CC BY
18
Актуальш проблеми сучасно'1 медицини
УДК 616.65-006.6-0.85 Саричев Я.В, Устенко Р.Л.
СУЧАСН1 АСПЕКТИ Д1АГН0СТИКИ РАКУ ПЕРЕДМ1ХУР0В01 ЗАЛОВИ.
Вищий державний навчальний заклад Украши «УкраТнська медична стоматологiчна академiя», м. Полтава
Авторами проаналг зован дан лтератури щодо ефективностг дгагностики раку передмгхурово! залози (РПЗ). Метою дослгдження став пошук шляхгв тдвищення ефективностг диференцшног дгагностики неопластичних сташв передмгхурово! залози. Матергали та методи. Масив дослгдження склали 126 чоловI к в з тдвищенням ргвня ПСА вище порогового (4 нг/мл). Ус1м пацентам проведене загальноклШчне обстеження, ультразвукове дослгдження органе сечостатево'1 системи та пункцйна бюпЫя передмгхурово! залози. Щшьтсть ПСА доргвнювала в1 дношенню р1 вня загального ПСА до об'ему передмгхурово! залози, визначеного ультрасонограф1чно. Результати. До I групи увйшли 73 (57,9%) паценти 1з щшьнютю ПСА <0,15 нг/мл/смi, II групу склали 53 (42,1%) хворих 1з показниками 0,15 нг/мл/смi. За результатами патогютологгчного дослгдження у 8 (11,0%) хворих I групи дгагностовано РПЗ, у 9 (12,3%) - запальт процеси, у 56 (76,7%) - доброяксна гтерплазгя. У 50 (94,3%) пацентгв II групи тдтверджено дгагноз РПЗ. Пухлини вия-вились високодиференцйованими у 43,1%, помг рно диференцйованими у 31,0%, низькодиференцйованими - у 25,9% хворих. Виявлено низьку щыьнсть ПСА при наявностг низькодиференцйованих пухлин внаслгдок неспроможностг продукцп низькодиференцшованою тканиною специфгчних глгкопроте'Мв. Висновки. Визначення щшьностг ПСА значно тдвищуе ефективнсть скриннгу I диференцшног дгагностики, рекомендоване до широкого застосування на догосптальному етат обстеження, дозволяе уникнути невиправданих б1 опсй. Певнг труднощI для дгагностики складають низькодиференцшованг пухлини внаслгдок слабко! здатностг до продукцп ПСА.
Ключовi слова: рак передмiхуровоí залози, простатспецифiчний антиген, бюпая.
Вступ
Збтьшення тривалосп життя чоловшв в розви-нених кражах свпу призводить до перемщення акце-htíb з ризику смерт вщ серцево-судинних захворю-вань до онколопчноТ патологи. При цьому рак перед-мiхуровоï залози (РПЗ) залишаеться одним iз най-бтьш поширених злоякюних захворювань чоловшв. У структурi чоловiчоï онколопчноТ захворюваност у США вш займае перше мюце, у Великобританп - е другою пюля раку легешв причиною канцерспецифiч-но'1' летальности серед чолов^в [1]. Нерщко внаслщок малосимптомного переб^у перше звернення патента до лкаря вщбуваеться при мюцево-розповсюдженому процеск На жаль, локалiзованi форми виявляються менш шж у третини па^енпв.
Отже, надзвичайно актуальними залишаються питання ранньоТ диференцмноТ дiагностики РПЗ. Яким же е справжне обличчя ^еТ небезпечноТ патологи? Детальний аналiз джерел шформацп свщчить про те, що юнуе декiлька клiнiчних варiантiв розвитку хвороби. Так, було виявлено, що у багатьох чолов^в не спостер^аеться прогресп захворювання, в той же час у Ыших при наявностi невелико!' за розмiрами пухлини дiагностуються репонарш та вiддаленi метастази. Ще до широкого впровадження тесту на рiвень простатспецифiчного антигену (ПСА) клiнiцисти розрiзняли як мiнiмум 2 форми РПЗ: кгмшчно значиме захворювання (з великою ймовiрнiстю ускладнень та смертi) та шдолентне або «латентне» захворювання (з низьким ризиком трансформацп у клУчно значне за перiод очiкуваноï тривалосп життя). Яким же чином дослщники розподiляли хворих на цi 2 групи? За незалежними даними Johannson та Albertsen виявлено, що прогреая РПЗ вiдбуваеться у перiод вщ 1 до 20 та бтьше рокiв. Однак, лише невеликий вщсоток чоловiкiв з високодиференцiйованими формами (<6 за шкалою Gleason) помирав вщ РПЗ. Разом з тим,
чоловки з помiрнодиференцiйованими та низькодиференцiйованими формами (>7 за шкалою Gleason) мали достг^рно вищу ймовiрнiсть прогресу-вання захворювання та летальность внаслщок РПЗ [2, 3].
Протягом останшх рогав найбтьш цiнним пух-линним маркером, визначення якого в сироватц кровi е необхiдним для дiагностики та спостереження за переб^ом раку передмiхуровоï залози, виявився простатспецифiчний антиген (ПСА). ПСА вперше був щентифюваний Naga у ам'янш рiдинi в 1979 р., а Wang у тому ж роц виявив його походження iз ткани-ни передмiхуровоï залози, при цьому впровадження цього тесту у дiагностику неопластичних сташв передмiхуровоï залози вщбулось лише наприкiнцi ХХ сюмття. ПСА е глiкопротеïном з молекулярною ма-сою 33 - 34 кДа, що продукуеться секреторним епiтелiем простати та мае протеазну активнють для забезпечення розрiдження еякуляту.
Концентра^я ПСА в еякулятi дорiвнюе 1 мiльйон мкг/мл, тодi як у сироватц кровi при вщсутност захворювань передмiхуровоï залози його рiвень не перевищуе 3-4 нг/мл. Стани, при яких порушуеться цтюнють базально'1' мембрани протокiв простати, призводять до пщвищення рiвня ПСА у сироватц кровi. До них вщносять рак передмiхуровоï залози, доброякiсну пперплазю передмiхуровоï залози, iнфекцiйнi запальнi процеси у передмiхуровiй залозi, механiчнi впливи на тканину простати (пальцьове ректальне дослщження, ректороманоскотя, колоноскопiя). Звертае на себе увагу той факт, що у Сполучених Штатах Америки 90% чоловшв-уролопв та 75% лiкарiв загальноТ практики старше 50 рокiв щорiчно виконують собi дослiдження кровi на ПСА.
Виникае питання - що ж насправдi вiдбуваеться при широкому застосуванн ПСА як скринiнгового методу? Для чоловшв з клУчно значним захворюван-ням, впровадження тестування на рiвень ПСА - це шанс попередити смерть вщ РПЗ за рахунок бтьш
ефективного лкування на бтьш раншх стадiях захво-рювання. I навпаки - для чолов^в з латентними формами захворювання ПСА-скринiнг е обмежено доцiльним, оскiльки несе пщвищену загрозу неви-правданого лiкування. На жаль, цей фантастичний за чутливютю тест неспроможний розрiзнити 2 групи хворих. ^м того, висока чутливють призводить до iдентифiкацií захворювання набагато рашше, нiж воно стае кл^чно значним. Дослiдницька група G. Draisma et al. визначила, що означений розрив у час складае вщ 5 до 10 рокiв [4].
Пюля широкого впровадження ПСА у кшшчну практику частота виявлення РПЗ драматично зросла. Так, наприклад, у США вона пщвищилась удвiчi - вщ 90 випадкiв на l0o 000 населення у 80-тi роки минуло-го сторiччя до 180 випадш вiдповiдно у останне десятирiччя [1]. Яким же чином визначити, чи насправдi ПСА-скринiнг знижуе смертнють вiд РПЗ? Тiльки за допомогою добре спланованого рандомiзованого дослiдження, такого як European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) стало можливим дати коректну вщповщь на це запитання. У рамках означеного дослщження Shroeder et al. була проведена рандомiзацiя бiльш шж 160 000 чоловiкiв вiком вщ 55 до 69 рокiв у скришнгову або контрольну групу [5]. Межевим для проведення пункцшно'!' бюпсп передмiхуровоí залози визначили рiвень ПСА у 3,0 нг/мл. Отримаш авторами результати довели 20% зниження РПЗ-специфiчноí летальности тобто серед чоловiкiв iз клiнiчно значним захворюванням приблизно 20% загинули вщ РПЗ про-тягом 9 роюв спостереження. Однак, за даними тих же авторiв, 80% па^ет1в з клiнiчно значним захворюванням та 100% па^ен^в з латентним захворюванням не отримали позитивного результату вщ лкування. У абсолютних цифрах, отриманих за даними означеного дослщження, для одужання одного хворого вщ кшшчно значного захворювання було необхщним провести скриншг 1440 чоловiкiв та пролiкувати 47 пацiентiв з латентним або шшчно значимим захворюванням. Звертае на себе увагу той факт, що у вищезазначеному дослщженш була доведена досить низька специфiчнiсть ПСА-скринiнгу, оскiльки у 75,9% спостережень авторами в^^чений хибнопозитивний результат, що призвело до неви-правданих бюпсш простати. Одержанi результати диктують необхщнють диференцiйованого пiдходу до спостереження та лкування РПЗ, оскiльки як затзшлий початок лiкування у хворих з клУчно значним захворюванням, так i гiпердiагностика з неви-правдано агресивними методами лкування у хворих з латентним процесом призводять до незадовтьних вщдалених результатiв.
Ймовiрним ключем до вирiшення проблеми низько' специфiчностi скринiнгових методiв дiагностики стала щентифка^я у 1999 роцi месенжерно' РНК антигену раку простати 3 (mRNA PCA3) з наступною розробкою дiагностичних систем для ii визначення (2004-2006), яка володiе високою чутливiстю внаслщок пiдвищеноí експреси виключно у тканинах раку передмiхуровоí залози та вогнищах вщдалених метастазiв (бiльш нiж у 95% зразгав бiопсiйних тканин та штинних культур раку передмiхуровоí залози). Звертае на себе увагу можливють визначення означеного антигену у секрет
передмiхуровоí залози та сечi, що значно полегшуе процедуру скринiнгу. Однак, висока собiвартiсть дослiдження обмежуе його рутинне застосування, крiм того, до тепершнього часу бракуе рандомiзованих дослщжень, якi допомогли б визначити ч™ показання до його використання у цтьових групах.
Метою нашого дослщження став пошук шляхiв пiдвищення ефективност диференцiйноí дiагностики неопластичних станiв передмiхуровоí залози та вив-чення дiагностичних можливостей визначення щiльностi простатспецифiчного антигену.
Матерiали i методи дослiдження
Значн труднощi у планi диференцiйноí дiагностики мiж доброякiсними та злоякiсними не-опластичними процесами у передмiхуровiй залозi становив рiвень сироваткового ПСА у межах вщ 4 до 10 нг/мл (так звана "ара зона") осюльки збтьшений об'ем тканини простати при и доброякiснiй гiперплазií мае здатнiсть продукувати збiльшену кiлькiсть антигену.
Масив дослщження склали 126 чолов^в, у яких за перiод з 2008 по 2010 рр. на догосттальному етап або при стацюнарному обстеженнi в урологiчних вiддiленнях Полтавсько1 обласноí клiнiчноí лiкарнi iм.М.В.Склiфосовського та Полтавського ключного онкологiчного диспансеру було виявлене пщвищення ПСА вище порогового рiвня (4 нг/мл). Усiм патентам було проведене загальноклiнiчне обстеження, ульт-развукове дослiдження органiв сечостатевоí системи та пункцмна бiопсiя передмiхуровоí залози. При проведены ультразвукового дослщження
сечостатево! системи визначалась структура передмiхуровоí залози (наявнють гiпо- та гiперехогенних дтянок, чiткiсть контуру) та и об'ем, наявнють та ктькють залишковоí сеч^ оцiнювався стан верхнiх сечових шляхiв (вiдсутнiсть уретерогiдронефрозу). Щiльнiсть ПСА обчислювалась пюля отримання даних про об'ем передмiхуровоí залози за даними ультразвукового дослщження оргашв сечостатево1 системи та дорiвнювала вiдношенню рiвня загального ПСА до об'ему передмiхуровоí залози. Пункцшна бiопсiя передмiхуровоí залози викону-валась за допомогою рiжучих пункцiйних голок пiсля попереднього очищення кишечника. Для локалiзацií бiопсiйноí голки використовували трансректальне ультразвукове наведення. Виконувалась стандартна секстантна бiопсiя, при наявност гiпоехогенного во-гнища з нього забирався додатковий фрагмент тканини. Морфолопчний матерiал дослiджувався пюля за-барвлення гематоксилiном-еозином, при виявленш пухлинноí тканини обов'язково визначався ступЫь диференцiювання.
Статистичну обробку матерiалу виконували на персональному комп'кл^ за допомогою пакету про-грам Microsoft Excel-2007.
Результати та ix обговорення
Середшй вiк хворих склав 67,3±9,8 роюв. За вiковими групами пацiенти розподтялись наступним чином: 50-59 рокiв - 32 хворих (25,4%), 60-69 рош -46 хворих (36,5%), 70-79 рош - 34 хворих (27,0%), 80-89 рош - 14 хворих (11,1%). Середшй рiвень загального ПСА складав 18,2±3,6 нг/мл. Середшй об'ем
Актуальш проблеми сучасно!' медицини
передмiхуровоí залози складав 49,3±13,1 см3, вiдмiчалось достовiрне (р<0,05) його збiльшення з вком (табл.1).
Таблиця 1
Розподл nai^ieHmie за eiKoeuMU групами, середньогруповий об'ем nepedMixypoeoi залози (n=126).
Вк па^ентпв, роки Юлькють па^енгпв (%) Середнм об'ем . 3 простати у грут, см3
50-59 32 (25,4%) 38,9±8,6
60-69 46 (36,5%) 48,7±7,9
70-79 34 (27,0%) 59,2±10,2
80-89 14 (11,1%) 67,8±16,1
За отриманими результатами обчислення щтьност ПСА хворi були розподтеш на 2 групи (табл. 2.). До I групи увшшли 73 (57,9%) па^енти з по-казниками щтьносп ПСА, що складали менше 0,15 нг/мл/смз, II групу склали 53 (42,1%) хворих iз показ-никами, якi дорiвнювали або перевищували 0,15 нг/мл/смз. За результатами патопстолопчного дослiдження пiсля пункцмно'!' бiопсií простати тiльки у 8 (11,0%) хворих I групи дiагностовано РПЗ, у 9 (12,3%) в^^чався запальний процес (хронiчний простатит), у 56 (76,7%) - дiагностована доброякюна гiперплазiя передмiхуровоí залози. При цьому, у 50 (94,3%) па^етчв II групи пiдтверджено дiагноз РПЗ. За ступенем диференцювання пухлини були високодиференцшованими у 25 пацiентiв (43,1%), се-реднього ступеню диференцiювання у 18 па^етчв (31,0%), низькодиференцiйованими - у 15 (25,9%) хворих.
Таблиця 2
Розподл пaцieнmiв згдно ш^льнот ПСА та резyльmamiв
бюпсп (n=126).
Щтьнють ПСА (нг/мл/см3) Пщтверджений РПЗ Виключений РПЗ Всього, n (%)
< 0,15 8 (11,0%) 65 (89,0%) 73 (100%)
> 0,15 50 (94,3%) 3 (5,7%) 53 (100%)
Слщ вщм^ити, що за результатами патопстолопчного дослщження бюпсшного матерiалу у 7 (87,5%) хворих I групи, яким дiагностовано рак передмiхуровоí залози, пухлина виявилась низькодиференцюваною, що пояснюе низьку щiльнiсть ПСА (внаслщок неспроможностi продукцií низькодиференцiйованою пухлиною специфiчних для
тканини глiкопротеíнiв). При доброякюшй гiперплазií рiвень загального ПСА достг^рно корелював з об'емом передмiхуровоí залози.
Висновки
Визначення рiвня загального ПСА сироватки кровi при його надзвичайнш чутливостi, на жаль, не е специфiчним (iз 126 хворих з рiвнем ПСА вище граничного ттьки у 58 (46,0%) виявлене злоякюне ново-утворення передмiхуровоí залози). Отже, необхiдний пошук шляхiв пiдвищення специфiчностi дослiдження. Виявлено, що визначення щтьност ПСА значно пщвищувало ефективнiсть скринiнгу i е високоЫформативним методом диференцiйноí дiагностики раку передмiхуровоí залози та и доброякiсноí пперплазп. Цей метод мае бути реко-мендованим до широкого застосування на догосттальному етапi обстеження, що дозволяе уникнути невиправданих бiопсiй.
Низькодиференцiйованi пухлини внаслщок знижено! здатностi до продукцп пСа можуть складати певнi труднощi для дiагностики.
Лiтература
1. Jemal A. Cancer statistics / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward // CA Cancer J. Clin. - 2008. - V. 58. - P. 71-96.
2. Johanssom J. E. Natural history of early, localized prostate cancer / J. E. Johansson, O. Andren, S. O. Andersson // JAMA. -2004. - V. 291. - P. 2713-2719.
3. Albertsen P. C. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer / P. C. Albertsen, J. A. Hanley, J. Fine // JAMA. - 2005. - V. 293. - P. 2095-2101.
4. Draisma G. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer / G.Draisma, R. Boer, S. Otto // J. Natl. Cancer. Inst. - 2003. - V. 95. - P. 868-878.
5. Schroeder F. H. Screening and prostate cancer mortality in a randomized European study / F. H. Schroeder, J. Hugosson, M. J. Roobol // N. Eng. J. Med. - 2009. - V.360. - P. 1310-1319.
6. Bussemakers M. J. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer / M.J. Bussemakers, A. van Bokhoven, G.W. Verhaegh // Cancer Res. - 1999. - V.59. - P. 5975-5979.
7. Vlaeminck-Guillem V. Value of urinary PCA3 test for prostate cancer diagnosis / V. Vlaeminck-Guillem, A. Ruffion, J. Andre // Prog. Urol. - 2008. - V. 18. - №.5. - Р. 259-265.
Реферат
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Сарычев Я.В., Устенко Р.Л.
Ключевые слова: рак предстательной железы, простатспецифический антиген, биопсия
Авторами проанализированы данные литературы об эффективности диагностики рака предстательной железы (РПЖ). Целью исследования стал поиск путей повышения эффективности дифференциальной диагностики патологии предстательной железы. Материалы и методы. Массив составили 126 пациентов с повышением уровня ПСА выше порогового (4 нг/мл). Всем пациентам проведено общеклиническое обследование, ультразвуковое исследование органов мочеполовой системы и пункционная биопсия предстательной железы. Плотность ПСА вычислялась отношением уровня общего ПСА к ультрасонографическому объему предстательной железы. Результаты. В I группу вошли 73 (57,9%) пациента с плотностью ПСА <0,15 нг/мл/см3, II группу составили 53 (42,1%) больных с показателями > 0,15 нг/мл/смз. По результатам патогистологического исследования у 8 (11,0%) больных I группы диагностирован РПЖ, у 9 (12,3%) - воспалительные процессы, у 56 (76,7%) - доброкачественная гиперплазия. У 50(94,3%) пациентов II группы подтвержден диагноз РПЖ. Опухоли оказались высо-кодифференцированными в 43,1%, умеренно дифференцированным в 31,0%, низкодифференцированными - у 25,9% больных. Выявлена низкая плотность ПСА при низкодифференцированных опухолях вследствие сниженной продукции низкодифференцированной тканью специфических гликопротеинов. Выводы. Определение плотности ПСА значительно повышает эффективность скрининга на догоспитальном этапе обследования, позволяет избежать неоправданных биопсий. Некоторые трудности для диагностики составляют низкодифференцирован-ные опухоли вследствие слабой способности к продукции ПСА.
Summary
MODERN ASPECTS OF PROSTATE CANCER DIAGNOSIS Sarychev, Y.V, Ustenko R.L.
Key words: prostate cancer, prostate-specific antigen, biopsy.
Authors analyzed data obtained by reviewing literature on the effectiveness of prostate cancer (PC) diagnostics. The aim of the study was to find out the ways to improve the differential diagnosis of prostate pathology. Materials and methods. We investigated 126 patients with elevated PSA levels (>4 ng/ml). All patients underwent clinical examination, ultrasound scanning of the genitourinary system and prostate biopsy. PSA density was calculated as the ratio of total PSA levels to prostate ultrasound volume. Results. Group I included 73 (57.9%) patients with PSA density <0.15 ng/ml/cm3, II group consisted of 53 (42.1%) patients with PSA density >0.15 ng/ml/cirP. According to the results of morphological study 8 patients (11.0%) of group I PC, in 9 (12,3%) were registered to have inflammations, 56 (76,7%) patients had benign prostatic hyperplasia detected. In 50 (94,3%) patients of group II the diagnosis of PC was confirmed. Tumors were highly differentiated in 43.1%, moderately differentiated in 31.0%, poorly differentiated - in 25,9% of patients. The low density of PSA in patients with poorly differentiated tumors may be explained by reduced production of specific glycopro-teins. Conclusions. Evaluation of PSA density significantly increases the efficiency of screening and allows to void unnecessary biopsies. Some difficulties for the diagnosis of poorly differentiated tumors are due to poor ability of PSA production.
