CC BY
131
АГ
стрессорная кардиомиопатия вследствие хронического психо-эмоционального перенапряжения. самостоятельная нозологическая форма или дебют иБс?
Э.В. Земцовский, С.А. Бондарев, Е.С. Вороненко, В.И. Ларионова
Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия
резюме
Стрессорной кардиомиопатией вследствие хронического психо-эмоционального перенапряжения мы называем не ишемические нарушения реполяризации на ЭКГ и клинически значимые аритмии, выявляемые у лиц, подверженных хроническому стрессу и не имеющих клинических и инструментальных признаков ИБС. Представлены результаты исследования уровня холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также полиморфизмов некоторых генов (ген МТГФР и АпоЕ), ассоциированных с развитие атеросклероза у машинистов ж.д. транспорта, у которых выявлены признаки стрессорной кардиомиопатии. Выявлен достоверно более высокий уровень холестерина и индекса атерогенности у пациентов с признаками стрессорной кардиомиопатии и достоверно большая частота Т-аллеля МТГФР, наличие которого, как известно, связано с гипергомоцистеинемией. Доказана взаимосвязь между аллелем АпоЕ4 и высоким уровнем общего холестерина и ЛПНП и взаимосвязь между аллелем АпоЕ2 и уровнем триглицеридов у этих пациентов. таким образом, нарушения липидного обмена и полиморфизмы генов МТГФР и Е*/2*3/4*, связанные с развитием атеросклероза, принимают участие в формировании стрессорных повреждений сердца у пациентов, подверженных воздействию хронического психо-эмоционального стресса.
ключевые слова: стрессорная кардиомиопатия, машинисты железнодорожного транспорта, холестерол, липоп-ротеиды низкой плотности, ген метилентетрагидрофалатредуктазы, ген аполипопротеида Е.
Stress-induced cardiomyopathy due to chronic psycho-emotional overstrain: A separate nosologic entity or a debut of the ischemic heart disease?
Zemtsovskii E.V., Bondarev S.A.,Voronenko E.S., Larionova V.I.
Resume
Stress-induced cardiomyopathy due to chronic phsycho-emotional overstrain we call non-ischemic disturbances of repolarisation on ECG or/and cardiac arrhythmias in patients with chronic phsyco-emotional overstrain. The results of the investigation of the main indicators of cholesterol metabolism (such as: total cholesterol, LDL/HDL ratio, LDL, triglycerides) and several genetic markers associated with the early development of atherosclerosis (MTHFR gene, ApoE gene) in engine-drivers with stress-induced cardiomyopathy are presented. Patients with stress-induced cardiomyopathy show more frequent availability of T-allele of MTHFR gene compared with healthy male population of St-Petersburg. Increase of the total cholesterol level and LDL/HDL ratio in patients with the signs of stress-induced cardiomyopathy was found. Our data demonstrate the association between ApoE*4 allele with increased levels of total cholesterol and LDL fraction of blood serum, and the association between ApoE*2 allele with increased level of triglycerides as well.
Results: therefore, lipid metabolism disturbances and C677T polymorphism MTHFR gene might take part in developing stress-induced cardiomyopathy. So E*2/E*3/E*4 polymorphism ApoE gene might take part in atherosclerotic leasuned in persons subjected to chronic stress.
Key words: stress-induced cardiomyopathy, engine-driver, cholesterol, low-density lipoproteins, methylentetrahydrofolate reductase gene, apolipoprotein E gene .
Статья поступила в редакцию: 10.05.08. и принята к печати: 22.06.08.
Введение
Термином стрессорная кардиомиопатия (СКМП) — ("stress cardiomyopathy", "stress-induced cardiomyopathy") принято обозначать патологию сердечно-сосудистой системы (ССС), развившуюся в ответ на острое стрессор-ное воздействие [1, 2]. Синонимом СКМП в понимании наших западных коллег является термин «broken heart syndrome» — синдром «разбитого сердца» или takotsubo-КМП [3].
Воздействия хронического стресса, связанного с профессиональной деятельностью, чаще рассматриваются в качестве возможного триггера сердечно-сосудистой патологии, прежде всего, ишемической болезни сердца
(ИБС) и артериальной гипертензии (АГ). Такие стрес-сорные воздействия создают условия для развития различных аритмий и увеличения риска внезапной сердечной смерти [4-7]. Существование хронических форм СКМП остается до настоящего времени не признанными.
Вместе с тем, отечественной кардиологической школой накоплен важный опыт, дающий основание полагать, что постоянные и длительные стрессорные воздействия способны стать самостоятельной причиной развития повреждений миокарда [8, 9]. Изучая воздействие на сердце хронического физического стресса на модели действующих спортсменов, А.Г. Дембо называл пато-
логические отклонения, выявляющиеся у них, дистрофией миокарда вследствие хронического физического перенапряжения (ДМФП). Использование МКБХ требует сегодня использования общепринятой в мировой медицинской практике терминологии. Это позволяет нам ставить знак равенства между терминами «дистрофия миокарда» в ланговском понимании и «вторичной кардиомиопатией», и соответственно между понятиями ДМФП и СКМП, понимая под последней «кардиомио-патию со вторичным вовлечением миокарда в условиях воздействия физических и стрессовых перегрузок» (Класс IX, блок 142.7). Работы Е.А. Гавриловой (2007) убедительно подтвердили реальность существования СКмп при воздействии хронического физического и психо-эмоционального стресса на модели действующих спортсменов [10].
Вместе с тем сегодня существует множество профессий, сопряженных с постоянным психо-эмоциональным стрессом, однако, как мы уже указывали, возможность развития СКМП у этой категории лиц остается не признанной. К таким профессиям относится и профессия машиниста железной дороги. Несмотря на то, что лица, занятые в этих профессиях, проходят регулярное медицинское освидетельствование, у них периодически выявляются отклонения со стороны ССС, которые не укладываются в сложившиеся диагностические представления об ИБС. Логично предположить, что в основе таких отклонений лежит воздействие хронического психо-эмоционального стресса и классифицировать их как СКМП.
Вопрос о распространенности СКМП остается не решенным. Не ясно также, какие патогенетические механизмы лежат в основе СКМП. С одной стороны, стресс изменяет липидный обмен в атерогенную сторону и может быть причиной прогрессирования атеросклероза [11-13]. С другой стороны, — генетические особенности липидного обмена и наследственная отягощенность по ИБС во многом способны определить ход адаптации к стрессу [10].
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей липидного спектра сыворотки крови и полиморфизма некоторых генов, оперирующих в липидном метаболизме, у лиц, имеющих признаки некоронароген-ных повреждений сердца и подверженных воздействию психо-эмоционального стресса.
Материалы и методы
Объектом исследования стали мужчины в возрасте от 20 до 50 лет, машинисты и помощники машиниста, работающие на октябрьской железной дороге. Всего было обследовано 3700 человек, из которых у 58 (1,6% случаев) по нижеописанным критериям включения был установлен диагноз СКМП. Эти 58 человек составили основную группу обследованных (средний возраст 32,5+-1,6 года). Контрольную группу составили 78 мужчин того же возраста, у которых при кардиологическом клинико — инструментальном исследовании не было выявлено признаков патологии со стороны сердечнососудистой системы.
Критериями включения пациентов в группу СКМП явилось выявление хотя бы одного из ниже перечисленных признаков.
• Клинически значимые нарушения ритма и проводимости (аллоритмия, частая экстрасистолия, па-роксизмальные нарушения ритма, атриовентрикулярная блокада II и большей степени).
• Нарушения процессов реполяризации(НПР) («неишемическая» депрессия сегмента ST и/или инверсия зубца Т в двух и более отведениях) на ЭКГ покоя, не исчезающие после физической нагрузки.
• Нарушения процессов реполяризации («неишемическая» депрессия сегмента ST и/или инверсия Т), появляющаяся после физической нагрузки.
Для исключения ИБС всем обследованным основной группы проводилось клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя стресс-ЭКг тест.
У 51 человека основной и у 71 пациентов контрольной группы было проведено исследование липидных и липопротеиновых показателей. Уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе (Labsystem, Finland). Содержание ХС ЛПНП определяли расчетным методом по формуле Friedewald: ХС ЛПОНП = (ТГ/2,2); ХС ЛПНП = общий ХС — (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП), а коэффициент атерогенности (КА) по формуле: КА= (общий ХС — ХС ЛПВП) /ХС ЛПВП) (14).
Было проведено молекулярно-генетическое тестирование следующих генов: I/D полиморфизм гена ангио-тензин-превращающего фермента гена (ACE), Е2/Е3/Е4 полиморфизм гена аполипопротеина Е (ApoE) и С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) у 51 пациента основной и 32 лиц контрольной групп. Использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом по стандартным методикам.
Проведено также сравнение распределения частот генотипов изученных генов в группе машинистов железнодорожного транспорта с диагнозом СКМП с данными популяционного исследования распределения частот генотипов генов ACE, MTHFR и АроЕ, полученными при обследовании здоровых мужчин г. Санкт-Петербурга (данные Ларионовой В.И. и Беркович О.А., 2005).
Для статистической обработки использовался пакет анализа программы Microsoft Excel 2000.
результаты
В таблице 1 представлены средние значения общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и КА у пациентов основной и контрольной групп.
Как видно из таблицы 1, средние значения общего ХС и КА были достоверно выше в основной группе (p<0,04), по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе.
Сравнительный анализ результатов молекулярно-генетического тестирования гена АроЕ, С677Т гена MTHFR и I/D гена АСЕ не выявил достоверных различий в основной и контрольной группе. В то же время, сравнительный анализ распределения частот генотипов изученных генов в группе машинистов железнодорожного транспорта с диагнозом СКмП и данными исследования распределения частот генотипов генов ACE, MTHFR, АроЕ у практически здоровых мужчин,
Таблица 1
уровни липидных и липопротеидных показателей крови у пациентов исследуемых групп
Показатели основная n=51 контрольная n=71 достоверность р<
Общий ХС (ммоль/л) 5,18+1,27 4,69+1,12 0,04
КА (отн.ед.) 4,45+2,1 3,6+1,9 0,04
ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,24+0,1 3,07+0,58 Н.д.*
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,02+0,17 0,95+0,22 Н.д.*
ТГ (ммоль/л) 1,24+0,3 1,15+0,33 Н.д.*
* Н.д. — различия не достоверны
график 1. распределение генотипов с677т гена MTHFR в группе пациентов с скМп и в группе здоровых мужчин г.санкт-петербурга
жителей г. Санкт-Петербурга (данные Ларионовой В. И., Беркович O.A., 2005) выявил следующие особенности. При сравнении распределения полиморфизмов гена MTHFR в группе пациентов с СКМП и в группе здоровых мужчин было обнаружено, что в последней достоверно чаще встречается генотип С/С, тогда как в группе пациентов с СКМП — генотип С/Т гена MTHFR (p<0,04) (график 1).
Согласно результатам многих исследований, 677Т аллель MTHFR ассоциирована с умеренной гипергомо-цистеинемией, которая сегодня рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [15, 16] и атерогенеза [17-19].
Было также изучено распределение сочетаний ал-лельных вариантов I/D гена АСЕ и С677Т гена MTHFR в группе лиц с признаками СКМП и в группе здоровых
мужчин г. Санкт-Петербурга. Результаты сравнения распределений их комбинаций представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов С677т полиморфизма гена MTHFR и I/D полиморфизма гена АСЕ у здоровых мужчин является генотип С/С гена MTHFR и генотип I/D гена АСЕ (30,7%), в то время как в группе пациентов с СКМП наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов указанных генов является генотип С/Т гена MTHFR и генотип I/D гена АСЕ (29,5%), причем частота сочетания генотипа С/Т гена MTHFR и генотипа I/D гена АСЕ в группе лиц с СКМП встречалась достоверно чаще(р<0,04), чем комбинация указанных генотипов в группе здоровых мужчин. Следует отметить, что в ранее проведенных исследованиях в г. Санкт-Петербурге положительная связь между аллельными вариантами MTHFR и ACE была выявлена у мальчиков (20) и у лиц среднего и пожилого возраста [21].
Если 677Т аллель гена MTHFR ассоциируется с развитием умеренной гипергомоцистеинемии, признанного метаболического фактора риска иБС, то аллель D гена АСЕ, согласно литературным данным, ассоциируется с повышенной (по сравнению с носителями аллеля I) активностью ангиотензин-превращающего фермента [22], гипертрофией левого желудочка [23] и ранним развитием инфаркта миокарда [24, 25].
Для изучения роли генетической предрасположенности к атерогенным дислипидемиям у пациентов с СКМП мы исследовали полиморфизм гена АроЕ у лиц основной и контрольной группы поскольку известно, что АроЕ является одним из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы, модулятором секреции и катаболизма ЛПОНП [26-28].
результаты сопоставления средних значений показателей общего ХС и ХС ЛПНП у носителей геноти-
Таблица2
сравнение распределений комбинаций генов MTHFR и ACE в основной группе и в группе здоровых мужчин г.санкт-петербурга
генотип СКМП n=51 Здоровые мужчины n=75
Ген MTHFR
Ген АСЕ С/С С/Т Т/Т С/С С/Т Т/Т
I/I 6(11,8%) 2(3,9%) 2(3,9%) 19(25,3%) 8(10,7%) 0
I/D 12(23,5%) 15(29,5%) 2(3,9%) 23(30,7%) 10(13,3%) 1(1,3%)
D/D 5(9,8%) 7(13,7%) 0 8(10,7%) 4(5,3%) 2(2,7%)
Таблица 3
средние значения уровней общхс и хс лпнп у лиц с признаками скмп и практически здоровых машинистов жд транспорта с различными полиморфизмами гена АроЕ
Общий ХС(ммоль/л) ХС ЛПНП(ммоль/л)
Группы М+т М+т
Е3 /Е3 Е4 р< Е3 /Е3 Е4 Р<
СКМП 5,0+1,4 п= 31 6,2+1,5 2,7 + 1,5 4,2 + 2,6 п=6
п=47 п=6 0,02 п=62 0,02
контрольная п=28 4,5+1,13 п= 15 4,6+0,8 п= 7 Н.д. 1,3+0,2 п= 15 1,4+0,1 п= 7 Н.д.
Достоверность, р< Н.д. p<0,03 Н.д. Н.д.
па Е3/Е3 и аллеля Е4 гена АроЕ у пациентов с СКМП и контрольной группы приведены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, в группе больных с СКМП уровни общего ХС и ХС ЛПНП у носителей аллеля Е4 гена АроЕ (генотип Е3/Е4 и Е4/Е4) были достоверно выше по сравнению с уровнями аналогичных показателей у носителей генотипа Е3/Е3 (6,2+1,5 vs 5,0+1,4 ммоль/л, р<0,02 и 4,2+2,6 vs 2,7+1,5 ммоль/л, р<0,02 соответственно). Не выявлено достоверных различий между уровнями аналогичных липидных и липопротеиновых показателей в зависимости от генотипов АроЕ у здоровых лиц.
Кроме того, обращает внимание, что у практически здоровых машинистов ЖД с транспорта с СКМП, являющихся носителями аллеля Е4 гена АроЕ, уровень общего ХС был достоверно выше, чем уровень аналогичного показателя у носителей этого же аллельного варианта гена АроЕ в контрольной группе (р<0,03) (табл. 3).
В группе лиц с СКМП более высокий уровень ТГ был выявлен, напротив, у носителей аллеля Е2 по сравнению с уровнем аналогичного показателя у носителей генотипа Е3/Е3 (1,8+0,2 vs 1,3+0,7 ммоль/л, р< 0,05).
Полученные данные могут указывать на связь редко встречающихся аллельных вариантов гена АроЕ с развитием атерогенных сдвигов у группы лиц, подверженных воздействию стресса.
обсуждение
Суммируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что выявленное нами повышение уровня общего ХС и ХС ЛПНП у машинистов с СКМП ассоциируется с предрасположенностью к формированию атерогенных нарушений липидного спектра крови и, возможно, является не случайным. Наиболее вероятным представляется повышение уровня липидов в ответ на воздействие хронического стресса, что подтверждается литературными данными [9, 11]. Это может указывать на значимую роль атерогенных дислипидемий в развитии повреждений миокарда при хроническом стрессе.
Кроме того, на сегодняшний день не вызывает сомнения, что имеются метаболические особенности, определяющие нарушение адаптации к стрессу, которые наследственно детерминированы [12,13]. Так, согласно недавним публикациям, хронический стресс или ежедневные стрессорные ситуации и депрессивные состояния могут влиять на метаболизм фолатов и гомоцистеина, что может способствовать развитию
гипергомоцистеинемии. Эти метаболические изменения чаще являются следствием мутаций генов, кодирующих ключевые ферменты биосинтеза гомоцистеина, таких как метилентетрагидрофолат-редуктаза [29]. Гипергомоцис-теинемия сопровождается образованием эндотелий-токсичных соединений, которые способствуют активации тромбоцитов и инициации процесса коагуляции [30] и уменьшению синтеза окиси азота путем инициации пе-рекисного окисления липопротеинов низкой плотности, в результате чего снижается экспрессия NO-синтетазы [16]. Кроме инициации атеросклероза через повреждение эндотелия, гомоцистеин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток, что также способствует формированию атероматозной бляшки [17-19].
Известно, что наиболее значимая гипергомоцис-теинемия развивается у лиц, имеющих 677Т аллель гена MTHFR [15, 16]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что 677Т аллель гена MTHFR встречается достоверно чаще в группе лиц с СКМП, что косвенно может подтверждать роль гомоцистеина в развитии стрессорных повреждений сердца.
По данным многочисленных исследований, 677Т аллель гена MTHFR и D аллель гена АСЕ ассоциируются с развитием ИБС и расцениваются некоторыми авторами как молекулярно-генетические маркеры развития ИБС в молодом возрасте [17, 18, 24, 25[. В нашем исследовании достоверное увеличение частоты сочетания генотипов С/Т по гену MTHFR и 1/Э по гену АСЕ у пациентов с СКМП является неслучайным и может отражать генетические особенности адаптации к стрессу, что, возможно, проявилось у этих лиц развитием именно СКМП.
Не менее важными представляются полученные нами данные о роли полиморфизма гена АроЕ в формировании атерогенной направленности показателей липидного спектра сыворотки крови у лиц с СКМП. Оказалось, что в группе пациентов с СКМП, носителей аллеля Е4 гена АроЕ (генотипы Е3/Е4 и Е4/Е4) уровни общего ХС и ХС ЛПНП достоверно выше, чем уровни аналогичных показателей у лиц, имеющих генотип Е3/Е3 Полученные данные могут указывать на связь более редко встречающихся аллельных вариантов гена АроЕ с развитием атерогенных сдвигов у группы лиц, подверженных воздействию стресса. Это предположение может подтверждаться литературными данными, свидетельствующими об ассоциации аллеля Е4 с повышенными уровнями общего ХС, ХС ЛПНП, с высоким риском развития коронарного и периферического атеросклероза [31-36] и развитием ИБС у лиц моложе 40 лет [37].
Кроме того, у пациентов с признаками стрессорных повреждений сердца, носителей аллеля Е2 гена АроЕ было выявлено повышение уровня ТГ по сравнению с лицами, имеющими генотип Е3/Е3. Полученные данные позволяют говорить о возможной ассоциации аллеля Е2 гена АроЕ с повышением уровня ТГ в группе пациентов с СКМП, что также может быть подтверждено литературными данными [38-41]. В свою очередь уровень липид-ных показателей определяется генами, оперирующими в липидном гомеостазе, в частности АроЕ.
Таким образом, окончательного ответа на вопрос, можно ли рассматривать клинически значимые нарушения ритма и НПР «неишемического» характера на ЭКГ как результат стрессорных повреждений сердца и развития СКМП или эти изменения следует трактовать как раннее доклиническое проявление ИБС, сегодня получить не удалось. С одной стороны, для этого недостает результатов коронарографии — «золотого стандарта» диагностики ИБС. С другой стороны, не следует обольщаться возможностью решения этого вопроса путем поголовного проведения коронарографии всем лицам с измененной ЭКГ. Наш небольшой опыт проведения коронарографии у подобных пациентов свидетельствует о высокой вероятности получения отрицательного результата, что, однако, не исключает роли нарушений липидного обмена в развитии аритмий и «неишемичес-ких» изменений ЭКГ у лиц, подвергающих себя регулярным психо-эмоциональным перегрузкам. Все же на сегодняшнем этапе развития кардиологии в отсутствие доказанных признаков ИБС при решении экспертных вопросов использование термина СКМП мы считаем вполне обоснованным.
Выводы
1. При углубленном кардиологическом обследовании практически здоровых лиц, профессия которых сопряжена с постоянным воздействием психо-эмоционального стресса(работа машиниста ж.д.), в 1,6% случаев выявляются клинически значимые аритмии и нарушения процессов реполяризации на ЭКГ «неишемического» характера, которые следует классифицировать как проявление стрессорной кардиомиопатии.
2. Хронический психо-эмоциональный стресс, сопряженный с профессиональной деятельностью сопровождается нарушениями липидного спектра и повышением уровня общего ХС и КА, что указывает на роль дислипи-демии в патогенезе стрессорных повреждений сердца.
3. С точки зрения опасности развития СКМП у лиц, подвергающих себя регулярному воздействию психо-эмоционального стресса, следует рассматривать носительство аллеля Е4 гена АроЕ, наличие которого ассоциируется с высокими уровнями общего ХС и ХС ЛПНП.
литература
1. Rozsival V. Is the negative T-wave on the ECG always a sign of ischemia? (human stress cardiomyopathy?) Vnitr Lek. 2002 Dec.48 Suppl 1:210-2.
2. Lee S.Y., Lee C.Y., Kim H.J., Lee H.H. et al. Stress-induced cardiomyopathy presenting as acute myocardial infarction. Yonsei Med J. 2002 Oct;43(5):670-4
3. Fazio G, Barbaro G, Loredana S. et al. Clinical findings of Takotsubo cardiomyopathy: results from a multicenter
international study. Journal of Cardiovascular Medicine. 2008 March 9(3):239-244.
4. CoumelP., FidelleJ., Lucet V. et al. Catecholaminergic-induced severe ventricular arrhythmias with Adams-Stokes syndrome in children.BrHeartJ 1978;40:28-37
5. Leenhardt A., Lucet V, Denjoy I., et al Catecholaminergic polymorphic ventricular ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 1995;91:1512-9
6. Davis A.M., Natelson B.H. Brain-Heart Interactions. The neurocardiology of arrhythmia and sudden cardiac death. Tex. Heart Inst. J. 20: 158-169, 1993
7. Rubart M, Zipes P.D. Mechanisms of sudden cardiac death. J.clin.Invest. 2005.115:2305-2315.
8. Ланг Г.Ф. О поражениях сердечной мышцы и об электрокардиографических проявлениях с биохимической точки зрения. В кн.:Вопросы патологии кровообращения и клиники сердечно-сосудистых болезней. - Л.: Биомедгиз. - 1936. - Вып. I. - с. 77-137
9. Дембо А.Г. О синдроме перенапряжения левого желудочка у здоровых людей. Кардиология.-1962.-№3.-С.70-78
10. Гаврилова Е.А. Спортивное сердце. Стрессорная карди-омиопатия. - М.: Советский спорт.- 2007.- 200 с.
11. Хомуло П.С. Эмоциональное напряжение и атеросклероз. Л.Медицина, 1982.-232с.
12. Ghiadoni L., Donald A.E., Cropley M, et al Mental Stress Induces Transient Endothelial Dysfunction in Humans. Circulation. 2000;102:2473.
13. Roy M.P., Kirschbaum C, Carmena R. et al LP(a) levels and atherosclerotic vascular disease in sample of patient with familial hypercholesterolemia sharing the same gene defect. Atheroscler. Thromb.Vasc.Biol. -2001-V.16.-P.129-126
14. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз (холестерин мембран, теоретические и клинические аспекты).М.:Мед.-1983.-318с.
15. Гаврилова Е.А. Стрессорная кардиомиопатия у спортсменов (дисторофия миокарда физического перенапряжения). - дисс.Д.М.Н. -СПб.-2001. -337с.
16. Климов А.Н., Перова Н.В., Трюфанов В.Ф. и др. Липи-ды и липопротеиды плазмы крови в популяциях мужчин и женщин в возрастном аспекте. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца. Под ред. А.Н. Климова.-Л.,1989.-С.36-57.
17. SeidmanJ., Morita H, Seidman Ch. Genetic causes of human heart failure. J. Clin. Invest., Mar 2005; 115: 518-526.
18. Cattaneo M., Tsai M.Y., Bucciarelli P et.al A common mutation in the methylenetetrahydrrofolate reductase gene (C677T) increases the risk for deep-vein thrombosis in patient with mutant factor V. Atherosc.Thromb.Vasc.Biol.1997:17:1662-1666
19. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипрегомоцистеи-немия как фактор развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Клин.мед.2001;6:7-14
20. Wilcken D.E, Wang X.L., McCredie R.M. Genotype distribution of angiotensin-converting enzyme polymorphism in Australian healthy and coronary populations and relevance to myocardial infarction and coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16(1): 115-119.
21. Hennekens Ch. H. Increasing Burden of Cardiovascular Disease Circulation. 1998;97:1095-1102.
22. Ларионова В.И. Клинико-генетический анализ предрасположенности к развитию атеросклероза у детей и подростков. Дисс.д.м.н. Спб.-2005.-205с.
23. Хавинсон В.Х., Соловьева Д.В., Стрекалов Д.Л. и др. Анализ распределения в российской популяции некоторых генетических маркеров, ассоциированных с мультифактори-альной патологией среднего и пожилого возраста. Мед. акад. журн.-2002.-2,4.-56-66.
24. Pitsavos C, Panagiotakos D, Chrisohoou C. et al. Coronary risk in people with increased oxidative stress. Nutr.Metab. Cardiovasc Dis.Germany2006 Mar;16(2):91-9
AT
25. Agerholm-Larsen B, NordestgaardB.G, Tybjxrg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analyses of small and large studies in whites. Arterioscler Thromb Vasc Biol.-2000.-V. 20.-P.484-492.
26. Mansur A.P., Annicchino-Bizzacchi J., Favarato D, et al. Angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein B polymorphisms in coronary artery disease. Am J Cardiol 2000; 85: 1089-1093.
27. Samani N.J., Thompson J.R., O'Toole L. et al. A metaanalysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction. Circulation 1996; 94; PP. 708-712.
28. Fatini C, Abbate R, Pepe G. et al. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile: the role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphisms. Eur Heart J 2000;21:633-638.
29. Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 1999;240:622-30
30. Knouff Ch, Hinsdale M. E, Mezdour H. et al. Apo E structure determines VLDL clearance and atherosclerosis risk in mice. J Clin Invest, June 1999, Volume 103, Number 11, 1579-1586
31. Zechner R, Kratky D, Zimmermann R, et al. Endothelial lipase provides an alternative pathway for FFA uptake in lipoprotein lipase-deficient mouse adipose tissue. J. Clin. Invest., Jan 1997; 115: 161-167.
32. Strike P.C., Steptoe A. Depression, stress, and the heart. Heart 2002;88:441-443
33. Welch G, LoscalzoJ. Homocysteine and atherothrombosis. N.Engl.JMed 1998; 338(15):1042-1050
34. Kuusi T, Nieminen M.S., Ehnholm C. et al. Apoprotein-E polymorphism & coronary artery disease. Increased prevalence of apolipoprotein E-4 in angiographically verified coronary patients. Arteriosclerosis.-1989.-V.9.-P.237-241.
35. Wilson P.W., Schaefer E.J., Larson M.G. et al Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:1250-55
36. Eichner J.E., Kuller L.H. et al. Relation of apolipopritein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease. Am. J. Cardiol. - 1993- V.71 N 2.- P.160-165.
37. StengardJ.H., Zerba K.E., PekkanenJ., et al. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in a longitudinal study of elderly Finnish men. Circulation 1995;91:265-9
38. Hagberg J.M., Wilund K.R., Ferrell R.E. APO E gene and gene-environment effects on plasma lipoprotein-lipid levels. Physiol Genomics 2000; 4: 101-108.
39. Gerdes L.U., Gerdes C, Kervinen K. et al. The apolipoprotein 4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction. Circulation 2000; 101(12): 1366-1380.
40. Van Bockxmeer F.M., Mamotte C.D. Apolipoprotein epsilon 4 homozygosity in young men with coronary heart disease. Lancet.-1992.-V.340.-P.879-880.
41. Havel R.J. The formation of LDL : mechanisms and regulation. J. Lipid Res.-1984.-V.25.-P.1570-1576.
42. Hixon J.E. Apolipoprotein E polymorphism affect atherosclerosis in young males. Arterioscler Thromb.-1991.-V.11.-P.1237-1244.
43. Orth M, Weng W, Funke H. et al. Effects of a frequent apolipoprotein isoform? Apo E4Freiburg (Leu28^Pro), on lipoproteins and the prevalence of coronary artery disease in whites. Arterioscler Thromb Vascul Biol 1999; 19 (5): 1306-1315.
