CC BY
7
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-2-282-294
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНОЙ ПРИОБРЕТЕННОМ ГЕМОФИЛИЕЙ: НЕПРЕРЫВНАЯ ИНФУЗИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО АКТИВИРОВАННОГО ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ VII И ЭРАДИКАЦИЯ ИНГИБИТОРА
Галстян Г. М.1, 2*, Налбандян С. А.1, Сабиров К. Р.1, Соболева О. А.1, Коваленко А. В.1, Горгидзе Л. А.1, Зоренко В. Ю.1
'ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125167 Москва, Россия 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997 Москва, Россия
BY 4.0
Введение. Приобретенная гемофилия — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся появлением ингибитора фактора свертывания VIII ^Ш), у женщин может ассоциироваться с беременностью.
Цель — представить клиническое наблюдение успешного лечения больной приобретенной гемофилией с помощью длительной непрерывной инфузии rFVIIа и эрадикации ингибитора, вакуум-ассистированной лапаротомии. Основные сведения. Приведено клиническое наблюдение развития тяжелого геморрагического синдрома у беременной женщины после родоразрешения. Возникшее маточное кровотечение потребовало выполнения многократных хирургических вмешательств. При исследовании параметров гемостаза обращено внимание на удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), интервала СТ в тесте INTEM ротационной тром-боэластометрии. При дальнейшем обследовании выявлены уменьшенная плазменная активность FVШ и ингибитор FVШ. Наряду с хирургическим лечением геморрагический синдром был купирован с помощью рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa) в течение 46 дней (непрерывная инфузия со скоростью 30 мкг/кг/ч, постепенное уменьшение до 9,6 мкг/кг/ч), а также дробные введения rFVIIa в дозе 80 мкг/кг перед оперативными вмешательствами. Эффективность терапии оценивали по изменениям CT|NTEM и укорочению АЧТВ. Эрадикация ингибитора была достигнута терапией преднизолоном, ритуксимабом, азатиоприном, затем — циклофосфамидом.
Ключевые слова: приобретенная гемофилия, беременность, рекомбинантный активированный фактор свертывания VII, эрадикация ингибитора FVIII, вакуум-ассистированная лапаростомия
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: работа не имела спонсорской поддержки.
Для цитирования: Галстян Г.М., Налбандян С.А., Сабиров К.Р., Соболева О.А., Коваленко А.В., Горгидзе Л.А., Зоренко В.Ю. Тактика лечения больной приобретенной гемофилией: непрерывная инфузия рекомбинантного активированного фактора свертывания VII и эрадикация ингибитора. Гематология и трансфузиология. 2022; 67(2): 282-294. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-2-282-294
Introduction. Acquired hemophilia is a rare autoimmune disease caused by an inhibitor to clotting factor VIII (FVIII). It complicates the course of many diseases, in particular autoimmune diseases, and in women is often associated with pregnancy. Aim — to present a case of successful treatment of a patient with acquired hemophilia using long-term continuous infusion of rFVIIa and inhibitor eradication as a result of immunosuppressive therapy.
Main findings. A clinical observation of severe hemorrhagic syndrome in a patient with acquired hemophilia associated with pregnancy is presented. Uterine bleeding in the patient after spontaneous delivery, refractory to standard hemorrhagic syndrome treatment, required multiple surgical interventions. Laboratory tests showed prolongation of APTT, CT in the INTEM rotational thromboelastometry test, a decrease in plasma FVIII activity and presence of inhibitor to FVIII. Vacuum-assisted closure was applied to treat infected laparotomy wound. Therapy for acquired hemophilia consisted of hemostatic therapy and the inhibitor eradication. Hemostatic therapy included a continuous infusion of rFVIIa at a rate of 30 pg/kg/h with a gradual decrease up to 9.6 pg/kg/h, as well as its fractional administration before every surgery at a dosage of 80 pg/kg. The effectiveness of the therapy was assessed by the dynamics of CT in the INTEM test and the shortening of the APTT. The inhibitor eradication was achieved by prednisolone therapy, combined immunosuppression with rituximab and azathioprine, followed by its replacement with cyclophosphamide. As a result, the hemorrhage was stopped, reference plasma activity of FVIII and eradication of the inhibitor were reached.
Keywords: factor VIII, acquired hemophilia A, obstetric bleeding, rFVIIa, factor VIII inhibitor, vacuum-assisted laparostomy Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Galstyan G.M., Nalbandyan S.A., Sabirov K.R., Soboleva O.A., Kovalenko A.V., Gorgidze L.A., Zorenko V.Y. Treatment tactics for a patient with acquired hemophilia: continuous infusion of recombinant activated coagulation factor VII and the inhibitor eradication. Russian Journal of Hematology and Trans-fusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2022; 67(2): 282-294 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-2-282-294
I TREATMENT TACTICS FOR A PATIENT WITH ACQUIRED HEMOPHILIA: CONTINUOUS INFUSION OF RECOMBINANT ACTIVATED COAGULATION FACTOR VII AND THE INHIBITOR ERADICATION
Galstyan G. M.1, 2*, Nalbandyan S. A.1, Sabirov K. R.1, Soboleva O. A.1, Kovalenko A. V.1, Gorgidze L. A.1, Zorenko V. Y.1
'National Medical Research Center for Hematology, 125167 Moscow, Russian Federation
2National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, 117997 Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Введение
Появление ингибитора фактора свертывания (FVIII) у больных без гемофилии, или так называемая приобретенная гемофилия, выявляется с частотой от 1 до 1,48 случая на миллион населения в год [1—3]. Согласно данным Европейского регистра приобретенной гемофилии (European Acquired Haemophilia Registry, EACH2) [4], который в 2012 г. включал сведения о 510 больных из 117 центров 13 стран Европы, заболевание с одинаковой частотой встречалось среди мужчин и женщин (266 мужчин и 235 женщин), сред-
ний возраст больных при появлении ингибитора составил 73,9 года (межквартильный интервал (МКИ) — 61,4—80,4 года). В то же время отмечается еще один пик заболевания в возрасте 33,9 года, обусловленный появлением ингибитора Р~УГП во время беременности, среди этой возрастной группы ожидаемо преобладали женщины [4].
Появление ингибитора Р~УТП может осложнить течение различных заболеваний. Среди больных, включенных в регистр ЕАСН2, у 59 (11,8 %) были опухоле-
вые заболевания (у 40 больных — солидные опухоли, у 19 — заболевания системы крови), у 13 (2,6 %) — моноклональная гаммапатия неясного генеза; у 58 (11,6 %) — аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, антифосфолипидный синдром и др.), у 42 (8,4 %) ингибиторная гемофилия была ассоциирована с беременностью, у 10 (5,3 %) — с приемом лекарственных препаратов, у 19 (3,8 %) — с инфекцией, у 7 (1,4 %) — с кожными заболеваниями, у 41 (8,2 %) — с другими заболеваниями, у 260 (51,9 %) больных не удалось установить заболевание, которое привело к выработке антител БУШ [4].
Ингибиторы БУШ подразделяют на два типа. Ингибиторы 1-го типа приводят к быстрой дозозависи-мой полной инактивации Р~У7П, встречаются обычно при тяжелой форме врожденной гемофилии А, осложнившейся выработкой ингибитора БУШ. Ингибиторы 2-го типа встречаются при приобретенной гемофилии, а также при легких формах врожденной гемофилии А, осложнившейся выработкой ингибитора БУШ, эти антитела не полностью инактивируют Р~У7П, при их действии сохраняется резидуальная активность [5, 6]. Большинство антител при приобретенной гемофилии относятся к классу иммуноглобулинов %01 и ^04 и направлены против А2-, А3-и С2-доменов молекулы РУ111. Антитела против АЗ-домена нейтрализуют прокоагулянтную активность Р~У7П, блокируя его взаимодействие с Р1Ха, антитела против С2-домена нарушают связь с фосфолипидами и фактором
фон Виллебранда (vWF), в то время как антитела к А2- и АЗ-доменам нарушают взаимосвязь с РХ
и Р1Ха [7]. С1-домен во многом определяет иммуно-генность РУ111, его функциональная роль заключается в связи с мембранами клеток, РХ и vWF [8]. Антитела к А2-, С1-и С2-доменам обнаружили у 23, 78 и 68 % больных с приобретенной гемофилией А, а у больных с ингибиторной формой врожденной гемофилии А антитела к этим доменам нашли, соответственно в 52, 57, и 81 % случаев [8]. Титр ингибитора устанавливают с помощью теста смешивания и измеряют в Бетезда единицах (БЕ) [9]. Диагноз ингибитор-ной гемофилии устанавливают при титре ингибитора > 0,6 БЕ/мл. Различают формы ингибиторной гемофилии с низким < 5 БЕ/мл (низкореагирующим) титром ингибитора и высоким (высокореагирующим) титром ингибитора, т. е. > 5 БЕ/мл [10].
Появление ингибитора кардинально меняет клиническую картину заболевания. В отличие от врожденной гемофилии, у больных приобретенной гемофилией гемартрозы встречаются редко, всего в 1,1 % случаев [4], в 70—80 % случаев возникают тяжелые, угрожающие жизни кровотечения, которые могут привести к летальному исходу [2, 4]. У 77,4 % больных возникают спонтанные кровотечения, у 8,4 % больных — после травмы, у 8,2 % — после хирургического вмешательст-
ва, у 3,6 % — во время родов. В 53 % случаев имеется кожный геморрагический синдром, в 50,2 % — межмышечные, ретроперитонеальные и другие гематомы, в 1,1 % — кровоизлияния в ЦНС [4].
Лечение при выявлении ингибитора проводит-
ся с целью купировать геморрагический синдром и добиться эрадикации ингибитора.
По данным регистра ЕАСН2, в результате лечения 72,6 % больных достигли полной ремиссии, т. е. после лечения у них не выявлялся ингибитор Р~У7П, и плазменная активность была > 70 % без иммуно-супрессивной терапии (ИСТ), у 12,6 % достигнута частичная ремиссия, т. е. у них не выявлялся ингибитор РУ111, и плазменная активность была > 70 %, но только при проведении ИСТ, а у 9,4 %, несмотря на ИСТ, персистировало заболевание, т. е. сохранялась плазменная активность < 70 % [4]. Выживаемость больных приобретенной гемофилией, по данным регистра ЕАСН2, составила 61,2 %, а 27,9 % больных умерли через 75 (МКИ — 25—240) дней после выявления ингибитора РУ111. Причем лишь у 17,2 % больных непосредственной причиной смерти стало развитие фатальных кровотечений, остальные больные умерли от прогрессии основного заболевания и осложнений ИСТ [4]. Факторами риска летального исхода, по данным мультивариантного анализа, были старший возраст, наличие онкологического заболевания, невозможность добиться эрадикации ингибитора. Пол, инициальный титр ингибитора и активность в плазме не влияли на исход заболевания [4].
Цель настоящей работы — представить клиническое наблюдение успешного лечения больной ингибиторной формой гемофилии с помощью длительной непрерывной инфузии гРУПа и эрадикации у нее ингибитора с помощью ИСТ.
Клиническое наблюдение
-Женщина, 34 лет, в июне 2021 г. поступила в городской родильный дом одного из регионов России в связи с начавшимися родами на 39-й неделе первой беременности. До беременности гинекологических заболеваний у нее не было, беременность протекала без особенностей. Родоразрешение через естественные родовые пути прошло без осложнений, родилась здоровая девочка, и женщина спустя 5 дней была выписана из стационара. Однако через 2 недели она была госпитализирована повторно в связи с жалобами на кровянистые выделения из наружных половых путей. При госпитализации концентрация гемоглобина крови составила 80 г/л, тромбоциты — 454 х 10 9/л, лейкоциты — 9,8 х 10 9/л, в ко-агулограмме — активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ) 52 с, фибриноген — 4,7 г/л, протромбин по Квику (ПК) — 114 %. В связи с маточным кровотечением ей было выполнено лечебно-диагностическое выскабливание полости матки, при гистологическом исследовании аспирата обнаружены остатки пла-
Таблица 1. Лечение приобретенной гемофилии [11-14] Table 1. Treatment of acquired hemophilia A [11-14]
Лечение/ Treatment
Дозы/ Dosage
Комментарии/Comments
Лечение геморрагического синдрома/Treatment of hemorrhagic syndrome
Шунтирующие препараты
Bypassing agents
аКПК/APCC
rFVIIa
50-100 МЕ/кг каждые 8-12 ч
50-100 IU every 8-12 h
90-120 мкг/кг каждые 2-3 ч
90-120 mcg/kg every 2-3 h
Эффективен, невозможно лабораторно оценить эффективность, возможны тромботические осложнения
Effective, the effectiveness is impossible to evaluate at laboratory, high risk of thrombotic complications Эффективен, невозможно лабораторно оценить эффективность, короткий период полужизни (2 ч), возможны тромботические осложнения Effective, the effectiveness is impossible to evaluate in a laboratory, short half-life
Увеличение FVIII в циркуляции
Increase of circulating FVIII
Рекомбинантный свиной FVIII
Recombinant porcine FVIII
Человеческий FVIII Human FVIII
Десмопрессин
Desmopressin
Имитация FVIII
Imitation of FVIII
Эмицизумаб
Emicizumab
50-100 МЕ/кг под контролем активности FVIII в крови, каждые 4 ч
50-100 IU/kg, FVIII levels measured every 4 h
При титре ингибитора < 5 БЕ: 20 МЕ/кг на 1 БЕ/мл + 40 мкг/кг в/в
If inhibitor titer < 5 BU: 20 IU/kg for every 1 BU/ml + 40 mcg/kg IV
При титре ингибитора < 5 БЕ/мл: 0,3 мкг/кг в/в или п/к каждые 8-12 ч
If inhibitor titer < 5 BU: 0,3 mcg/kg IV or SQ every 8-12 h
3 мг/кг п/к еженедельно
3 mg/kg SQ every week
Безопасен, эффективен, возможна оценка по активности FVIII, возможна выработка ингибитора. Нет в РФ
Safe, effective, possible to evaluate by FVIII activity measurement, inhibitor production is possible. Absent in Russian Federation
Только при низком титре ингибитора
Only at low inhibitor titer
Эффективен при небольших кровотечениях, титре ингибитора < 2 БЕ/мл и базальной активности FVIII > 5 %, уменьшается эффективность после 4-5 доз
Effective for minor bleeding, inhibitor titer < 2 BU/mL, and basal FVIII activity > 5 %, efficacy decreases after 4-5 doses Не одобрен для приобретенной гемофилии, имеются отдельные исследования, может быть применен при неэффективности rFVIIa и аКПК Not approved for acquired hemophilia, separate studies are available, may be used when rFVIIa and aPCC fail
Эрадикация ингибитора FVIII/Eradication of inhibitor FVIII
ИСТ/ IST
Преднизолон
Prednisone
Циклофосфамид
Cyclophosphamide
1 мг/кг/сут.
1 mcg/kg/d
1-2 мг/кг/сут. в течение 5 нед.
1-2 mcg/kg/d for 5 weeks_
Первая линия терапии, эффективен при FVIII < 1 % и ингибиторе < 20 БЕ/мл
First line therapy if FVIII < 1 % and inhibitor < 20 BU Возможны побочные эффекты
Possible side effects
Циклоспорин
Cyclosporine
Большие дозы ВВИГ/hdIVIg
Иммуноадсорбция
Immunoadsorption
ИИТ/ITI
RTX
200-300 мг/сут.
200-300 mg/d
0,4 г/кг/сут. в течение 5 сут. или 1 г/кг в течение 2 дней
0,4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg during 2 days Удаляет ингибитор
Removes inhibitor
Концентрат FVIII в больших дозах
High dose of FVIII
375 мг/м 2 раз в неделю 4 недели
375 mg/m2 once a week for 4 weeks
Сочетают с ИСТ, ИИТ
Combination with IST, ITI
Быстро, но временно
Fast but temporary Длительно, дорого
Long, expensive
Нет рандомизированных исследований, 2-3 линии терапии, сочетают с ИСТ
No randomized trials, 2-3 lines of therapy, combine with IST
Примечание: аКПК — активированный концентрат протромбинового комплекса, ИСТ — иммуносупрессивная терапия, ИИТ — индукция иммунной толерантности, ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины, RTX — ритуксимаб.
Notes: APCC — activated prothrombin complex concentrate, hdIVIg — high-dose intravenous immunoglobulin, IST — immunosupressive therapy, ITI — induction of immune tolerance, RTX — rituximab.
центарной ткани. Однако кровотечение сохранялось, и спустя 3 дня было выполнено повторное выскабливание полости матки, которое, однако, не остановило кровотечение. Спустя неделю в связи с сохраняющимся кровотечением ей была выполнена лапаротомия по Пфанненштилю, надвлагалищная ампутация матки с маточными трубами. К этому времени концентрация гемоглобина уменьшалась до 49 г/л, тромбоциты — 311 х 10 9/л, АЧТВ — 63 с, ПК — 98 %, фибриноген — 3,4 г/л. Проводились трансфузии эритроцитной массы 1020 мл, 6765 мл свежезамороженной плазмы (СЗП), 10 доз криопреципитата. Еще спустя два дня в связи с охраняющимся кровотечением (гемоглобин — 46 г/л, тромбоциты — 170 х 10 9/л, АЧТВ — 64 с, ПК — 91 %, фибриноген — 3,6 г/л) выполнены нижняя срединная лапаротомия, перевязка внутренних подвздошных артерий с двух сторон, ревизия брюшной полости, культи шейки матки, дренирование брюшной полости. На следующий день в связи с продолжающимся кровотечением однократно введен гРУПа в дозе 90 мкг/кг (гемоглобин — 46 г/л, тромбоциты — 134 х 10 9/л, АЧТВ — 64 с, ПК — 261 %, фибриноген — 2,2 г/л), выполнена повторная лапаротомия, удалены яичники с обеих сторон, для осуществления хирургического гемостаза брюшная полость тампонирована, ушита кожа лапаротомного доступа. Во время операции было травмировано дно мочевого пузыря, образовавшийся дефект ушит. Больной перелиты: эритроцитная масса 1250 мл, СЗП 2000 мл, 18 доз криопреципитата. Несмотря на проводимую терапию сохранялось удлинение АЧТВ, удлинение интервала СТ по данным ротационной тромбоэластомет-рии (РОТЭМ) в тестах ШТЕМ до 491 с и НЕРТЕМ до 502 с, при нормальных показателях остальных тестов (Р1ВТЕМ, ЕХТЕМ). Только после этого была заподозрена приобретенная гемофилия, больная была консультирована по телефону специалистами ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, исследована плазменная активность РУ111, которая составила 0,7 %, титр ингибитора составил 50 БЕ. Таким образом, диагноз приобретенной гемофилии был подтвержден, и для дальнейшего лечения больная была транспортирована в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.
При поступлении состояние больной было тяжелым. Уровень сознания — 15 баллов по шкале комы Глазго. Предъявляла жалобы на боль в животе при пальпации, слабость. Кожные покровы и видимые слизистые были субиктеричные. Имелись множественные постпункционные гематомы. Температура тела — 38,5 °С. Дыхание самостоятельное, проводилось при аускультации во все отделы, было ослаблено в нижних отделах с обеих сторон. .Живот былувеличен в объеме за счет вздутия, болезненный и напряженный в гипогастрии, где имелись швы от нижней срединной лапаротомии и доступа по Пфанненштилю, между швами были марлевые тампоны, пропитанные кровью. АД — 145/84 мм рт. ст., синусовая тахикар-
дия с частотой сердечных сокращений до 115 в 1 мин. По данным лабораторных исследований: гемоглобин — 46 г/л, тромбоциты — 229 х 10 9/л, лейкоциты — 13,1 х 10 9/л, прокальцитонин — 0,48 моль/л, С-реактивный белок — 249 мг/л, отмечалась умеренная гипопротеинемия (общий белок — 59 г/л), остальные биохимические показатели (электролиты, билирубин, трансаминазы, креатинин, мочевина) и показатели кислотно-основного состояния были в пределах нормы. В коагулограмме: АЧТВ — 106 с, активность FVIII — 0,7 %, титр ингибитора FVIII — 52 БЕ/мл, тромбиновое время — 18 с, ПК — 155 %%, фибриноген — 2,4 г/л, антитромбин III — 88,2 %%. По данным РОТЭМ — гипокоагуляция по внутреннему пути (рис. 1). Одновременно у больной в исследовании с использованием разведенного яда гадюки Рассела был выявлен положительный волчаночный антикоагулянт в тесте с ядом гадюки Рассела.
При компьютерной томографии (КТ) визуализировалась полость малого таза, заполненная тампонами, а также массивная гематома, располагавшаяся в нижнем этаже брюшной полости, латеральных каналах, а также в забрюшинном пространстве в области правой тазовой кости (рис. 2 А).
Выполнено срочное оперативное вмешательство. Сняты швы с кожи, эвакуированы фрагменты инфицированной гематомы передней брюшной стенки и полости малого таза объемом 200 мл, удалены пять марлевых тампонов, выявлен пельвиоперитонит, нагноение лапаротомной раны (рис. 2 Б). Непосредственно перед операцией и спустя 2 часа после ее начала введен rFVI^ в дозе 80 мкг/кг.
В связи с наличием плотных организованных сгустков, невозможностью одномоментной санации брюшной полости было принято решение о необходимости этапных санаций с применением вакуум-ассистиро-ванной лапаростомии (рис. 3).
Проводились программные санации брюшной полости. Спустя неделю после госпитализации у больной отмечено резкое уменьшение диуреза, но при этом по аспирационной системе из брюшной полости отмечено поступление 3000 мл прозрачной жидкости, в которой концентрация креатинина составила 3335 мкмоль/л (референсные значения для сыворотки крови — 60—102 мкмоль/л), что позволило заподозрить поступление мочи в брюшную полость. Была выполнена КТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастным усилением, выявлен дефект стенки мочевого пузыря. При цистоскопии диагностирована несостоятельность швов дна мочевого пузыря, очаговый некроз стенки мочевого пузыря. Некроз был иссечен, дефект ушит по Карпенко. Через 2 дня диагностирована несостоятельность шва мочевого пузыря. Для предотвращения поступления мочи в брюшную полость были последовательно выполнены дренирование мочеточников стентами
Рисунок 1. РОТЭМ до начала лечения. A-Б — в тесте INTEM, отражающем внутренний путь свертывания, интервал СТ удлинен до 650 с (норма — до 240 с), в тесте EXTEM, отражающем внешний путь свертывания, — нормокоагуляция. РОТЭМ во время проведения гемостатической терапии rFVIIa. В — интервал CT в тесте INTEM укоротился до 483 с, но по-прежнему превышал нормальные значения. Г — в тесте EXTEM нормокоагуляция
Figure 1. ROTEM parameters prior to treatment. A-B — prolonged CT to 650 s (reference ranges up to 240 s) in the INTEM (intrinsic coagulation pathway) and no changes in the EXTEM (extrinsic coagulation pathway). ROTEM parameters during hemostatic therapy with rFVIIa. C — shortened, but still not referent CT in the INTEM. D — no changes in the EXTEM
Бендера (8 Рг), выведенными через уретру, затем окклюзия мочеточников баллонными катетерами (6 Рг, объем баллона — 0,4 мл). Однако в течение суток произошла обструкция просвета катетеров сгустками крови, и моча вновь стала поступать по мочеточникам мимо баллонов в мочевой пузырь и брюшную полость. В связи с этим было выполнено бужирова-ние устьев каждого из мочеточников и установка в них катетеров Фолея (12 Рг), дистальные концы катетеров были позиционированы в средней трети мочеточников, баллоны раздуты, а сами катетеры выведены наружу через уретру, что позволило прекратить поступление мочи в мочевой пузырь и брюшную полость. Поскольку сохранялся риск обструкции катетеров и мочеточников сгустками крови, дополнительно под ультразвуковой навигацией выполнена
двусторонняя чрескожная нефростомия, при помощи системы стилет-троакар установлены полиуретано-вые катетеры размером 10 Рг. Это позволило полностью изолировать брюшную полость от поступления мочи, которая стала поступать как по нефростомам, так и по установленным в мочеточники катетерам.
После эвакуации инфицированных сгустков и регресса явлений перитонита, прекращения геморрагического синдрома удалось выполнить раннее фас-циальное закрытие доступа от нижней срединной лапаротомии. Однако полному закрытию лапаротом-ной раны препятствовало развитие свища мочевого пузыря и постепенное отторжение некротических секвестров забрюшинной клетчатки. Продолжалась вакуум-ассистированная лапаротомия через доступ по Пфанненштилю.
А/А Б/В
Рисунок 2. Гематома брюшной полости при поступлении. А — КТ органов брюшной полости; синие стрелки — хирургическая марля, красная стрелка — организованные сгустки крови. Б — вид при лапаротомии
Figure 2. Abdominal hematoma on admission. A — abdominal CT scan; blue arrows — surgical gauze, a red arrow — organized blood clots. B — view during laparotomy
Поскольку планировались повторные оперативные вмешательства, встал вопрос о тактике длительной ге-мостатической терапии. Было решено начать постоянную непрерывную инфузию rFVIIa (препарат «Коагил», Россия), которую прекращали на время оперативных вмешательств, перед началом которых болюсно вводили rFVI^ в дозе 80 мкг/кг. После окончания операции в случае геморрагического синдрома повторяли однократно болюсное введение, а затем вновь начинали непрерывную инфузию rFVIIa. Согласно инструкции производителя [15, 16], rFVIIa остается стабильным в растворенном со-
стоянии при комнатной температуре не более 3 часов. Чтобы сохранить активность растворенного препарата при постоянной инфузии, содержимое ампул в дозе 2,4 мг после растворения водой для инъекций разбавляли в 20 мл 0,9 %-ного раствора натрия хлорида и проводили в/в инфузию со скоростью 30 мкг/кг/час (1,5 мг/ч), меняя шприцы каждые 1,5—2 часа. Для контроля за гемостазом мониторировали параметры РОТЭМ (тест INTEM, отражающий внутренний путь свертывания), тромбоэ-ластографии (ТЭГ) (периоды R, К), АЧТВ, активность FVIII, титр ингибитора FVIII. Проводимая тактика позволила купировать геморрагический синдром. Это проявлялось не только клинически, но и в укорочении АЧТВ до 60—65 с. Постепенно скорость инфузии rFVIIa уменьшали с 30 мкг/кг/ч до 25 мкг/кг/ч, 20 мкг/кг/ч, 15 мкг/кг/ч, 9,6 мкг/кг/ч. Кроме того, постепенно уменьшали и дозу дробно вводимого перед операциями rFVIIa, и спустя 20 дней после поступления повторные оперативные вмешательства выполняли уже без дробного введения rFVIIa (рис. 4).
Другим направлением лечения была эрадикация ингибитора. С этой целью с первого дня больная начала получать преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут. (50 мг/сут.), а с четвертого дня после поступления — ритуксимаб по схеме 375 мг/м 2 раз в 7 дней. В совокупности это привело к постепенному уменьшению титра ингибитора, увеличению активности FVIII в плазме до 3—8 %.
После введения 5-й дозы ритуксимаба у больной сохранялся ингибитор FVIII в титре 3 БЕ/мл, плазмен-
30 20
0 120
100 80 60 40
Преднизолон 60 мг/сут. (1 мг/кг/ сут.) Prednisolone 60 mg/24 h (1 mg/kg/24h) 30 мг/сут. (0,5 мг/кг/сут) 30 mg/24 h (0,5 mg/kg/24 h)
I I III ш л III I II III III Хирургические вмешательства Surgical interventions
Ритуксимаб Rituximab (n =28)
um
Постоянная инфузия rFVIIa, дозы мкг/кг/ч
Continuous infusion of rVIIa, mcg/kg/h
Циклофосфамид 200 мг/сут.
Cyclophosphamide 200 mg/24 h.
20
0 -10 -20 -30 -40 -50
250
0.71
Ингибитор 8 фактора (БЕ/ мл)
Factor VIII inhibitor (BU/ml)
^ ^ ^ ^
\ \ \ \
к к к к \ \ \ \
о о — ^
^ ^ ^
\ \ \ к к к
^ ^ ^
\ \ \
к к к
\ \ \
ю К со
ККККККККККККсососососососососососососососососососососососососососососососооооооооо
■О К СО О О
Ю К СО О О
Ю К СО О О
Рисунок 4. Тактика лечения больной А. RTX — ритуксимаб, ЦФ — циклофосфамид Figure 4. Patient A., treatment tactics. RTX — rituximab, CP — cyclophosphamide
ная активность составляла 4 %, АЧТВ оставалось
удлиненным до 66 с. К терапии был добавлен азатио-прин в дозе 100 мг/сут. внутрь. Такое сочетание имму-носупрессивных препаратов, по данным литературы [17], эффективно при приобретенной гемофилии, ассоциированной с положительным волчаночным антикоагулянтом. На 10-й день терапии азатиоприном сохранялся ингибитор в титре 0,78 БЕ/мл, АЧТВ сократилось до 43 с, активность повысилась до 33 %.
Терапию азатиоприном пришлось прекратить из-за развития у больной панкреатита, пареза кишечника. Была начата терапия циклофосфамидом в/в в дозе 200 мг/сут. в течение 5 дней, после чего активность в плазме составила 102 %, ингибитор пе-
рестал определяться, отмечалась нормализация СТ в тесте 1МТЕМ (рис. 5).
Терапия гРУПа и циклофосфамидом была прекращена, начато постепенное уменьшение дозы преднизо-лона. ИСТ осложнилась лейкопенией < 1 х 10 9/л, сохранявшейся в течение 10 дней. Период лейкопении протекал без инфекционных осложнений. Суммарно больная получила 960 мг (800 флаконов по 1,2 мг) в виде непрерывной инфузии и 90 мг (75 флаконов) в виде болюсной инфузии гРУПа в течение 46 дней.
В ФГБУ «НМИЦ гематологии» больной было выполнено 28 оперативных вмешательств, в том числе са-национные лапаротомии, двусторонняя нефростомия,
окклюзия мочеточников, процедуры дермотензии. Одновременно проводили антимикробную терапию (меропенем, полимиксин, флуконазол) в соответствии с выявленными микроорганизмами.
После купирования геморрагического синдрома в течение месяца проводили реабилитационные мероприятия. В последующем удалены катетеры Фолея из мочеточников, и больная была выписана из стационара с нефростомическими дренажами и дренажем брюшной полости. Спустя еще два месяца удалены все дренажи, восстановлена удовлетворительная резерву-арная функция мочевого пузыря. При исследовании системы гемостаза: АЧТВ — 37 с, ПК — 94 %%, фибриноген — 4,3 г/л, антитромбин III — 108 %%, FVIII — 89 %, ингибитор FVIII не выявлялся.
Обсуждение
Приобретенная гемофилия, ассоциированная с беременностью, встречается в 7—11 % случаев всех форм приобретенной гемофилии [4, 18, 19]. Крайне редко ингибитор FVIII выявляют во время беременности [20]. Анализ опубликованных за 40 лет (1937—1977 гг.) 30 наблюдений приобретенной гемофилии, ассоциированной с беременностью, показал, что лишь в 1 случае приобретенная гемофилия проявилась во время беременности, в остальных случаях — после родов [21]. У большинства женщин геморрагический синдром по-
Рисунок 5. Нормализация показателей после исчезновения ингибитора FVIII на 52-й день лечения Figure 5. Normalization of ROTEM parameters after FVIII inhibitor eradication on day 52 of treatment
являлся после родов в течение от 1 до 4 мес., медиана — 60 дней [18—21]. Первые проявления геморрагического синдрома были разными. Согласно Итальянскому регистру, среди 20 женщин с приобретенной гемофилией, ассоциированной с беременностью, у 70 % геморрагический синдром проявился послеродовыми кровотечениями и гематомами, у 20 % послеродовое кровотечение послужило причиной гистерэктомии, у 5 % кровотечение возникло после экстракции зуба, еще у 5 % первыми проявлениями нарушения свертывания крови были постинъекционные гематомы [20]. В настоящем наблюдении геморрагический синдром появился у женщины после неосложненных родов через 2 недели после выписки из роддома. Появление ингибитора Р~У7П совпало у нее с выявлением волчаночного антикоагулянта. Одновременное выявление волчаночного антикоагулянта и антител к — нечастое явление. При анализе 9282 больных системной красной волчанкой приобретенная гемофилия была выявлена только у 6 (0,06 %) больных [22]. Скорее даже выявление волча-ночного антикоагулянта рассматривается как критерий исключения при подозрении на приобретенную гемофилию, поскольку он также может удлинять АЧТВ [11]. По данным европейского регистра, системная красная волчанка была выявлена лишь у 5 (1 %) из 501 больного приобретенной гемофилией [4]. Еще реже выявляется ассоциация антител к FVIII и фосфолипидам (волча-ночного антикоагулянта), ассоциированных с беременностью. В 256 отделениях Великобритании за 2 года были диагностированы 172 случая приобретенной гемофилии, из них лишь 3 были ассоциированы с беременностью, и лишь в 1 случае выявлен также волчаноч-ный антикоагулянт [3].
Особенностью настоящего наблюдения является также тот факт, что диагноз приобретенной гемофилии был заподозрен лишь через 3 недели после возник-
новения геморрагического синдрома, когда уже были выполнено множество операций. Более того, проводимая трансфузионная терапия СЗП и криопреципи-татом способствовали нарастанию титра ингибитора, поскольку при приобретенной гемофилии противопоказано введение трансфузионных сред, содержащих
КУШ.
Основным вопросом, который возник после подтверждения диагноза приобретенной гемофилии, был выбор метода лечения геморрагического синдрома. В периоперационном периоде для лечения геморрагического синдрома могут успешно применяться шунтирующие препараты, такие как гFVIIa или антиингибиторный коагулянтный комплекс [13, 23]. Применение препаратов шунтирующего действия оказывает существенное влияние на стоимость терапии. По сравнению с антиингибиторным коагулянт-ным комплексом «РЕГОА» применение фактора гFVIIa не требует дополнительных расходов или оказывается даже экономически выгодным [23]. Оценка эффективности применения гFVIIa при периоперационных кровотечениях у больных с ингибиторами факторов свертывания показала, что общая эффективность составила 84 %, а частота тромботических осложнений — 0,025 % [23]. Потому для лечения нарушений гемостаза был выбран гFVIIa. Однако его болюсное введение в рекомендуемой дозе 90—120 мкг/кг каждые 2—3 часа [13] в течение почти полутора месяцев было практически невозможно, в том числе и по экономическим соображениям. Такой режим был выбран только для оперативных вмешательств. Вне оперативных вмешательств была применена непрерывная инфузия гFVIIa. Имеются отдельные сообщения о применении подобной тактики лечения при ингибиторной гемофилии. Сообщается [24] о 7 больных с ингибиторной гемофилией из 5 госпиталей стран Бенилюкса, у которых
было суммарно 9 ситуаций, когда возникли показания к гемостатической терапии (4 кровотечения и 5 хирургических вмешательств). Постоянная инфузия гРУПа проводилась с целью достижения концентрации в плазме гРУПа 10 Ед./мл и укорочения протромбинового времени на 3 с по сравнению с нормальными значениями. Это достигалось начальной болюсной инъекцией гРУПа в дозе 90 мкг/кг и последующей непрерывный инфузией гРУПа в дозе от 30 до 6 мкг/кг/ч (в среднем, 17 мкг/кг/ч). В 8 из 9 случаев (89 %) лечение было признано эффективным, в 1 (11 %) случае — частично эффективным [24]. В систематическом обзоре [25] проанализированы случаи применения постоянной инфузии гРУПа у больных ингибиторной гемофилией с 1995 по 2016 гг. Всего выявлены сообщения о 241 больном, у которых были 453 кровотечения, 223 хирургических вмешательств и 46 эпизодов кровотечений при хирургических вмешательствах. Постоянная инфузия гРУПа в дозе 50 мкг/кг/ч, которую начинали после болюсной инъекции 90 мкг/кг, была столь же эффективна, как и лечение только болюсными инъекциями гРУПа. Эффективность при постоянной инфузии гРУПа была достигнута в 80 %, частичная эффективность — в 20 % случаев [25].
В настоящем наблюдении не было возможности оценивать плазменную концентрацию гРУПа [25], но при постоянной инфузии гРУПа нужен был какой-то ориентир, чтобы оценить ее эффективность. В более раннем исследовании [26] было показано, что введение гРУПа не приводит к нормализации АЧТВ, но с помощью ИОС-анализа установлено, что укорочение АЧТВ после введения гРУПа на 17 с и более или на 22 % и более от исходной величины ассоциируется с нормализацией времени реакции И и максимальной амплитуды на ТЭГ, протромбиновое время оказалось менее чувствительным показателем. Именно поэтому поддержание АЧТВ в пределах 50—60 с достаточно для обеспечения гемостаза (исходно было более 100 с). Подобная тактика позволила, достигнув клинической эффективности, сэкономить значительное количество гРУПа. Если бы был использован рекомендуемый режим введения гРУПа по 90 мкг/кг каждые 3 часа в течение 46 дней, то за 46 дней должны были бы израсходовать 1656 мг препарата, в то время как было использовано 1048 мг препарата, т. е. на 37 % меньше при сохраненной эффективности. Использование малых доз для разведения препарата позволило сохранить активность препарата, поскольку разведенном виде он вводился не более 3 часов.
Помимо лечения геморрагического синдрома, не менее сложной задачей у больной была эрадикация ингибитора Р~У7П. В качестве первой линии терапии для этого применяют глюкокортикостероидные гормоны (ГКС) [11]. Согласно исследованиям, проведенным в 1980-х годах, терапия только ГКС позволила добиться эрадикации ингибитора лишь у 30 % больных [27,
28]. Согласно данным регистра ЕАСН2 [29], полное удаление ингибитора при терапии только ГКС
было достигнуто у 83 (58 %) из 142 больных, среднее время до эрадикации ингибитора составило 34 дня, однако у 15 (18 %) больных позже развились рецидивы, это означает, что стабильная ремиссия при терапии только ГКС была только у 48 % больных. Добавление к ГКС циклофосфамида позволило увеличить частоту достижения ремиссии до 60—80 % [27—29] и уменьшить до 12 % частоту рецидивов [29]. В настоящем наблюдении больная с первого дня получала преднизолон в дозе 1 мг/кг, но при этом в плазме у нее сохранялись ингибитор РУ111, низкая активность Р~У7П. От назначения циклофосфамида вначале было решено воздержаться из-за риска инфекционных осложнений, в связи с чем к терапии ГКС был добавлен ритуксимаб. Согласно данным ЕАСН2 [29], добавление ритук-симаба не увеличивало частоту и не укорачивало время достижения ремиссии, но значительно (от 0 до 3 %) уменьшало частоту рецидивов. В то же время авторы кокрейновского обзора [30], в который были включены 2702 опубликованные работы по применению ритук-симаба для лечения приобретенной гемофилии, не нашли ни одного рандомизированного контролируемо -го исследования и поэтому не смогли сделать вывод об эффективности ритуксимаба. Авторы [30], однако, отмечают результаты отдельных работ, в которых частота ответа достигала более 90 %, а частота полной ремиссии — 78,6 %, при этом время до достижения ремиссии составляло 8,3 недели. Отмечают, что ремиссия после лечения ритуксимабом достигается медленнее, чем при лечении другими препаратами.
В настоящем наблюдении также был назначен ритуксимаб, но поскольку одновременно определялся и вол-чаночный антикоагулянт, к терапии был добавлен азатиоприн, т. к. имеются наблюдении об успешном лечении подобного сочетания у больных приобретенной гемофилией [17]. Наличие пареза кишечника не позволило продолжить терапию азатиоприном, и он был заменен на парентеральную форму циклофосфамида. В результате достигнута полная ремиссия: нормализовалась активность РУ111, достигнута эрадикация ингибитора. Ремиссия сохраняется уже более полугода.
Таким образом, возможны различные подходы к лечению приобретенной гемофилии, причем направленные как на лечение геморрагического синдрома, так и на эрадикацию ингибитора. Длительная постоянная инфузия гРУПа позволяет достичь приемлемого гемостаза и значимо уменьшить потребление препарата. В качестве ежедневного контроля за терапией может быть использовано частичное укорочение АЧТВ, а для оценки эффективности ИСТ — увеличение активности в плазме крови и исчезновение ингибитора.
Литература
1. Collins P., Macartney N., Davies R., et al. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol. 2004; 124(1): 86-90. DOI: 10.1046/j .1365-2141.2003.04731 .x.
2. Delgado J., Jimenez-Yuste V., Hernandez-Navarro F., et al. Acquired haemophilia: Review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003; 121(1): 21-35. DOI: 10.1046/j .1365-2141.2003.04162.x.
3. Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: A 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' organisation. Blood. 2007; 109(5): 1870-7. DOI: 10.1182/ blood-2006-06-029850.
4. Knoebl P., Marco P., Baudo F., et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012; 10(4): 622-31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04654.x.
5. Ma A.D., Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: Pathophysiology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006; 432-7. DOI: 10.1182/asheducation-2006.1.432.
6. Witmer C., Young G. Factor VIII inhibitors in hemophilia A: Rationale and latest evidence. Ther Adv Hematol. 2013; 4(1): 59-72. DOI: 10.1177/2040620712464509.
7 Oh J., Lim Y., Jang M.J., et al. Characterization of anti-factor VIII antibody in a patient with acquired hemophilia A. Blood Res. 2013; 48(1): 58-62. DOI: 10.5045/br.2013.48.1.58.
8. Kahle J., Orlowski A., Stichel D., et al. Frequency and epitope specificity of antifactor VIII C1 domain antibodies in acquired and congenital hemophilia A. Blood. 2017; 130(6): 808-16. DOI: 10.1182/blood-2016-11-751347
9. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М. - Тверь: Триада; 2005.
10. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю. и др. Гемофилия. Клинические рекомендации. Национальное гематологическое общество. 2018; 1-47
11. Mazzucconi M.G., Baldacci E., Ferretti A., et al. Acquired haemophilia A: An intriguing disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020; 12(1): e2020045. DOI: 10.4084/MJHID.2020.045.
12. Franchini M., Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood. 2008; 112(2): 250-5. DOI: 10.1182/blood-2008-03-143586.
13. Tiede A., Collins P., Knoebl P., et al. International recommendations on the diagnosis hemophilia and a treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020; 105(7): 1791-801. DOI: 10.3324/haematol.2019.230771.
14. Esteves Pereira M., Bocksrucker C., Kremer Hovinga J.A., et al. Immunoadsorption for the treatment of acquired hemophilia: New observational data, systematic review, and meta-analysis. Transfus Med Rev. 2021; 35(2): 125-34. DOI: 10.1016/j .tmrv.2021.01.001.
15. Novo Nordisk. NovoSeven Prescribing Information (FDA Approved). 2014; 1-31.
16. Christensen A., Jensen J.T., Nohr A.M., Cooper D.L. Room-temperature-stable recombinant activated coagulation factor VII recombinant: Chemical and microbiologic stability over 24 hours during continuous in vitro infusion. Clin Ther. 2011; 33(12): 1997-2001. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.023.
17. Gupta D., Chatterjee T., Sharma A., et al. Rare case of acquired haemophilia and lupus anticoagulant. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014; 30(3): 197-200. DOI: 10.1007/s12288-012-0204-5.
18. Bossi P., Cabane J., Ninet J., et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med. 1998; 105(5): 400-8. DOI: 10.1016/s0002-9343(98)00289-7.
References
1. Collins P., Macartney N., Davies R., et al. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol. 2004; 124(1): 86-90. DOI: 10.1046/j .1365-2141.2003.04731 .x.
2. Delgado J., Jimenez-Yuste V., Hernandez-Navarro F., et al. Acquired haemophilia: Review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003; 121(1): 21-35. DOI: 10.1046/j .1365-2141.2003.04162.x.
3. Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: A 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' organisation. Blood. 2007; 109(5): 1870-7 DOI: 10.1182/ blood-2006-06-029850.
4. Knoebl P., Marco P., Baudo F., et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012; 10(4): 622-31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04654.x.
5. Ma A.D., Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: Pathophysiology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006; 432-7 DOI: 10.1182/asheducation-2006.1.432.
6. Witmer C., Young G. Factor VIII inhibitors in hemophilia A: Rationale and latest evidence. Ther Adv Hematol. 2013; 4(1): 59-72. DOI: 10.1177/2040620712464509.
7. Oh J., Lim Y., Jang M.J., et al. Characterization of anti-factor VIII antibody in a patient with acquired hemophilia A. Blood Res. 2013; 48(1): 58-62. DOI: 10.5045/br.2013.48.1.58.
8. Kahle J., Orlowski A., Stichel D., et al. Frequency and epitope specificity of antifactor VIII C1 domain antibodies in acquired and congenital hemophilia A. Blood. 2017; 130(6): 808-16. DOI: 10.1182/blood-2016-11 -751347
9. Dolgov V.V., Svirin P.V. Laboratory diagnosis of hemostasis disorders. Moscow - Tver: Triada Publishing House; 2005. (In Russian).
10. Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., et al. Hemophilia. Clinical guidelines. National Hematological Society. 2018; 1-47. (In Russian).
11. Mazzucconi M.G., Baldacci E., Ferretti A., et al. Acquired haemophilia A: An intriguing disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020; 12(1): e2020045. DOI: 10.4084/MJHID.2020.045.
12. Franchini M., Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood. 2008; 112(2): 250-5. DOI: 10.1182/blood-2008-03-143586.
13. Tiede A., Collins P., Knoebl P., et al. International recommendations on the diagnosis hemophilia and a treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020; 105(7): 1791-801. DOI: 10.3324/haematol.2019.230771.
14. Esteves Pereira M., Bocksrucker C., Kremer Hovinga J.A., et al. Immunoadsorption for the treatment of acquired hemophilia: New observational data, systematic review, and meta-analysis. Transfus Med Rev. 2021; 35(2): 125-34. DOI: 10.1016/j.tmrv. 2021.01.001.
15. Novo Nordisk. NovoSeven Prescribing Information (FDA Approved). 2014; 1-31.
16. Christensen A., Jensen J.T., Nohr A.M., Cooper D.L. Room-temperature-stable recombinant activated coagulation factor VII recombinant: Chemical and micro-biologic stability over 24 hours during continuous in vitro infusion. Clin Ther. 2011; 33(12): 1997-2001. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.023.
17. Gupta D., Chatterjee T., Sharma A., et al. Rare case of acquired haemophilia and lupus anticoagulant. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014; 30(3): 197-200. DOI: 10.1007/s12288-012-0204-5.
18. Bossi P., Cabane J., Ninet J., et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med. 1998; 105(5): 400-8. DOI: 10.1016/s0002-9343(98)00289-7
19. Michiels J.J. Acquired hemophilia A in women postpartum: Clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Clin App Thromb Hemost. 2000; 6(2): 82-6. DOI: 10.1177/107602960000600206.
20. Baudo F., De Cataldo F., Bari S.M., et al. Acquired factor VIII inhibitors in pregnancy: Data from the Italian Haemophilia Register relevant to clinical practice. BJOG. 2003; 110(3): 311-4. DOI: 10.1016/s1470-0328(03)01935-9.
21. Voke J., Letsky E. Pregnancy and antibody to factor VIII. J Clin Pathol. 1977; 30(10): 928-32. DOI: 10.1136/jcp.30.10.928.
22. Cao X.Y., Li M.T., Zhang X., et al. Characteristics of acquired inhibitors to factor VIII and von Willebrand factor secondary to systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol. 2021; 27(5): 201-5. DOI: 10.1097/RHU.0000000000001284.
23. Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., et al. Руководство по лечению тяжелого периоперационного кровотечения: рекомендации Европейского общества анестезиологов. Гематология и трансфузиология. 2021; 66(1): 88-160.
24. Mauser-Bunschoten E.P., De Goede-Bolder A., Wielenga J.J., et al. Continuous infusion of recombinant factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors: Experience in the Netherlands and Belgium. Neth J Med. 1998; 53(6): 249-55. DOI: 10.1016/S0300-2977(98)00111 -9.
25. Rajpurkar M., Cooper D.L. Continuous infusion of recombinant activated factor VII: A review of data in congenital hemophilia with inhibitors and congenital factor VII deficiency. J Blood Med. 2018; 9: 227-39. DOI: 10.2147/JBM. S184040.
26. Галстян Г.М., Полеводова О.А., Терехова И.В. и др. Применение тромбоэластографии, теста генерации тромбина и клоттинговых тестов для оценки эффективности гемостатической терапии рекомбинантным активированным фактором VII у больных с ингибиторной формой гемофилии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017; 4(4): 33-8. DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-4-33-38.
27. Spero J.A., Lewis J.H., Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired F VI11 :C inhibitors. Br J Haematol. 1981; 48(4): 635-42. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1981.00635.x.
28. Green D., Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45(3): 200-3.
29. Collins P., Baudo F., Knoebl P., et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood. 2012; 120(1): 47-55. DOI: 10.1182/blood-2012-02-409185.
30. Remmington T., Smith S. Rituximab for eradicating inhibitors in people with acquired haemophilia A. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 8(8): CD011907 DOI: 10.1002/14651858.CD011907pub3.
19. Michiels J.J. Acquired hemophilia A in women postpartum: Clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Clin App Thromb Hemost. 2000; 6(2): 82-6. DOI: 10.1177/107602960000600206.
20. Baudo F., De Cataldo F., Bari S.M., et al. Acquired factor VIII inhibitors in pregnancy: Data from the Italian Haemophilia Register relevant to clinical practice. BJOG. 2003; 110(3): 311-4. DOI: 10.1016/s1470-0328(03)01935-9.
21. Voke J., Letsky E. Pregnancy and antibody to factor VIII. J Clin Pathol. 1977; 30(10): 928-32. DOI: 10.1136/jcp.30.10.928.
22. Cao X.Y., Li M.T., Zhang X., et al. Characteristics of acquired inhibitors to factor VIII and von Willebrand factor secondary to systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol. 2021; 27(5): 201-5. DOI: 10.1097/RHU.0000000000001284.
23. Kozek-Langenecker S.A., Ahmed A.B., Afshari A., et al. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the European Society of Anaesthe-siology. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021; 66(1): 88-160. (In Russian).
24. Mauser-Bunschoten E.P., De Goede-Bolder A., Wielenga J.J., et al. Continuous infusion of recombinant factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors: Experience in the Netherlands and Belgium. Neth J Med. 1998; 53(6): 249-55. DOI: 10.1016/S0300-2977(98)00111 -9.
25. Rajpurkar M., Cooper D.L. Continuous infusion of recombinant activated factor VII: A review of data in congenital hemophilia with inhibitors and congenital factor VII deficiency. J Blood Med. 2018; 9: 227-39. DOI: 10.2147/JBM. S184040.
26. Galstyan G.M., Polevodova O.A., Terekhova I.V., et al. The use of thrombo-elastography, thrombin generation test and clotting tests to evaluate the efficacy of hemostatic therapy with recombinant activated factor VII in hemophilia patients with inhibitor. Rossiyskiy Journal Detskoy Gematologii I Onkologii. 2017; 4(4): 33-8. DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-4-33-38. (In Russian).
27 Spero J.A., Lewis J.H., Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired F VIII:C inhibitors. Br J Haematol. 1981; 48(4): 635-42. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1981.00635.x.
28. Green D., Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45(3): 200-3.
29. Collins P., Baudo F., Knoebl P., et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood. 2012; 120(1): 47-55. DOI: 10.1182/blood-2012-02-409185.
30. Remmington T., Smith S. Rituximab for eradicating inhibitors in people with acquired haemophilia A. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 8(8): CD011907 DOI: 10.1002/14651858.CD011907.pub3.
Информация об авторах
Галстян Геннадий Мартинович*, доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: http: //orcid.org/0000-0001 -8818-8949
Information about the authors
Gennadiy M. Galstyan*, Dr. Sci. (Med.), Head of the Resuscitation and Intensive Care Department, National Medical Research Center for Hematology; professor of Department of Anesthesiology and Intensive Care; National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov,
e-mail: [email protected]
ORCID: http://orcid.org/0000-0001 -8818-8949
Налбандян Сирануш Ашотовна, аспирант отделения реанимации и интенсивной терапии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3009-156X
Сабиров Кирилл Рустемович, хирург отделения хирургии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3677-0480
Соболева Ольга Алексеевна, хирург отделения хирургии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9879-2664
Коваленко Алексей Васильевич, уролог отделения хирургии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6920-2490
Горгидзе Лана Анзоровна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник клинической лабораторной диагностики экспресс-лаборатории отделения реанимации и интенсивной терапии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5235-2356
Зоренко Владимир Юрьевич, доктор медицинских наук, заведующий травматолого-ортопедическим отделением, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2049-850X
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 28.01.2022 Принята в печать: 16.02.2022
Siranush A. Nalbandyan, Postgraduate Student, Resuscitation and Intensive Care Department, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3009-156X
Kirill R. Sabirov, Surgeon, Department of Surgery, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3677-0480
Olga A. Soboleva, Surgeon, Department of Surgery, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9879-2664
Aleksey V. Kovalenko, Urologist, Department of Surgery, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6920-2490
Lana A. Gorgidze, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher in Clinical Pathology, Express Laboratory, Resuscitation and Intensive Care Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5235-2356
Vladimir Yu. Zorenko, Dr. Sci. (Med), Head of the Traumatology and Orthopedic Department, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2049-850X
* Corresponding author
Received 28.01.2022 Accepted 16.02.2022
