. Если же в качестве такой гипотезы взять линейную беспороговую дозовую зависимость, то окажется, что результаты исследования не могут ее убедительно опровергнуть. Так, расчет по линейной беспороговой концепции приводит к увеличению ожидаемой смертности от злокачественных новообразований всего на 2,2-Ю-5 челХ-1 к год-1 при увеличении мощности дозы на 1,2 мЗв/год. В свою очередь значение 2,2 х Х10-Б чел_1-год-1 составляет всего около 1,5% средней смертности от злокачественных новообразований на территории США (150-Ю-5 чел-1-год-1). Столь малое увеличение ее невозможно было выявить в рамках данного исследования, поскольку вариации показателей смертности от злока-
200
150
100
ооо go
'■•^о о <ЗТ>С^
° °сю -оооо о
оо8оо
о
оО ■о^
1.0
1.5
2.0
2.5
Зависимость смертности в результате злокачественных новообразований от годовой дозы облучения населения различных штатов США'
По оси абсцисс — годовая доза облучения (в мЗв); по оси ординат — смертность (в 10» год). Статистические погрешности определения каждого значения меньше, чем размер точек.
чественных новообразований, не связанные с изменением годовой дозы, значительно превышают увеличение смертности, ожидаемое за счет роста облучаемостн населения. Основываясь на данных рисунка, можно показать, что среднее квадратичное отклонение распределения значений смертности в штатах с одинаковой годовой дозой 1,25 мЗв/год составляет 13-Ю-5 год-1, или 9% от средней величины 150-10~5 год-1. Это может быть связано с различием действия факторов нерадиационной природы на территориях различных штатов. В то же время штаты с повышенной облучаемостью населения занимают в США крайнее положение именно по тем характеристикам, от которых следует ожидать максимального влияния на смертность от рака, причем в сторону снижения: меньше вредных привычек у населения и более высоки показатели его здоровья, меньше прослойка беднейшего населения и др. (Fligerio и Stowe). Поскольку ожидаемый в соответствии с нулевой гипотезой рост смертности (1,5%) гораздо меньше возможного ее снижения за счет действия других факторов (до 20%, по данным рисунка), указанная гипотеза может считаться опровергнутой в рамках данного исследования, а его результаты не могут являться свидетельством в пользу пороговости и тем более возможной полезности действия излучения в малых дозах в отличие от заключения Fligerio и Stowe. Таким образом, с точки зрения проблемы пороговости канцерогенного действия излучения результаты исследования выхода ра-диационно-индуцированных опухолей оказываются неполными — для их интерпретации в этом плане необходимо введение нулевой гипотезы. Более того, неспецифичность действия ионизирующего излучения как канцерогенного агента, не менее сильное влияние на наблюдаемый выход опухолей факторов нерадиационной природы, случайный характер возникновения радиационно-инду-цированных опухолей у людей и животных и другие причины приводят к тому, что при интерпретации результатов конкретного радиобиологического эксперимента или эпидемиологического исследования суждение о наличии или отсутствии порога в большинстве случаев оказывается предопределенным нулевой гипотезой, выбранной заранее, т. е. не на основе данного эксперимента.
Действительно, нулевая гипотеза интерпретации экспериментальных данных (наличие порога или его отсутствие) является внеэмпирической предпосылкой — поле аргументации ее выбора поэтому и должно выходить за рамки эксперимента по канцерогенному действию излучения как такового. Линейная беспороговая концепция — основа современного нормирования излучения, как известно, использует нулевую гипотезу беспороговости. Гипотеза беспороговости в данном случае аргументирована «ненаучными» соображениями гуманности подхода и простоты практических оценок выхода неблагоприятных последствий. Однако в силу законов логики фундамент линейной беспо-
роговой концепции с неизбежностью составляют и те радиобиологические эксперименты, а также эпидемиологические исследования, которые эту гипотезу не опровергают.
Но в силу тех же законов линейная беспороговая концепция и соответственно весь современный подход к нормированию излучений выглядят уязвимыми для критики как решение «не научного, а административного характера» (Mole) и этого оказывается зачастую достаточно для того, чтобы дискуссия целиком перешла на совершенно ненаучную в медико-биологическом контексте основу: какой из подходов — основанный на существовании порога или его отсутствии — более приемлем в социальном плане? Более того, существующее нормирование излучений в целом, а также правильность практических оценок риска возникновения злокачественного новообразования подвергаются критике и с теоретических (общебиоло-гических) позиций, например, в работах А. М. Кузина.
Причина такого положения заключается, по-видимому, в том, что линейная беспороговая концепция внешне выглядит чрезмерным упрощением задачи оценки ожидаемых канцерогенных эффектов воздействия излучения в малых дозах. «В исследовательской практике узаконено общее правило: когда ученый имеет дело с чрезвычайно сложной задачей, он на первых порах максимально упрощает ее. Но надо уметь устанавливать предел такого упрощения, далее которого задача фактически переформулируется, а самое главное, объекты, которыми ученый предположительно оперирует, теряют свои действительные качества и преобразуются в совершенно иные объекты. В прикладных проблемах этот предел нередко переступается» 3.
Представляется вполне естественным, что при решении рассматриваемой проблемы на первых порах (20—25 лет назад) обоснование начальной гипотезы беспороговости канцерогенного действия излучения преимущественно было ограничено аргументами социального характера. Однако на сегодняшнем уровне знаний задача может решаться на основе более полного и многостороннего рассмотрения. Такое решение в первую очередь может заключаться, например, в выборе нулевой гипотезы для интерпретации опытных данных исключительно на основе медико-биологических соображений. Как было показано выше, результаты радиобиологических и эпидемиологических исследований сами по себе здесь не могут быть использованы, поэтому неизбежно обращение к совокупности имеющихся сведений, касающихся этиопатогенеза злокачественных новообразований, но не затрагивающих экспериментальных данных непосредственно о поведении дозовых зависимостей выхода опухолей.
3 Звягинцев В. А. «Вопросы философии», 1977, №4, с. 88—94.
Наиболее целесообразным представляется использование с этой целью данных из области экспериментальной и клинической онкологии, клеточной радиобиологии, а также их соответствующих теоретических обобщений. Некоторые из этих сведений могут служить основой либо для непосредственного формулирования «теоретических» предпосылок к беспороговости канцерогенного действия излучения, либо опосредованно — после on- ^ ределенной математической формализации.
Первой такой предпосылкой является признанный в онкологии факт моноклоновости большинства исследованных злокачественных опухолей, все клетки которых оказываются потомками единственной первично измененной клетки. Это вытекает из биохимических исследований опухолей, возникающих у мозаичных гибридов мышей (Mintz и Caster), и в обширных клинических исследованиях по биохимическим, генетическим и иммунологическим маркерам злокачественных опухолей у людей (результаты этих работ наиболее полно отражены в обзоре Fialkov).
Следующей теоретической предпосылкой к беспороговости является наличие линейного компонента у дозовых зависимостей выхода всех видов радиационно-индуцированных клеточных эффектов, что вытекает, в частности, из признанных микро- * дозиметрических теорий (И. В. Филюшкин; Kel-lerer и Rossi). Частично этот компонент обусловлен «линейным» реагированием части пролифели-рующего пула клеток на все виды излучения в отношении выхода всех видов эффекта — вплоть до инактивации клеток (Sinclair).
Наконец, последний из наиболее существенных аргументов заключается в том, что в соответствии с известными теоретическими обобщениями в области общего канцерогенеза (Л. С. Салямон; В. М. Дильман; В. С. Шапот; Trosko и Chang) для появления опухоли нет необходимости нарушения функционирования иммунологической или « (и) гормональной системы действием излучения: переход развития опухоли в необратимую форму прогрессии наступает на фоне гормонального и иммунологического статуса индивида, не выходящего за пределы нормальных возрастных колебаний. Наблюдаемые же у больных раком глубокие иммунные и гормональные сдвиги являются не обязательной причиной появления неоплазмы, а результатом системного, в частности иммунодепрес-сивного, действия опухолевой прогрессии, как это, например, специально отмечает В. С. Шапот.
Исходя из изложенного, в самом общем виде уравнение для дозовой зависимости выхода злокачественных новообразований I (D) можно представить в следующем виде: I (D)=F [A (D)l X X G (D, Р, t, ...), где A (D) — дозовая зависимость выхода клеток-носителей предканцерогенных из- щ менений, индуцированных действием излучения. Это беспороговая функция дозы благодаря отмеченному выше наличию линейного компонента у дозовых зависимостей выхода всех видов клеточ-
ных повреждений; И (А) — зависимость избыточного выхода опухолей от числа клеток-носителей предканцерогенных изменений, индуцированных действием излучения. Это беспороговая функция благодаря моноклоновости опухолей;
в (Э, Р, 1, ...) — функция, описывающая роль системного действия излучения в канцерогенезе, которая дополнительно может быть функцией мощности дозы Р, возраста индивидуума 1 и др. Основываясь на изложенном выше, можно показать, что значение этой функции при нулевой дозе излучения не равно нулю.
Можно показать, что из данного уравнения, являющегося самой общей формализацией приведенных выше общебиологических предпосылок, однозначно вытекает беспороговость канцерогенного действия излучения. Поэтому указанные предпосылки являются, по нашему мнению, достаточным обоснованием нулевой гипотезы беспороговости канцерогенного действия излучения, с позиций которой и следует анализировать результаты соответствующих экспериментов и эпидемиологических исследований. В тон мере, в которой эти данные не опровергают нулевую гипотезу беспороговости, беспороговость канцерогенного действия излучения может быть признана биологическим явлением, лежащим в основе наблюдаемых закономерностей канцерогенного действия излучения. Более развернутое формулирование общебиологических (вне-эмпирических) предпосылок к беспороговости канцерогенного действия излучения и их математическая формализация, выявление возможного конкретного вида функций А (О), Р (А), й (О, Р, 1, ...) и оценки входящих в них параметров по экспериментальным данным будут сделаны в дальнейшем.
Выводы. 1. Результаты любого радиобиологического эксперимента или эпидемиологического исследования с точки зрения выявления пороговости канцерогенного действия излучения являются неполными — для их интерпретации в этом плане необходимо введение внеэмпирических предпосылок, в частности, в форме нулевой гипотезы.
2. При выборе нулевой гипотезы в обоснование
практического нормирования ионизирующих излучений целесообразно четко отделять факторы медико-биологической природы от аргументов социального характера.
3. Внеэмпирические предпосылки медико-биологического характера указывают на беспороговость канцерогенного действия излучения.
Литература. Дильман В. М.— Вопр. онкол., 1976, № 8. с. 3—16.
Кузин А. М.— Радиобиология, 1976, № 2. с. 163—179. Кузин А. М,— Там же, 1978, №3, с. 395—399. Салямон Л. С. Рак и дисфункция клетки. Л., 1974. Филюшкин И. В.— Атомная энергия, 1976, т. 40, № 3. с. 227—233.
Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста. М., 1975.
Evans R. D.— Brit. J. Radiol., 1966. v. 39, p. 881—895. Fialkov P. J.— Biochim. biophys. Acta, 1976, v. 458. p. 283—321.
Fligerio N. A., Slowe R. S.— In: Biological and Environmental Effects of Low Level Radiation. Vienna, 1976, v. 2, p. 385—390. Kellerer A. M.. Rossi H. H.— Curr. Top. Radiat. Res.
Quart., 1972, v. 8, p. 85—158. Mintz В., Caster R. P.— Int. Res. exp. Rath.. 1971, v. 10, p. 141.
Mole R. H.— Brit. J. Radiol., 1975, v. 48, p. 157—169. Sinclair W. K.— In: Biophysical Aspect of Radiation
Quslity, Vienna, 1968, p. 39—54. Spiess H., Mays C. №.— HIth Phys.. 1970. v. 19, p. 713— 729.
Trosko J. £., Chang С—С.—Quart. Rev. Biol., 1978. v. 53. p. 115—141.
Поступила 13.11.81
Summary. Results of any radiobiological or epidemiological research study can be regarded as incomplete in terms of the identification of a carcinogenic effect threshold; in this case, non-empirical assumptions, in particular, in the form of «zero hypothesis», should be introduced for the interpretation of research results. Choosing «zero hypothesis» for the substantiation of practical norms for ionizing radiation, it appears expedient to draw a line between factors of medical-biological nature and arguments of social character. Non-empirical assumptions of medical-biological character point to the absence of threshold in the carcinogenic effect of ra-diational exposure. The generalization of the above assumptions permitted one to give a general equation for the correlation between the malignant neoplasia yield and the exposure dose.
УДК 613.648-07:616.5-001.29:546.7941-033.1 и----
Р. Я■ Ситько, А. В. Симаков
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛОНИЯ И ТРАНСУРАНОВЫХ ЭЛЕМЕНТОВ В КОЖЕ И ОРГАНИЗМЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЗАГРЯЗНЕНИИ
КОЖИ
В ряде работ (Л. А. Ильин и соавт.; М. А. Ходырева и соавт.; Н, Ю. Тарасенко и соавт.; Д. П. Осанов и соавт.) установлено, что трансурановые элементы способны проникать через неповрежденную кожу в организм и являться источником облучения как самой кожи, так и внутренних органов. Однако информация о характере распределения различных изотопов в коже и организ-
ме базируется, как правило, на материалах исследований с однократным нанесением радионуклидов на кожу. В реальных условиях профессиональной деятельности не исключена возможность хронического загрязнения кожи радиоактивными веществами. В доступной литературе мы не встретили сведений о кинетике обмена радионуклидов в коже и организме при многократном загрязне-
