CC BY
54
УДК 547.293; 542.97
С. С. Вершинин (к.х.н., доц.), В. М. Котлов (асп.), В. С. Климаков (асп.), Э. Р. Миндиярова (студ.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
Синтез 2-бромметил-2-арил-1,3-диоксоланов — предшественников адреноблокаторов
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
S. S. Vershinin, V. M. Kotlov, V. S. Klimakov, E. R. Mindiyarova, V. V. Zorin
Synthesis 2-bromomethyl-2-aryl-1,3-dioxolans the precursors
of adrenoceptor blockers
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
Разработан эффективный метод получения 2-бромметил-2-арил-1,3-диоксоланов — предшественников а и ^-адреноблокаторов. Оптимизирован синтез 2-метил-2-фенил- и 2-метил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов. При использовании микроволнового нагрева образование целевых продуктов протекает в ~ 12 раз быстрее, чем при конвекционном нагреве, а выход достигает ~95%. Бромирование полученных 2-метил-2-фенил- и 2-метил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диок-соланов молекулярным бромом протекает селективно, с высокими выходами 2-бромме-тил-2-фенил- и 2-бромметил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов — 98 и 96 %, соответственно.
Ключевые слова: 2-метил-2-арил-1,3-диоксо-ланы; 2-бромметил-2-арил-1,3-диоксоланы; микроволновое излучение.
Оптически активные производные 1-фе-нилэтанола составляют группу лекарственных препаратов, относящихся к классам а и ^-адре-ноблокаторов. В медицинской практике широко используются соединения ряда 1-фенил-2-аминоэтанола.
OH
The effective method of reception of 2-bromomethyl-2-aryl-1,3-dioxolans the precursors of adrenoceptor blockers a and / is developed. Synthesis 2-methyl-2-phenyl- and 2-methyl-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolans is optimized. At use of microwave heating formation of the products proceeds in 12 times faster comparison with thermal heating and the yield reaches 95%. Bromination of received 2-methyl-2-phenyl- and 2-methyl-2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolans by molecular bromine proceeds selectively with high yields 2-bromomethyl-2-phenyl- and 2-bromome-thyl-2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolans are 98 and 96 %, accordingly.
Key words: 2-methyl-2-aryl-1,3-dioxolanes; 2-bromomethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes; microwave radiation.
К ним относятся такие препараты, как нифеналол (^= г-Рг, К2=И4=Н, ^=N0;,, Я-изомер), соталол = г-Рг, И2=И4=Н,
К3=КНБ02СН3, 5- изомер), тербуталин (И*= ¿-Ви, И2=И4=0Н, И3=Н, рацемат), салбутамол (^= ¿-Ви, И2=СН20Н, И3=0Н, И4=Н, рацемат) и ряд других *'2.
2-Бромметил-2-арил-1,3-диоксоланы могут быть использованы как предшественники в синтезе адреноблокаторов. Предложенный в данной статье метод синтеза 2-бромметил-2-арил-1,3-диоксоланов сочетает функционали-зацию неактивированного а-углеродного атома в 2-метил-2-арил-1,3-диоксоланах для последующего нуклеофильного замещения атома брома на аминогруппу и защиту карбонильной функции.
Дата поступления 02.11.11
о
О
^-Т80И, РЬМе
но' Чон -н20, МШ
1, 2
/ \
оо
х^
4, 5
Х= Н (1, 4), С1 (2, 5)
Нами изучена возможность оптимизации синтеза 2-бромметил-2-фенил- и 2-бромметил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов (6, 7) в две стадии. На первой стадии осуществляли ацета-лизацию ацетофенона 1 и 4-хлорацетофенона 2 этиленгликолем 3 в условиях микроволнового нагрева.
Установлено, что взаимодействие ацето-фенонов 1 и 2 с этиленгликолем 3 при мольном соотношении реагентов (1 или 2) : 3, равном 1:4 в присутствии п-толуолсульфокислоты и толуола в качестве водовыносителя, в условиях микроволнового нагрева, протекает в ~ 12 раз быстрее, чем при конвекционном нагреве, а выход 2-метил-2-фенил- и 2-метил-2-(4-хлорфе-нил)-1,3-диоксоланов 4 и 5 составляет ~95%.
Известно 2, что бромирование циклических кеталей протекает селективно в а-положе-ние алкильного заместителя в 2-алкил-1,3-ди-оксоланах, поэтому на второй стадии синтезированные кетали 4, 5 бромировали молекулярным бромом.
Бг
X'
4,5 6,7
Х= Н (4, 6), С1 (5, 7)
Установлено, что бромирование кеталей 4, 5 молекулярным бромом при мольном соотношении реагентов (4 или 5): Вг2, равном 1:1.02 в десятикратном мольном избытке СС14 протекает селективно, с выходами 2-бромметил-2-фенил- и 2-бромметил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов 6 и 7, составляющими 98 и 96 %, соответственно.
Таким образом, разработан эффективный метод получения 2-бромметил-2-арил-1,3-ди-оксоланов — предшественников а и ^-адреноб-локаторов.
Экспериментальная часть
Хроматографический анализ реакционных смесей проводили на газо-жидкостном хроматографе ЛХМ-8-МД с пламенно-ионизационным детектором. Использовали газ-носитель — гелий (расход газа — 30 мл/мин), хро-матографическую колонку 2000x3 мм с неподвижной жидкой фазой 5Б-30 5% на инертоне К-АШ, программированный температурный режим: температура термостата колонки 80— 250 0С, скорость подъема температуры 20 0С/ мин, температура испарителя 260 0С, температура детектора 240 0С.
Спектральный анализ осуществляли по спектрам ЯМР и 13С зарегистрированным на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно).
При проведении реакций в поле МВИ использовали модифицированную микроволновую установку на базе микродайджеста фирмы Рго1аЬо с рабочей частотой 2.45-109 Гц, потребляемая мощность 800 Вт.
Синтез 2-метил-2-фенил- и 2-метил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов (4,5) (общая методика). В колбу вносили 0.1 моль исходного кетона 1 или 2, 0.4 моль этиленгликоля, 0.01 г п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора и 50 мл толуола для азеотропной отгонки воды. Колбу снабжали насадкой Дина-Старка и смесь кипятили до прекращения отделения воды. Охлажденную реакционную смесь последовательно промывали 10% раствором КаОН, водой, экстрагировали эфиром и сушили над безводным Ка2БО4. Затем растворитель упаривали на роторно-пленочном испарителе при пониженном давлении, остаток подвергали дистилляции под вакуумом.
2-Метил-2-фенил-1,3-диоксолан 4. В реакцию брали 12 г (0.1 моль) ацетофенона и 24.8 г (0.4 моль) этиленгликоля. Выход 12.3 г (75%) при конвекционном нагреве за 4 ч. Выход 15.4 (94%) при микроволновом нагреве за 20 мин. Ткип =105-110 оС (10 мм рт. ст.). Спектр ЯМР *Н (8, м.д.): 1.67 (Н, СН3), 3.80 - 4.04 м (4Н, СН2), 7.29-7.35 м (3Н, РЬ), 7.49-7.51 м (2Н, РЬ). Спектр ЯМР 13С (8С, м.д.): 27.53 (СН3); 64.35 (2С, СН2); 108.75 (С=О); 125.17; 127.70; 128.08; 143.31.
+
3
2-Метил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан
5. В реакцию брали 15.46 г (0.1 моль) 4-хло-рацетофенона и 24.8 г (0.4 моль) этиленглико-ля. Выход 15.5 г (78%) при конвекционном нагреве за 4 ч. Выход 18.8 (95%) при микроволновом нагреве за 20 мин. Ткип= 140—142 °С (15 мм рт. ст.). Спектр ЯМР *Н (8, м.д.): 1.62 (3Н, СН3), 3.74-4.03 м (4Н, СН2), 7.28-7.35 м (2Н, Аг), 7.40-7.43 м (2Н, Аг). Спектр ЯМР 13С (8С, м.д.): 27.44 (СН3); 64.38 (2С, СН2); 108.36 (С=0); 126.76; 128.29; 128.83; 129.67; 141.89.
Бромирование 2-метил-2-фенил- и 2-ме-тил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов (общая методика)
К раствору 0.04 моль диоксолана 4 или 5 в 51.5 г четыреххлористого углерода при кипячении с обратным холодильником прикапывали раствор 6.56 г (0.041 моль) брома в 10 г четыреххлористого углерода с такой скоростью, чтобы реакционная смесь была светло-желтой окраски. По окончании прибавления брома реакционную смесь кипятили еще 15 мин. Затем растворитель отгоняли на роторно-пленочном испарителе при пониженном давлении, остаток очищали перекристаллизацией из гептана.
2-Бромметил-2-фенил-1,3-диоксолан 6.
В реакцию брали 6.6 г (0.04 моль) 2-метил-2-фенил-1,3-диоксолана. Выход 9.5 г (98%), после перекристаллизации 7.97 г (82%). Тпл= 49— 50 °С. Спектр ЯМР 1Н (8, м.д.): 3.68 (2Н, CH2Br), 3.88-4.22 м (4H, СН2), 7.36-7.38 м (3Н, Ph), 7.52-7.54 м (2Н, Ph). Спектр ЯМР 13С (8С, м.д.): 38.17 (CH2Br); 65.73(2С, СН2); 107.13 (С=0); 125.89; 128.22; 128.7; 139.58.
2-Бромметил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диок-солан 7. В реакцию брали 7.95 г (0.04 моль) 2-метил-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолана. Выход 10.6 г (96%), после перекристаллизации 8.64 г (77.8%). Тпл= 44-45 оС. Спектр ЯМР *Н (8, м.д.): 3.62 (2Н, СН2Вг), 3.864.21 м (4Н, СН2), 7.32-7.35 д (2Н, Аг), 7.447.47 д (2Н, Аг). Спектр ЯМР 13С (8С, м.д.): 37.86 (СН2Вг); 65.91 (2С, СН2); 106.99 (С=0); 127.57; 128.53; 134.82; 138.93.
Литература
1. Kapoor M., Anand N., Ahmad K., Koul S., Chimni S.S., Taneja S.C., Qazi G.N. // Tetrahedron: Asym.- 2005.- №16.- Р. 717.
2. Agustian J., Kamaruddin А. Н., Bhatia S. / / Proc. Biochem.- 2010.- №45. - P. 1587.
3. Вершинин С. С., Макаева Р. М., Зорина Л. Н., Зорин В. В., Рахманкулов Д. Л. / / ЖОХ.-1996.- Т.66, Вып. 7.- С. 1177.
