CC BY
20
observed increase of the level of total lipid by 2,8 times compared to the control. It was obtained the corrective action of Rhenium compounds on the level of total lipids, which was more pronounced in the case of ordinary carcinoma.
Conclusions. Thus, it was shown the anticancer, antiradical properties of the Rhenium-Platinum system and its corrective impact on the level of total lipid in blood during the development of resistant Guerin carcinoma. For the first time shows the different processes functioning enzymatic antioxidant defense system in the blood of rats of ordinary tumor and cisplatin-resistant Guerin carcinoma and confirmed the leading role of superoxide anion in the formation of himioresistance of cancer cells.
Prospects for further research. Further study of the properties of Rhenium compounds and systems Rhenium-Platinum is promising for development of new anticancer compounds and finding new ways to overcome resistance tumor cells.
Keywords: Guerin carcinoma, resistance, erythrocytes, total lipids of blood, antioxidant defense system, Rhenium compounds.
Рецензент - проф. Непорада К. С. Стаття надшшла 10.02.2017 року
© Данилець Р. О., Горбань Л. В., Гавриш I. Т., Григоренко В. М., Клепко А. В. УДК 616.65-006.6-072.1-089
Данилець Р. О., 2Горбань Л. В., 3Гавриш I. Т., 1Григоренко В. М., 2Клепко А. В.
АНАЛ1З ПРОГНОСТИЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ [-2]проПСА ДЛЯ ДИФЕРЕНЦ1ЙНОТ Д1АГНОСТИКИ ДОБРОЯК1СНИХ ТА ЗЛОЯК1СНИХ ПУХЛИН ПЕРЕДМ1ХУРОВОТ ЗАЛОЗИ
1ДУ «1нститут урологи НАМН УкраГни» (м. КиГв) 2ДУ «Нацюнальний науковий центр рад1ац1йно'Г медицини НАМН Укра'Гни» (м. Кшв) 31вано-Франк1вський нацюнальний медичний ушверситет (м. 1вано-Франк1вськ)
Дослщження виконано в рамках науково-дослщ-но! роботи лаборатори радiацiйноI бiохiмiI 1нституту експериментально! радюлоги ДУ «Нацюнальний науковий центр радiацiйноI медицини НАМН Укра!ни» «Розробка прогностичних маркерiв оцшки спер-мопродукуючо! функци генеративного епггелт за умов дм юызуючо! радiацiI», № державно! реестрацп 011511002698.
Вступ. Рак передмiхуровоI залози (РПЗ) на сьо-годнiшнiй день найбтьш часто дiагностуeться по-рiвняно з iншими внутрiшнiми раками. До того ж, вш посiдаe друге мюце за ступенем летальностi серед злоякюних новоутворень у чоловiкiв, поступаючись в цьому вщношены лише раку легень [16].
Дiагностика раку передмiхуровоI залози ранiше, як правило, проводилась за допомогою пальцевого ректального обстеження передмiхуровоI залози (ПЗ), у поеднанн з морфогютолопчним аналiзом бюпсм. Головним недолiком такого пiдходу було те, що рак зазвичай вдавалось дiагностувати лише на пiзнiх стадiях канцерогенезу, що часто супроводжу-валось появою метастазiв в пахових лiмфовузлах та кiстках тазу.
Ефективнiсть дiагностики вдалось дещо покращи-ти шляхом застосування бiомаркерiв. За визначен-ням, бюмаркером може слугувати будь-яка бюмоле-кула, яку легко визначити у кров^ сечi або iншiй рщини людського органiзму i яка може вказувати на переб^
нормального або патолопчного процесу, появу пев-ного фiзiологiчного стану органiзму або хвороби [11].
Першим бюмаркером РПЗ, що мютиться в плазмi кровi, за сво!ми прогностичними показниками став фермент передмiхуровоI залози - кисла фосфатаза (КФПЗ). Проте, КФПЗ мае дуже низьку чутливють щодо iдентифiкацiI локально! аденокарциноми без поширюючихся в органiзмi метастазiв. Тому згодом цей тест був замшений бiльш надiйним аналiзом на основi простатоспецифiчного антигену (ПСА) [18].
При розвитку пухлинного процесу порушуеть-ся базальний шар кгмтин в секреторних залозах передмiхуровоI залози, що дае змогу ПСА надхо-дити безпосередньо в кровотечiю, тим самим по-мiтно збiльшуючи свою концентрацю в кровi. Мiж тим встановлено, що пщвищення рiвню ПСА не обов'язково вказуе на злояюсну трансформацю, тому що розвиток доброякюно! гiперплазiI передм^ хурово! залози (ДГПЗ) i простатиту теж супроводжу-ються аналопчними змiнами в рiвнi ПСА. До того ж, на цей показник суттево впливають також тип харчу-вання, застосування лшв та змЫа кгмматичних умов [22]. Важливо зазначити, що вимiрювання ПСА не дозволяе диференцтвати стадi! канцерогенезу, а також визначати агресивнють пухлин та !х здатнiсть до метастазування.
Доведено, що ПСА-тест може давати помилково позитивы та помилково негативы результати. Так,
якщо верхня межа норми встановлюеться на рiвнi 4 нг/мл, то тодi з поля зору лiкарiв втрачаеться вщ 20% до 40% випадкiв онкопатологи [15], що е на-слщком помилково-негативного тесту.
В той же час, наявнють концентрацiI загального ПСА (зПСА) бтьше 4 нг/мл в кровi часто супрово-джуе прояв ДГПЗ, простатиту та злоякюних ново-утворень не простатичного походження, а також розвиток неагресивних пухлин, що повтьно роз-виваються i мають показник Глiсона менше 7. Показано, що виникнення позитивно помилкових результат тестування супроводжуеться проведенням зайвих бюпсм, котрi, внаслiдок Ывазивност цiеI процедури, можуть спричинити травмування i за-початкувати розвиток запалення, а в подальшому також призвести до виникнення простатиту. До того ж, проведення радикально! простатектоми шдолент-них пухлин може зумовити виникнення еректильно! дисфункци, рiзних iнфекцiй та нетримання сечк
Останнiм часом для удосконалення ПСА тесту почали використовувати рiзнi форми втьного ПСА (вПСА), котрi разом з комплексним ПСА (кПСА) цир-кулюють в кровi. Бiльш того, виявилось, що деяк з цих форм е специфiчними для онкотрансформацп i тому !х кiлькiсть суттево збiльшуеться при появi злоякюних новоутворень. Це в першу чергу стосуеться [-2]проПСА, що являе собою бток довжиною в 239 амшокислотних залишкiв (а. з.). Ця макромолекула досить стмка i не пщдаеться подальшому розще-пленню калiкреIном 2 (ИК2) [14]. Головною !! вщмш-нiстю вiд молекули активного ПСА, або кПСА, е наявнють в структурi двох додаткових амЫокислотних залишюв у виглядi пролiдерного дипептиду, котрий екрануе ферментативний центр ПСА. Порiвняно з [-2]проПСА, кПСА цього лщерного дипептиду не мае, тому i мiстить загалом 237 а. з. ^м [-2]про-ПСА, ще е [-4]проПСА, [-5]проПСА та [-7]проПСА. Цифра в дужках вказуе на довжину пролщерного полiпептиду, тобто на юльюсть амiнокислотних за-лишкiв в його структурк Не вдалось знайти [-1]про-ПСА, [-3]проПСА та [-6]проПСА, можливо, iз-за !х нестабiльностi. Встановлено, що вмют [-2]проПСА в плазмi кровi онкохворого становить 6%, [-4]про-ПСА - 10%, а [-5] + [-7]проПСА - 17%. Доведено, що всi форми проПСА, крiм [-2]проПСА, е достатньо нестабiльними i тому схильнi до протеолiзу та пере-творення у кПСА або у [-2]проПСА [7,13,19]. В свою чергу, кПСА юнуе у виглядi комплексу активного ПСА з антипротеолггичними агентами. Встановлено, що до 95% кПСА зв'язано з а^антихемотрипсином, а шип 5% - з а2-макроглобулшом, iнтер а-трипсином та а^протеазним Ыпбггором [20].
Останнiм часом з'явились повщомлення, де вказуеться на перспективнiсть використання [-2] проПСА та його похщних, зокрема шдексу здоров'я ПЗ, з метою скриншгу РПЗ та пщвищення специ-фiчностi дiагностики аденокарциноми ПЗ [17,21]. Припускають, що це дасть змогу зменшити кiлькiсть непотрiбних бюпсм ПЗ та загальне число помил-ково-позитивних результатiв порiвняно з тим, що спостер^аеться при проведеннi дiагностики РПЗ за допомогою зПСА-тесту, особливо в так званм сiрiй зон (4,0-10,0 нг/мл) [9].
Мета дослщження - визначити piBeHb [-2]про-ПСА в KpoBi пацieнтiв з групи хворих на рак перед-MixypoBoI залози, з доброякiсною гiперплазieю пе-редмiхуровоI залози та умовно здорових чоловЫв, а також проаналiзувати прогностичн властивостi [-2]проПСА щодо диференцiйноI дiагностики рiзних станiв передмiхуровоI залози.
Об'ект i методи дослiдження. У дослщжен-Hi прийняло участь 246 чоловiкiв вiком вiд 49 до 79 роюв, якi проходили планове комплексне обстежен-ня в ДУ «1нститут урологiI НАМН Укра1ни» в 20132016 рр. Вiд усiх па^енпв була отримана письмова згода на участь у доотджены, а сам протокол до-слiдження був схвалений комiсieю з питань етики при ДУ «1нститут урологiI НАМН Укра'ши». Пацieнти з простатитом та наявнютю урогенiтальних iнфекцiй участi у доотджены не приймали.
У всiх пащетчв брали на аналiз кров з метою ви-значення рiвня загального та [-2]проПСА в сиро-ватц кровi, а також проводили пальцеве ректальне дослiдження (ПРД) та трансректальне ультразву-кове дослiдження (ТРУЗД) передмiхуровоI залози. Вiдбiр кровi на аналiз проводили напередоднi ПРД та ТРУЗД або не ранше, нiж за 2 тижн пiсля ПРД чи ТРУЗД, осктьки цi манiпуляцiI можуть сприяти пщ-вищенню рiвня ПСА в кровi [3,8].
Для визначення концентрацп зПСА та [-2]проПСА протягом 3-х годин пюля забору кровi отримували сироватку, а потiм II тримали при 2-8 оС до моменту аналiзу, якщо вЫ мав проводитись в найближчi 24 години. 1накше сироватку кровi заморожували i зберiгали протягом 1 мюяця при -20 оС або при -70 оС бiльш довгi термши. Визначення ПСА та його iзо-форм проводили за допомогою iмуноферментного аналiзу (ELISA) з використанням наборiв виробни-цтва фiрми DLDevelop (Шанхай). Вс вимiрювання проводили на автоматичному iмуноферментному аналiзаторi CHEM WELL (США).
Па^енти, що мали рiвень зПСА кровi >4,0 нг/мл, направлялись на проведення бюпсп ПЗ. Крiм того, бюпЫю також проводили особам, що потрапили до категорп з пщозрою на РПЗ пiсля ПРД та ТРУЗД [1].
Бюпсю ПЗ виконували пщ контролем ТРУЗД з 12-24 точок за допомогою бюпсмно! голки G18. Патоморфолопчне дослiдження здiйснювали вщпо-вiдно до класифiкацiI Глiсона [5]. Класифка^ю зло-якiсних пухлин за кл^чними стадiями проводили у вщповщност до системи TNM (2002) [6].
Статистичну обробку результатiв аналiзу проводили непараметричними методами варiацiйного аналiзу Манна-Уiтнi та Крюскала-Bаллiса. Попарне порiвняння 3-х та бiльше груп здмснювали з ураху-ванням поправки Бонферон при а=0,05. Biдмiнностi мiж трупами вважали статистично значимими при р<0,05. Довiрчi iнтервали середнiх значень визнача-ли за допомогою стандартное похибки при р=95%, а середнi значення вибiрок даних представляли у ви-глядi медiани [2].
Результати дослщжень та 'Гх обговорення. В дослiдженнi приймали участь пацiенти з рiвнем зПСА в кровi в дiапазонi 0-20 нг/мл (табл. 1). Серед них умовно здоровими, тобто такими, як не мали будь-яких ознак РПЗ, ДГПЗ та простатиту, було визнано
68 пащен™, що склало 34% загально! юлькост об-стежених осiб. Наступних 107 па^енпв було вщнесе-но до категорп онкохворих на РПЗ, причому 45 з них вважались ноЫями агресивних пухлин з рахунком Глюона у бiопсiйному матерiалi в межах 7-9, а шшм 62 пащенти мали пухлини з рахунком Глюона рiвним 5 або 6. Не зважаючи на це, 11 пащен™ з друго! групи онкохворих не пройшли тестування на вiдповiднiсть вимогам бвропейського онкологiчного товариства щодо дов-готривалого спостереження за не-агресивними злоякюними пухлинами, оскiльки мали бтьше двох бiопсiйних проб iз загально! суми 18-24, що були з ознаками онкотрасформацп, при цьому принайми одна бюпсмна проба була уражена пухлиною бiльш, нiж на 50% довжини бюпсмного цилiндра [23]. Четверта частина пащетчв загально! когорти вщносилась до категори хво-рих на ДГПЗ. Таких пащен^в було 71.
Серед пащетчв з рiвнем зПСА 0-2,0 нг/мл головним чином переважали умовно здоровi чоловки (14 оЫб), хоча також було по двое па^етчв з неагре-сивною формою РПЗ (рахунок Глюона 5 та 6) та ДГПЗ. Вказана група в бтьшост сво!й була сформована з пащен^в середнього в^ (45-54 рр.), при цьому !х кiлькiсть станови-ла 11 оЫб. Ще 4 пацiенти мали вк в межах 55-64 рр., а останн трое - в межах 67-74 рр.
З рiвнем зПСА в кровi в дiапазонi 2,1-4,0 нг/мл всього було задiяно у дослiдженнi 65 чоловЫв, що стано-вило 26% загально! ктькостГ Серед нихумовно здоровими вважали 69% пащетчв, хворими на ДГПЗ - 20%, а онкохворими - 29%, причому 13 з них мали неагресивну форму РПЗ з рахунком Глюона 5 та 6 у стввщ-ношенн 2:11, а Ышм 6 - агресивну форму РПЗ з рахунком Глюона 7 та 9 у стввщношены 5:1. 60% чоловЫв у цьому дiапазонi зПСА належали до вково! групи 55-64 рр., 25% мали вк в межах 45-54 рр., ще 12% були у вМ 67-74 рр. та 3% вщносились до вково! групи 75-84 рр.
З рiвнем зПСА в кровi в межах 4,1-10 нг/мл загалом було обсте-жено 107 оЫб, або 43% вщ загально! ктькост пащен^в. Серед них умовно здоровими визнано 20%, хворими на неагресивну форму РПЗ - 24%, онкохворими з агресив-ною формою РПЗ - 18% та хворими з ДГПЗ - 38%. За вковими критерГ ями цей дiапазон зПСА складали головним чином чоловки вком 55-74 рр. - 93%, лише 3% мали вк 45-54 рр. та 4% - 75-84 рр. З 45 визначе-
них пухлин 26 мали рахунок Глюона 5 та 6 у стввщ-ношенн 7:19, а 19 - рахунок Глюона 7, 8, 9 у стввщ-ношенн 12:4:3.
Останнм дiапазон зПСА (10,1-20,0 нг/мл) харак-теризувався помiрною ктькютю задiяних па^ен^в, що загалом склали 56 оЫб. Серед них умовно здо-рових чоловЫв не було, а основну групу утворювали
Таблиця 1.
Кшькюна характеристика пащен^в за рiвнем зПСА в кровi та наявнiстю ДГПЗ чи РПЗ рiзноГ агресивностi (за даними патоморфолопчного аналiзу бiопсiй), а також за вiдсутностi ознак вказаних нозологш
Д1апазони зм1ни зПСА (нг/мл) Кть-юсть ос1б (М) Умовно здоров! (УЗ) Хвор1 на РПЗ (неагресив-на форма) Хвор1 на РПЗ (агресивна форма) Хвор1 на ДГПЗ
М %* М %* М %* М %*
0-2,0 18 14 7 (89) 2 1 (11) 0 0 (0) 2 1 (11)
2,1-4,0 65 33 18 (69) 13 5 (20) 6 2 (9) 13 5 (20)
4,1-10 107 21 9 (20) 26 11 (24) 19 8 (18) 41 17 (38)
10,1-20 56 0 0 (0) 21 9 (37) 20 8 (36) 15 6 (27)
Загалом 246 68 34 62 26 45 18 71 19
Примiтка. * - % загальноТ к1лькост1 пац1ент1в (% в1д к1лькост1 пац1ент1в в даному д1апазон1 значень зПСА).
Таблиця 2.
Кшькюш змiни вмiсту зПСА та [-2]проПСА у пащен^в рiзного вiку з рiвнем зПСА в кровi в межах допорового значення (0-4,0 нг/мл)
Д1апазони кшьюсних змш зПСА (нг/мл)
№ Параметр 0 - 2,0 2,1 - 4,0
УЗ ДГПЗ РПЗ УЗ ДГПЗ РПЗ
1 Вк* (роки) (мш.-макс.) 51аб (45-56) 65а (56-74) 70б (66-74) 58а (45-64) 62 (55-74) 65а (55-74)
2 зПСА* (нг/мл) (мш.-макс.) 0,6а (0,5-1,5) 1,4 (1,3-1,6) 1,9а (1,1-2,0) 2,6аб (2.1-2,8) 3,8а (3,6-4,0) 3,8б (3,4-3.9)
3 [-2]проПСА* (пг/мл) (мш.-макс.) 5аб (3-20) 9ас (8-10) 10,5бс (10-11) 8аб (3-25) 17ас (3-27) 19,5бс (8-38)
Примггка. * - наявнють однакових л1тер над мед1аною параметра у двох р1зних групах вказуе на наявн1сть статистично значущих в1дм1нностей за цим параметром при р<0,05.
Таблиця 3.
Кшькюш змiни вмiсту зПСА та [-2]проПСА у пацiентiв рiзного вiку з рiвнем зПСА в кровi за межами порового значення (4,1-20,0 нг/мл)
Д1апазони к1льк1сних зм1н зПСА (нг/мл)
№ Параметр 4,1 - 10,0 10,1 - 20,0
УЗ ДГПЗ РПЗ УЗ ДГПЗ РПЗ
1 В1к* (роки) (м1н.-макс.) 60аб (50-64) 68а (54-76) 69б (51-77) 70 (59-74) 66 (53-79)
2 зПСА* (нг/мл) (мш.-макс.) 4,9аб (4,1-5,6) 7,3а (4,2-9,8) 9,2б (4,2-9,8) 12,3а (10,5-19,1) 18,5а (11,6-20,0)
3 про2ПСА* (пг/мл) (м1н.-макс.) 14аб (5-30) 21ас (6-66) 23,5бс (4-70) 28а (9-83) 43а (10-140)
Примггка. * - наявнють однакових л1тер над мед1аною параметра у двох р1зних групах вказуе на наявнють статистично значущих в1дм1нностей за цим параметром при р<0,05.
хворi на РПЗ - 73%, у шших 27% було дiагностовано ДГПЗ. 95% чоловшв цього дiапазону зПСА мали вк 55-74 рр., причому лише 1 патент був молодший за 55 р., а 2 па^енти старше 74 р. Серед 41 пухлини, визначено!' за допомогою патоморфолопчного ана-лiзу бiопсiй, 49% мали рахунок Глюона 5 та 6 у ств-вiдношеннi 4:17, а iншi 51 % - рахунок Глюона 7, 8, 9 у стввщношены 8:5:7.
У таблицях 2 та 3 наведен результати ктькюно-го визначення [-2]проПСА в кровi умовно здорових пацiентiв, хворих на РПЗ та ДГПЗ в залежност вщ !'х вiку та вмюту зПСА в кровi. Так, у нижньому дiапазо-нi, який знаходився в межах 0-2,0 нг/мл, виявилось, що вк пацiентiв з нормальною ПЗ був значно мен-ший, нiж у хворих на ДГПЗ та РПЗ i складав в серед-ньому 51 рiк. При переходi до наступних дiапазонiв значення зПСА середнм вiк таких па^ен^в поступо-во збiльшувався спочатку до 58 р. при зПСА 2,1-4,0 нг/мл, а по^м досягав найбтьшо!' величини в 60 р. при зПСА 4,1-10,0 нг/мл. В дiапазонi значень зПСА 10,1-20,0 нг/мл па^ен^в з нормальною простатою не спостер^алось. Що стосуеться зПСА, то вщмш-ност за цим параметром ч^ко простежувались мiж групами пацiентiв з ДГПЗ та РПЗ у найвищому дiапа-зонi (10,1-20,0 нг/мл), тодi як в дiапазонах менших значень зПСА (4,1-10,0 нг/мл) ч™ вщмшност були виявленi лише мiж патентами iз здоровою ПЗ та хворими на РПЗ i ДГПЗ, вщповщно, а мiж хворими на ДГПЗ та РПЗ статистично значущих вщмшностей за цим показником не спостер^алось. В дiапазо-нi зПСА 2,1-4,0 нг/мл вщмшност були статистично значущими по цьому параметру мiж групою умовно здорових пацiентiв та групою хворих на ДГПЗ, а також мiж групою умовно здорових па^ен^в i групою хворих на РПЗ. Натомють, вiдмiнностi за рiвнем зПСА в кровi мiж другою та третьою групою па^ен^в в цьому дiапазонi не були ч^ко вираженi. В дiапазонi найменших значень зПСА (0-2,0 нг/мл) показано ю-нування статистично значущих розбiжностей за рiв-нем зПСА в кровi пацiентiв лише мiж групою умовно здорових чоловшв та групою хворих на РПЗ.
[-2]проПСА, як показано, мав ч™ дискримшацм-н властивостi щодо диференцiйноí дiагностики паци ентiв 3-х груп в усiх чотирьох дослiджених дiапазонах рiвня зПСА в кровi пацiентiв, оскiльки мiж трьома групами пацiентiв спостер^ались вираженi статистично достовiрнi вiдмiнностi за цим параметром.
На рисунку 1 за допомогою прямокутниюв з вусами графiчно представлено т змiни концентра-цií [-2]проПСА, що спостерiгались в кровi пацiентiв хворих на РПЗ та за вщсутност РПЗ. Всi значення, що належали до друго! та третьо! квартiлi (25-75%), розмютились в межах прямокутника, тодi як значення першо!' та четверто! квартiлi розташованi у вусах.
На граф^ можна чiтко простежити юнування статистично значущих вiдмiнностей мiж двома групами пацiентiв за обраним параметром. До того ж, серед-нм вмiст [-2]проПСА в кровi онкохворих з агресивни-ми пухлинами значно перевищував цей показник для па^ен^в з РПЗ неагресивного типу (рис. 2).
В подальшому було проаналiзовано вплив гли-бини розвитку онкопатологií на вмiст [-2]проПСА в кровi онкохворих. Як виявилось, зi збiльшенням
Рис. 1. Кiлькiсна характеристика змши [-2]проПСА в кровi пащен^в групи хворих на РПЗ та з вiдсутнiстю ще'Г патологи.
Рис. 2. Порiвняння кiлькiсних змiн [-2]проПСА в кровi пацiентiв з РПЗ агресивного (рахунок Глюона >7) та неагресивного Генезу (рахунок Глюона <6).
Л ^
=г I
80 70 60 50 40 30 20 10 0
у--
/
л / 'г
5,0 6.0 7,0 8,0 Рахунок Гл1сона
9,0
Рис. 3. Вплив ступеня агресивност пухлин за рахунком Глiсона на вмiст [-2]проПСА в кровi хворих на РПЗ.
рахунку Глiсона концентрацiя [-2]проПСА пщвищу-валась за експонен^альною залежнiстю вiд мши мального значення в 11 нг/мл у онкохворих з шдо-лентними пухлинами та рахунком Глюона рiвним 5 i поступово досягала максимального значення в 72 нг/мл для онкохворих, що мали злоякюы пухлини з рахунком Глюона рiвним 9 (рис. 3).
Проведеними дослщженнями було показано, що утворення [-2]проПСА посилюеться за умов канце-
рогенезу, тому його концентра^я в кровi хворих на РПЗ зростала, що в певнм мiрi корелювало з пщви-щенням рiвня зПСА. При цьому важливе значення мали патоморфологiчнi ознаки пухлини та и агре-сивнють. Так, у випадку агресивних пухлин з рахун-ком Глiсона 7-9 зазвичай спостер^аеться порушен-ня диферен^аци залозистого епiтелiю, об'еднання окремих залоз у конгломерати, порушення монол^-ност шару епiтелiальних клiтин та оголення базаль-но! мембрани. За таких умов, первинний ПСА з до-вжиною в 261 амЫокислотних залишки переважно перетворюеться в активний ПСА, що секретуеться залозистими кгмтинами i замють того, щоб надходи-ти до Ым'яно! рiдини через уретру, починае активно мiгрувати через оголену базальну мембрану в кров. Така тенден^я ще бiльше посилюеться у агресивних малодиференцмованих пухлинах, коли з'являються окремi залозистi клiтини i навiть довп ланцюги таких клiтин (5-ий тип онкотрансформацп ПЗ за Глiсоном).
В робот [10] показано, що у хворих на РПЗ [-2] проПСА складае бтьше 40% ПСА, при цьому значно зменшуеться доля доброякюного ПСА (дПСА) та ш-тактного ПСА (ПСА), котр^ як правило, превалюють у хворих на ДГПЗ, осктьки синтезуються еттелг альними клггинами транзицiйноí зони ПЗ. При роз-витку канцерогенезу посилюеться транскрипцiйна активнють геному не тiльки малiгнiзованих клггин, але й тих, що знаходяться поблизу до ракових клггин i мають нормальний фенотип [4,12]. За таких умов значно зростае синтез проПСА в залозах, що меж-ують з пухлиною i знаходяться в полi дм тих речовин, що синтезуються саме пухлиною i до котрих, зо-крема, слщ вiднести калiкреíн 4 (ИК4) та калiкреíн 5 (ИК5). Цi калiкреíни здатнi розщеплювати всi форми проПСА, крiм [-2]проПСА, що i зумовлюе суттеве зростання [-2]проПСА не ттьки в самiй ПЗ, але й в кровi хворих на РПЗ.
Висновки
1. Визначено вмют [-2]проПСА в кровi трьох груп пащетчв, до першо! з яких вщносились чоловiки з вiдсутнiстю ознак патологи передмiхуровоí залози, до друго! - хворi на ДГПЗ, а до третьо! - хворi на РПЗ, причому серед них 45 пащентв мали злоякюы пухлини агресивного типу з рахунком Глюона >7, а
62 пащенти - пухлини неагресивного типу з рахунком Глюона <6.
2. Встановлено юнування статистично значущих вiдмiнностей концентрацп [-2]проПСА в кровi в умов-но здорових пащенпв порiвняно з хворими на ДГПЗ та РПЗ, вщповщно, в широкому iнтервалi значень зПСА 0-20,0 нг/мл. Одночасно показано, що за рiв-нем [-2]проПСА групи хворих на РПЗ та ДГПЗ теж вщ-рiзнялись мiж собою на статистично значущому рiвнi.
3. З'ясовано, що за критерiем зПСА вщмЫнос-тi мiж хворими на РПЗ та ДГПЗ були чтео означен лише в дiапазонi високих значень з ПСА (10,1-20,0 нг/мл). В той же час при менших значеннях зПСА (2,1-10,0 нг/мл) статистично значущi вщмЫност за цим критерiем були виявлен мiж умовно здоровими патентами та хворими на РПЗ i ДГПЗ, вiдповiдно, а в дiапазонi зПСА 0-2,0 нг/мл лише мiж умовно здоровими патентами та хворими на РПЗ. На вщмЫу, за критерiем [-2]проПСА вщмшност мiж трьома гру-пами пащен^в були чiтко вираженi в усьому штерва-лi значень зПСА (0-20,0 нг/мл).
4. Встановлено прогностичн властивост [-2] проПСА щодо виявлення патолопчних станiв пе-редмiхуровоï залози таких, як РПЗ та ДГПЗ, а також показана можпивють застосування [-2]проПСА для проведення диференцмно'| дiагностики РПЗ агресивного типу.
5. Показано юнування кореляцмних зв'язюв мiж рахунком Глюона злоякюних пухлин ПЗ та вмютом [-2]проПСА в сироватцi кровi хворих на РПЗ.
Перспективи подальших дослiджень. В пода л ьш их дослiдженнях плануеться використати отриманi данi для визначення % [-2]проПСА, що ви-значаеться як процентне спiввiдношення [-2]про-ПСА та вПСА, а також шдексу здоров'я простати, котрий являе собою добуток [-2]проПСА та кореня квадратного iз зПСА. Це дасть змогу не ттьки порiв-няти прогностичнi якостi всiх трьох показниюв щодо диференцмно'| дiагностики РПЗ рiзноï вiрулентнос-тi, але й з'ясувати, який з них е найбтьш оптималь-ним для застосування в кгмычнм практицi як в комбг нацiï iз зПСА, так i в якост незалежного бiомаркера патолопчних стаыв ПЗ.
Лiтература
1. Григоренко В.М. Бюмаркери ранньоУ та диференцмноУ дiагностики раку передмiхуровоï залози / В.М. Григоренко, Р.О. Данилець, М.В. Вкарчук [та ¡н.] // Кжшчна хiрургiя. - 2017. - № 1. - С. 43-48.
2. Altman D.G. Practical statistics for medical research / D.G. Altman. — 1st ed. Chapman and Hall/CRC, 1990. — 624 p.
3. Catalona W.J. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer / W.J. Catalona, D.S. Smith, T.L. Ratlife [et al.] // The New J. Med. - 1991. - Vol. 324, № 17. - P. 1156-1161.
4. Chandran U.R. Differences in gene expression in prostate cancer, normal appearing prostate tissue adjacent to cancer and prostate tissue from cancer free organ donors / U.R. Chandran, R. Dhir, C. Ma [et al.] // BMC Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 45.
5. Epstein J.I. The 2005 international society of urological pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostate carcinoma / J.I. Epstein, W.C. Allsbrook, M.B. Amin [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2005. - Vol. 29, № 9. - P. 1228-1242.
6. Heidenreich A. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localized disease / A. Heidenreich, J. Bellmunt, M. Bolla [et al.] // Europ. Urol. - 2011. - Vol. 59. - P. 61-71.
7. Huang YQ. Clinical performance of serum [-2]proPSA derivatives, % p2PSA and PHI, in the detection and management of prostate cancer / YQ. Huang, T. Sun, W.D. Zhong, C.L. Wu // Am. J. Clin. Exp. Urol. - 2014. - Vol. 2 (4). - P. 343-350.
8. Hudson M.A. Clinical use of prostate specific antigen in patients with prostate cancer / M.A. Hudson, R.R. Bahnson, W.J. Catalona // J. Urol. - 1989. - Vol. 145. - P. 1011-1017.
9. Ito K. Diagnostic significance of [-2]pro-PSA and prostate dimension-adjusted PSA-related indices in men with total PSA in the 2.0-10.0 ng/ml range / K. Ito, M. Miyakubo, Y Sekine [et al.] // World J. Urol. - 2013. - Vol. 31. - P. 305-311.
10. Le B.V. [-2]proPSA is more accurate than total and free PSA in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancer screening study / B.V. Le, C.R. Griffin, S. Loeb [et al.] // J. Urol. - 2010. - Vol. 183 (4). - P. 1355-1359.
11. Liu Y Prostate cancer - A biomarker perspective / Y Liu, P. Hegde, F Zhang [et al.] // Front. endocrinol. - 2012. - Vol. 3. - P. 72-79.
12. Makarov D.V. Pro-prostate-specific antigen measurements in serum and tissue are associated with treatment necessity among men enrolled in expectant management for prostate cancer / D.V. Makarov, S. Isharwal, L.J. Sokoll [et al.] // Clin. Cancer Res. -2009. - Vol. 15 (23). - P. 7316-7321.
13. Mikolajczyk S.D. A precursor form of prostate-specific antigen is more highly elevated in prostate cancer compared with benign transition zone prostate tissue / S.D. Mikolajczyk, L.S. Millar, T.G. Wang [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 756-759.
14. Mikolajczyk S.D. Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex / S.D. Mikolajczyk, L.S. Marks, A.W. Partin [et al.] // Urology. - 2002. - Vol. 59. - P. 797-802.
15. Mistry K. Meta-analysis of prostate-specific antigen and digital rectal examination as screening tests for prostate carcinoma / K. Mistry, G.J. Cable // Am. Board Fam. Pract. - 2003. - Vol. 16. — P. 95-101.
16. Neischlag E. Andrology. Male reproductive health and dysfunction / E. Neischlag, H.M. Behre, S. Neischlag. — 3rd ed. Springer: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010. — 685 p.
17. Ng C.F. The prostate health index in predicting initial prostate biopsy outcomes in Asian men with prostate-specific antigen levels of 4-10 ng/ml / C.F. Ng, P.K.F Chiu, N.Y Lam [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2014. - Vol. 46. - P. 711-717.
18. Sardana G. Emerging biomarkers for the diagnosis and prognosis of prostate cancer / G. Sardana, B. Dowell, E. Diamandis // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54 (12). - P. 1951-1960.
19. Semjonow A. Pre-analytical in-vitro stability of [-2]proPSA in blood and serum / A. Semjonow, T. Kopke, E. Eltze [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43. - P. 926-928.
20. Stenman U-H. A complex between prostate-specific antigen and a1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer / U-H. Stenman, J. Leinonen, H. Alfthan [et al.] // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51. - P. 222-226.
21. Stephan C. A [-2]proPSA-based artificial neural network significantly improves differentiation between prostate cancer and benign prostatic diseases / C. Stephan, A-M. Kahrs, H. Cammann // Prostate. - 2009. - Vol. 69. - P. 198-207.
22. Tchetgen M.N. The effect of prostatitis urinary, retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostate-specific antigen concentration / M.N. Tchetgen, J.E. Oesterling // Urol. Clin. North. Am. - 1997. - Vol. 24 (2). - P. 283-291.
23. Van den Bergh R.C.N. Short-term outcomes of the prospective multicentre «Prostate cancer research International: Active surveillance» study / R.C.N. van den Bergh, H. Vasarainen, H.G. van der Poel [et al.] // BJU International. - 2009. - Vol. 105. - P. 956-962.
УДК 616.65-006.6-072.1-089
АНАЛ1З ПРОГНОСТИЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ [-2]проПСА ДЛЯ ДИФЕРЕНЦ1ЙНОТ Д1АГНОСТИКИ ДО-БРОЯК1СНИХ ТА ЗЛОЯК1СНИХ ПУХЛИН ПЕРЕДМ1ХУРОВОТЗАЛОЗИ
Данилець Р. О., Горбань Л. В., Гавриш I. Т., Григоренко В. М., Клепко А. В.
Резюме. Проведено вивчення вмюту загального простатоспецифiчного антигену (зПСА) та [-2]проПСА в кровi 246 чоловЫв рiзного BÍKy (вщ 49 до 79 роюв), з котрих 68 не мали будь-яких ознак патологи перед-мiхуровоI залози i тому були вщнесеы до групи умовно здорових (УЗ) пащенпв, тодi як до групи хворих на доброякюну пперплазю передмiхуровоI залози (ДГПЗ) входило 71 чоловк, а до групи хворих на рак перед-мiхуровоI залози (РПЗ) - 107 чоловк, причому з них 45 мали злояюсы пухлини агресивного типу з рахунком Глюона >7, а 62 - неагресивн Ыдоленты пухлини з рахунком Глюона <6. В результат проведеного дослГ дження встановлено бтьш виражен прогностичн властивост [-2]проПСА порiвняно iз зПСА щодо дифе-ренцмно! дiагностики патолопчних стаыв передмiхуровоI залози (ДГПЗ та РПЗ), а також визначення зло-яюсних пухлин агресивного типу.
Ключовi слова: рак передмiхуровоI залози, доброякюна гiперплазiя передмiхуровоI залози, прогнос-тичн бюмаркери, загальний ПСА, [-2]проПСА.
УДК 616.65-006.6-072.1-089
АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ [-2]проПСА ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИАГНОСТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Данилец Р. О., Горбань Л. В., Гавриш И. Т., Григоренко В. Н., Клепко А. В.
Резюме. Изучено содержание общего простатоспецифического антигена (оПСА) и [-2]проПСА в крови 246 мужчин разного возраста (от 49 до 79 лет), из которых 68 не имели каких-либо признаков патологии предстательной железы (ПЖ) и поэтому были отнесены к группе условно здоровых пациентов. В группу пациентов с доброкачественной гиперплазией ПЖ было включено 71 пациента, а в группу больных аденокарциномой, или раком предстательной железы (РПЖ), - 107 пациентов, причем 45 из них имели злокачественные опухоли агрессивного типа со счетом Глисона равным или больше 7, а остальные 62 - злокачественные опухоли неагрессивного типа со счетом Глисона равным 6 и меньше. В результате проведенных исследований установлено наличие более выраженных прогностических свойств у [-2]проПСА по сравнению с общим ПСА, показано возможность использовать [-2]проПСА в дифференцированной диагностике патологических состояний ПЖ для выявления ДГПЖ и РПЖ, а также определения злокачественных опухолей агрессивного типа.
Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, прогностические биомаркеры, общий ПСА, [-2]проПСА.
UDC 616.65-006.6-072.1-089
ANALYSIS OF [-2]proPSA PROGNOSTIC QUALITIES FOR THE DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF PROSTATE BENIGN AND MALIGNANT TUMORS
Danylets R. О., Gorban L. V., Gavrysh I. T., Grygorenko V. M., Klepko А. V.
Abstract. Prostate specific antigen (PSA) is a serum marker that is widely used as an aid in the detection of prostate cancer. However, since many prostate cancers progress slowly, there is also an urgent need for better markers to identify prostate cancers with a higher malignant potential. Poorly differentiated prostate cancers and those that have the potential to spread beyond the prostatic capsule are of particular concern. [-2]proPSA is a
constituent of the free PSA which is secreted mainly by prostatic epithelial tissue after malignant transformation. In view of this its specificity for cancer emerging is anticipated. A research was devoted to studying prognostic patterns of [-2]proPSA for the discrimination of benign and malignant tumors of prostate in human males in the age interval of 49-79 years. [-2]proPSA was identified in the blood sera of 246 patients by the aid of immunochemical analyzer Chem Well (USA) using ELISA kits of DL Develop with double antibodies against the analyte. Tumor aggressiveness was classified by Gleason grading of biopsies. Statisical evaluation of raw data was done by the non-parametric methods of Mann-Whitney and Kruskal-Wallis.
The determination of [-2]proPSA blood contents in three groups of patients with malignant tumors of prostate (PCa) (107 patients), with benign hyperplasia of prostate (BPH) (71 patients) and without any evidence of prostate pathology (EPP) - 68 persons was executed. The statistically meaningful differences in [-2]proPSA contents were elucidated between all three groups of patients for the wide range of total prostate specific antigen (tPSA) concentrations (0-20 ng/ml). Incidentally mean value of [-2]proPSA was shown to be dependent of tPSA concentration and prostate pathology. Thus, in EPP group blood contents of [-2]proPSA equaled 5 pg/ml, BPH - 9 pg/ml and PCa - 10,5 pg/ml in 0-2 ng/ml tPSA range whereas the elevation of tPSA in the blood simultaneously increased [-2]proPSA mean values for all three groups of patients. In this connection, for tPSA range 4-10 ng/ml [-2] proPSA mean achieved 14 pg/ml, 21 pg/ml and 23,5 pg/ml in EPP, BPH and PCa patients, respectively. In the last diapason of tPSA (10,1-20,0 ng/ml) [-2]proPSA mean was 28 pg/ml for BPH and 43 pg/ml for PCa. Furthermore, analysis of discriminative qualities of [-2]proPSA as to the differential diagnostics between malignant and non-malignant states revealed a high prognostic potential of the substance under investigation in prostate tumor risk assessment. Apart from this, [-2]proPSA contents in the blood of PCa patients was shown to correlate highly with Gleason score. In PCA patients having malignancies with Gleason score >7 [-2]proPSA mean values significantly surpassed this index in PCa patients with indolent tumors (Gleason score 6 or less). Moreover, in the Gleason score span 5-9 [-2]proPSA exponentially increased from 10 pg/ml at Gleason score 5 to 72 pg/ml at Gleason score 9. Thus, [-2]proPSA may be proposed for further application in medical practice as independent biomarker or in conjunction with PSA test for strengthening its specificity, the latter being warranted by the peculiarities of [-2] proPSA, a stable component of free PSA (fPSA), which is directly related to malignant transformation of prostate.
Further investigations will be dealt with the evaluation of prognostic qualities of [-2]proPSA derivatives, namely % [-2]proPSA and prostate health index, the former being the percentage ratio of [-2]proPSA to fPSA and the latter - the product of ratio [-2]proPSA to fPSA and VtPSA. The prognostic characteristics of aforementioned indices will be compared and assessed.
Keywords: prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prognostic biomarkers, total PSA, [-2]proPSA.
Рецензент — проф. Саричев Л. П.
Стаття надшшла 07.02.2017 року
© Кузьменко Т. С., Воротинцев С. I. УДК 617.55-06-084:616.24-085.816 Кузьменко Т. С., Воротинцев С. I.
1НДИВ1ДУАЛ1ЗОВАНА ПРОТЕКТИВНА ВЕНТИЛЯЦ1Я ЯК ФАКТОР ЗНИЖЕННЯ РИЗИКУ РОЗВИТКУ П1СЛЯОПЕРАЦ1ЙНИХ ЛЕГЕНЕВИХ УСКЛАДНЕНЬ В АБДОМШАЛЬНШ Х1РУРГП
Запор1зький державний медичний ушверситет (м. Запор1жжя)
До^дження е фрагментом науково-дослщно! роботи кафедри медицини катастроф, вмськово! ме-дицини, анестезюлогп та реаыматологп Запорiзько-го державного медичного уыверситету: «Комплек-сне л^вання множинних i поеднаних ушкоджень та 1х наслщмв», № державно! реестрацп 0111U005858.
Вступ. В абдомЫальнм хiрургiI кшькють пюля-операцмних легеневих ускладнень (ПЛУ) складае вщ 20% до 60% [7]. За результатами дослщження Canet та ствавт. [3] у пащенпв з ризиком розвитку ПЛУ за шкалою ARISCAT вщ 26 до 44 балiв вони виникають у 6,3% хворих (95% Д1 3,5-9,1), а у пащетчв з ARISCAT оцЫкою бтыше 44 балiв вщсоток ПЛУ збтышуеться до 44,9% (95% Д1 35,1-54,7). Розвиток ПЛУ призводить до зростання рiвня летальности термов госпiталiзацiI хворих, а також вартост !хнього л^вання [9].
Штучна вентиля^я легеыв (ШВЛ) е стратепею порятунку пащен^в з дихальною недостатнютю, а
також майже обов'язковим компонентом загального знеболення па^ен^в, що потребують оперативного втручання на органах черевно! порожнини. Проте ШВЛ сама по собi може Ыщювати порушення вентиляци, викликаючи так зван вентилятор-асоцмоваы пошкодження легеыв ^А_1) [10], пов'язан в основному з перерозтягненням та ателектазуванням альвеол. Тому вважаеться, що попередити VA_I можливо, застосовуючи стратепю протективно! вентиляци, яка поеднуе в собi використання низького дихального об'ему (ДО) та рiзних величин позитивного тиску в юнц видиху (ПТКВ), що може доповнюватись виконанням маневрiв рекрутування альвеол (РМ) [15]. Доведено, що протективна вентиля^я знижуе летальнють хворих як з пошкодженими, так i з штактними легенями [5,14], а також при проведены короткостроково! Ытраоперацмно! ШВЛ [6]. Проте
