CC BY
37
УДК 616.1; 577.125
Э.В. Земцовский, Е.С. Вороненко, В.И. Ларионова
ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И НЕКОТОРЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРИ СТРЕССОРНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Термином «стрессорная кардиомиопатия» (СКМП) - («stress cardiomyopathy», «stress-induced cardiomyopathy») - принято обозначать патологию сердечно-сосудистой системы (ССС), развившуюся в ответ на острое стрессорное воздействие [1, 2]. Синонимом СКМП в понимании наших западных коллег является термин «broken heart syndrome» - синдром «разбитого сердца».
Длительные стрессорные воздействия, связанные с профессиональной деятельностью, чаще рассматриваются в качестве возможного триггера сердечно-сосудистой патологии, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС), на фоне которой развиваются различные аритмии и возрастает опасность внезапной сердечной смерти [3-6]. Существование хронических форм СКМП остается до настоящего времени не признанным. Вместе с тем отечественной кардиологической школой накоплен важный опыт, дающий основание полагать, что постоянные и длительные стрессорные воздействия способны стать самостоятельной причиной развития повреждений миокарда [7, 8].
Сегодня имеется множество профессий, занятие которыми сопряжено с постоянными стрессорными воздействиями. К таким профессиям относится и профессия машиниста железной дороги. Несмотря на то что лица, занятые в этих профессиях, проходят регулярное медицинское освидетельствование, у них периодически выявляются отклонения со стороны ССС, которые не укладываются в сложившиеся диагностические представления об ИБС. Логично предположить, что в основе таких отклонений лежит воздействие хронического психоэмоционального стресса и классифицировать их как СКМП.
Однако вопрос о том, какие патогенетические механизмы лежат в основе СКМП, далек от разрешения. Существуют данные, что хронический стресс способствует изменению липидного профиля сыворотки крови в атерогенную сторону и может быть причиной прогрессирования атеросклероза [9-11]. На сегодняшний день не вызывает сомнения, что и ход адаптации к стрессу, и наследственная отягощенность по ИБС во многом определяются именно генетическими особенностями липидного обмена [12, 13].
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей липидного спектра сыворотки крови и полиморфизма некоторых генов, оперирующих в липидном метаболизме, у лиц, имеющих признаки некоронарогенных повреждений сердца и подверженных воздействию психоэмоционального стресса.
© Э.В. Земцовский, Е.С. Вороненко, В.И. Ларионова, 2007
Материалы и методы исследования. Объектом исследования стали мужчины в возрасте от 20 до 50 лет, машинисты и помощники машиниста, работающие на Октябрьской железной дороге. Основную группу составили 58 мужчин с диагнозом СКМП в возрасте от 20 до 47 лет.
Критериями включения пациентов в группу СКМП явилось выявление хотя бы одного из нижеперечисленных признаков.
• Клинически значимые нарушения ритма и проводимости (аллоритмия, частая экстрасистолия, пароксизмальные нарушения ритма, атриовентрикулярная блокада II и большей степени).
• Нарушения процессов реполяризации (неишемическая депрессия сегмента ST и/или инверсия зубца Т в двух и более отведениях) на ЭКГ покоя, не исчезающие после физической нагрузки.
• Нарушения процессов реполяризации (неишемическая депрессия сегмента ST и/или инверсия Т), появляющаяся после физической нагрузки.
Включение в группу лиц с СКМП было возможно при условии отсутствия анамнестических и клинических указаний на возможность ИБС и отрицательном стресс-ЭКГ тесте.
Контрольную группу составили 78 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет, у которых при кардиологическом клинико-инструментальном исследовании не было выявлено признаков патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.
Средний возраст обследуемых основной и контрольной групп достоверно не различался и составил соответственно 33,9+7,5 года и 31,8+6,9 года (достоверность различий p>0,11).
У 51 человека основной и у 71 пациента контрольной группы было проведено исследование липидных и липопротеиновых показателей. Уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе (Labsystem, Finland). Содержание ХС ЛПНП определяли расчетным методом по формуле Friedewald: ХС ЛПОНП = (ТГ/2,2); ХС ЛПНП = общий ХС - (ХС ЛПВП+ХС ЛПОНП), а коэффициент атерогенности (КА) по формуле: КА= (общий ХС - ХС ЛПВП) /ХС ЛПВП [14].
Было проведено молекулярно-генетическое тестирование следующих генов: I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента гена (ACE), Е2/Е3/Е4 полиморфизм гена аполипопротеина Е (ApoE) и С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофо- латредуктазы (MTHFR) у 51 пациента основной и 32 лиц контрольной группы. Использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом по стандартным методикам.
Проведено также сравнение распределения частот генотипов изученных генов в группе машинистов железнодорожного транспорта с диагнозом СКМП с данными популяционного исследования распределения частот генотипов генов ACE, MTHFR и АроЕ, полученными при обследовании здоровых мужчин Санкт-Петербурга (данные В. И. Ларионовой и О. А. Беркович, 2005).
Для статистической обработки использовался пакет анализа программы Microsoft Excel 2000.
Результаты исследования. В табл. 1 представлены средние значения общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и КА у пациентов основной и контрольной групп. Как видно из таблицы, средние значения общего ХС и КА были достоверно выше в основной группе (p<0,04) по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе.
Таблица 1
Уровни липидных и липопротеидных показателей крови у пациентов исследуемых групп
Показатель Основная группа (и=51) Контрольная группа (и=71) р
Общий ХС (ммоль/л) 5,18+1,27 4,69+1,12 <0,04
КА (отн. ед.) 4,45+2,1 3,6+1,9 <0,04
ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,24+0,1 3,07+0,58 Н. д.*
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,02+0,17 0,95+0,22 Н. д.
ТГ (ммоль/л) 1,24+0,3 1,15+0,33 Н. д.
* Здесь и в табл. 3 Н. д. - различия не достоверны.
Сравнительный анализ результатов молекулярно-генетического тестирования гена АроЕ, С677Т гена MTHFR и I/D гена АСЕ не выявил достоверных различий в основной и контрольной группах. В то же время сравнительный анализ распределения частот генотипов изученных генов в группе машинистов железнодорожного транспорта с диагнозом СКМП и данных исследования распределения частот генотипов генов ACE, MTHFR, ApoE у практически здоровых мужчин, жителей Санкт-Петербурга (данные В. И. Ларионовой, О. А. Беркович, 2005) выявил следующие особенности. При сравнении распределения полиморфизмов генаMTHFR в группе пациентов с СКМП и в группе здоровых мужчин было обнаружено, что в последней достоверно чаще встречается генотип С/С, тогда как в группе пациентов с СКМП - генотип С / Т гена MTHFR (p<0,04) (рисунок).
С о г л а с н о результатам многих исследований, 677Т аллель MTHFR ассоциирована с умеренной гипергомоцис- теинемией, которая сегодня рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [15, 16] и атерогенеза [17-19].
Было также изучено распределение сочетаний аллельных вариантов I/D гена АСЕ и С677Т генаMTHFR в группе лиц с признаками СКМП и в группе здоровых мужчин Санкт-Петербурга. Результаты сравнения распределений их комбинаций представлены в табл. 2.
сс ст тт
Распределение генотипов С677Т гена МГИЕК в группе пациентов с СКМП и в группе здоровых мужчин Санкт-Петербурга
Т аблица 2
Распределение комбинаций генов MTHFR и ACE в основной группе и в группе здоровых мужчин Санкт-Петербурга, абс. число/%
Генотип СКМП (и=51) Здоровые мужчины (и=75)
Ген MTHFR
Ген АСЕ С/С С/Т Т/Т С/С С/Т Т/Т
I/I 6/11,8 2/3,9 2/3,9 19/25,3 8/10,7 0
I/D 12/23,5 15/29,5 2/3,9 23/30,7 10/13,3 1/1,3
D/D 5/9,8 7/13,7 0 8/10,7 4/5,3 2/2,7
Как видно из таблицы, наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов С677Т полиморфизма гена MTHFR и I/D полиморфизма гена АСЕ у здоровых мужчин является генотип С/С гена MTHFR и генотип I/D гена АСЕ (30,7 %), в то время как в группе пациентов с СКМП наиболее часто встречающейся комбинацией генотипов указанных генов является генотип С/Т гена MTHFR и генотип I/D гена АСЕ (29,5 %), причем частота сочетания генотипа С/Т гена MTHFR и генотипа I/D гена АСЕ в группе лиц с СКМП встречалась достоверно чаще (p<0,04), чем комбинация указанных генотипов в группе здоровых мужчин. Следует отметить, что в ранее проведенных исследованиях в Санкт- Петербурге положительная связь между аллельными вариантами MTHFR и ACE была выявлена у мальчиков [20] и у лиц среднего и пожилого возраста [21].
Если 677Т аллель гена MTHFR ассоциируется с развитием умеренной гипергомо- цистеинемии, признанного метаболического фактора риска ИБС, то аллель D гена АСЕ, согласно литературным данным, ассоциируется с повышенной (по сравнению с носителями аллеля I) активностью ангиотензин-превращающего фермента [22], гипертрофией левого желудочка [23] и ранним развитием инфаркта миокарда [24, 25].
Для изучения роли генетической предрасположенности к атерогенным дислипиде- миям у пациентов с СКМП мы исследовали полиморфизм гена АроЕ, поскольку известно, что АроЕ является одним из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы, модулятором секреции и катаболизма ЛПОНП [26 -28]. Результаты сопоставления средних значений показателей общего ХС и ХС ЛПНП у носителей генотипа Е3/Е3 и аллеля Е4 гена АроЕ у пациентов с СКМП и контрольной группы приведены в табл. 3.
Т аблица 3
Средние значения уровней общего ХС и ХС ЛПНП у лиц с признаками СКМП и практически здоровых машинистов железнодорожного транспорта с различными полиморфизмами гена АроЕ (М±т), ммоль/л
Группа Общий ХС ХС ЛПНП
Е3 ' Е3 е4 p Е3 ' Е3 е4 p
СКМП (и=47) 5,0+1,4 (n=31) 6,2+1,5 (n=6) <0,02 2,7 + 1,5 (и=62) 4,2 + 2,6 (n=6) <0,02
Контрольная(и=28) 4,5+1,13 (n=15) 4,6+0,8 (n=7) Н. д. 1,3+0,2 (n=15) 1,4+0,1 (n=7) Н. д.
р Н. д. <0,03 Н. д. Н. д.
Как видно из таблицы, в группе больных с СКМП уровни общего ХС и ХС ЛПНП у носителей аллеля Е4 гена АроЕ (генотип Е3/Е4 и Е4/Е4) были достоверно выше по сравнению с уровнями аналогичных показателей у носителей генотипа Е3/Е3 (6,2+1,5 vs 5, 0+1,4 ммоль/л, p<0,02, и 4,2+2,6 vs 2,7+1,5 ммоль/л, p<0,02, соответственно). Не выявлено достоверных различий между уровнями аналогичных липидных и липопротеиновых показателей в зависимости от генотипов АроЕ у здоровых лиц.
Кроме того, обращает на себя внимание то, что у практически здоровых машинистов железнодорожного транспорта с СКМП, являющихся носителями аллеля Е4 гена АроЕ, уровень общего ХС был достоверно выше, чем уровень аналогичного показателя у носителей этого же аллельного варианта гена АроЕ в контрольной группе (p<0,03) (см. табл. 3). В группе лиц с СКМП более высокий уровень ТГ был выявлен, напротив, у носителей аллеля Е2 по сравнению с уровнем аналогичного показателя у носителей генотипа Е3/Е3 (1,8+0,2 vs 1,3+0,7 ммоль/л, р< 0,05).
Полученные данные могут указывать на связь редко встречающихся аллельных вариантов гена АроЕ с развитием атерогенных сдвигов у группы лиц, подверженных воздействию стресса.
Обсуждение. Суммируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что выявленное нами повышение уровня общего ХС и ХС ЛПНП у машинистов с СКМП ассоциируется с предрасположенностью к формированию атерогенных нарушений липидного спектра крови и, возможно, является не случайным. Наиболее вероятным представляется повышение уровня липидов в ответ на воздействие хронического стресса, что подтверждается литературными данными [9, 11]. Это может указывать на значимую роль атерогенных дислипидемий в развитии повреждений миокарда при хроническом стрессе.
Кроме того, на сегодняшний день не вызывает сомнения, что имеются метаболические особенности, определяющие нарушение адаптации к стрессу и имеющие наследственную природу [12, 13]. Так, согласно недавним публикациям, хронический стресс или ежедневные стрессорные ситуации и депрессивные состояния могут влиять на метаболизм фолатов и гомоцистеина, что может способствовать развитию гипергомоцистеинемии. Эти метаболические изменения чаще являются следствием мутаций генов, кодирующих ключевые ферменты биосинтеза гомоцистеина, таких как метилентетрагидрофолат-редук- таза [29]. Гипергомоцистеинемия сопровождается образованием эндотелий-токсичных соединений, которые способствуют активации тромбоцитов и инициации процесса коагуляции [30], а также уменьшению синтеза окиси азота путем инициации перекисного окисления липопротеинов низкой плотности, в результате чего снижается экспрессия NO-синтетазы [16]. Кроме инициации атеросклероза через повреждение эндотелия гомоцистеин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток, что также способствует формированию атероматозной бляшки [17-19].
Известно, что наиболее значимая гипергомоцистеинемия развивается у лиц, имеющих 677Т аллель генаMTHFR [15, 16]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что 677Т аллель гена MTHFR встречается достоверно чаще в группе лиц с СКМП, что косвенно может подтверждать роль гомоцистеина в развитии стрессорных повреждений сердца. Это позволяет рекомендовать исследование уровня гомоцистеина у лиц, подверженных воздействию хронического стресса.
По данным многочисленных исследований, 677Т аллель гена MTHFR и D аллель гена АСЕ ассоциируются с развитием ИБС и расцениваются некоторыми авторами как молекулярно-генетические маркеры развития ИБС в молодом возрасте [17, 18, 24, 25].
В нашем исследовании достоверное увеличение частоты сочетания генотипов С/Т по гену MTHFR и I/D по гену АСЕ у пациентов с СКМП является неслучайным и может отражать генетические особенности адаптации к стрессу, что, возможно, проявилось у этих лиц развитием именно СКМП.
Не менее важны наши данные о роли полиморфизма гена АроЕ в формировании ате- рогенной направленности показателей липидного спектра сыворотки крови у лиц с СКМП. Оказалось, что в группе пациентов с СКМП, носителей аллеля Е4 гена АроЕ (генотипы Е3/Е4 и Е4/Е4) уровни общего ХС и ХС ЛПНП достоверно выше, чем уровни аналогичных показателей у лиц, имеющих генотип Е3/Е3. Полученные данные могут указывать на связь более редко встречающихся аллельных вариантов гена АроЕ с развитием атерогенных сдвигов у группы лиц, подверженных воздействию стресса. Это может подтверждаться литературными данными, свидетельствующими об ассоциации аллеля Е4 с повышенными уровнями общего ХС, ХС ЛПНП, с высоким риском развития коронарного и периферического атеросклероза [31-36] и развитием ИБС у лиц моложе 40 лет [37]. Кроме того, у пациентов с признаками стрессорных повреждений сердца, носителей аллеля Е2 гена АроЕ было выявлено повышение уровня ТГ по сравнению с лицами, имеющими генотип Е3/Е3, что позволяет говорить о возможной ассоциации аллеля Е2 гена АроЕ с повышением уровня ТГ в группе пациентов с СКМП, что также может быть подтверждено литературными данными [38-41].
Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что воздействие стресса и появляющиеся при этом патологические изменения некоронарогенного характера тесно связаны с нарушением липидного спектра. В свою очередь уровень липидных показателей определяется генами, оперирующими в липидном гомеостазе, в частности АроЕ.
В заключение сделаем ряд выводов. Хронический психоэмоциональный стресс, сопряженный с профессиональной деятельностью (работа машиниста железнодорожного транспорта), сопровождается нарушениями липидного спектра и повышением уровня общего ХС и КА, что указывает на роль дислипидемии в патогенезе стрессорных повреждений сердца. С точки зрения опасности развития СКМП у лиц, подверженных хроническому психоэмоциональному стрессу, следует рассматривать носительство аллеля Е4 гена АроЕ, наличие которого ассоциируется с высокими уровнями общего ХС и ХС ЛПНП, в качестве фактора риска развития стрессорных повреждений сердца.
Summary
Zemtsovsky E. V., Voronenko E. S., Larionova V. I. Peculiarities of cholesterol metabolism and several genetic markers of stress cardiomyopathy.
The results of the investigation of the main indicators of blood serum cholesterol metabolism (such as: total cholesterol, LDL/HDL ratio, LDL, triglycerides) and several genetic markers associated with the early development of atherosclerosis (MTHFR gene, ApoE gene) in engine-drivers with stress cardiomyopathy are presented. Patients with stress cardiomyopathy show more frequent availability of T-allele of MTHFR gene compared with healthy male population of St-Petersburg. It was revealed The increase of the total cholesterol level and LDL/HDL ratio in patients with the signs of stress cardiomyopathy is revealed. Our data demonstrate the association between ApoE*4 allele with increased levels of total cholesterol and LDL fraction of blood serum, and the association between ApoE*2 allele with increased level of triglycerides as well.
Results: Therefore, hyperhomocysteinemia associated with C677T polymorphism MTHFR gene might take part in developing stress cardiomyopathy. So Е*2/Е*3/Е*4 polymorphism ApoE gene might take part in forming atherosclerotic alterations in persons subjected to stress.
Key words: stress cardiomyopathy, engine-drivers, cholesterol, low-density lipoproteins, methylenetetrahydrofolate reductase gene, apolipoprotein Е gene.
Литература
1. Rozsival V. Is the negative T-wave on the ЕСО always a sign of ischemia? (human stress cardiomyopathy?) // Vnitr. Lek. 2002. Vol. 48. Suppl. 1. P. 210-212.
2.Lee S. Y., Lee C. Y., Kim H. J. et al. Stress-induced cardiomyopathy presenting as acute myocardial infarction // Yonsei Med. J. 2002. Vol. 43. N 5. P. 670-674.
3. Coumel P., Fidelle J., Lucet V. et al. Catecholaminergic-induced severe ventricular arrhythmias with Adams-Stokes syndrome in children // Br. Heart. J. 1978. Vol. 40. P. 28-37.
4.Leenhardt A., Lucet V., Denjoy I. et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular ventricular tachycardia in children: A 7-year follow-up of 21 patients // Circulation. 1995. Vol. 91. P. 512-519.
5. Davis A.M., Natelson B. H. Brain-Heart Interactions: The neurocardiology of arrhythmia and sudden cardiac death // Tex. Heart Inst. J. 1993. Vol. 20. 158-169.
6. RubartM., Zipes P. D. Mechanisms of sudden cardiac death // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115. Р. 2305-2315.
7. Ланг Г. Ф. О поражениях сердечной мышцы и об электрокардиографических проявлениях с биохимической точки зрения // Вопросы патологии кровообращения и клиники сердечно-сосудистых болезней. Вып. I. Л., 1936. С. 77-137.
8.Дембо А. Г. О синдроме перенапряжения левого желудочка у здоровых людей // Кардиология. 1962. № 3. С. 70-78.
9. Хомуло П. С. Эмоциональное напряжение и атеросклероз. Л., 1982. 232 с.
10. Ghiadoni L., Donald A. E., Cropley M. et al. Mental Stress Induces Transient Endothelial Dysfunction in Humans // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 2473.
11. Roy M. P., Kirschbaum C., Carmena R. et al. LP (a) levels and atherosclerotic vascular disease in sample of patient with familial hypercholesterolemia sharing the same gene defect // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 16. P. 126-129.
12. Лопухин Ю. M., Арчаков А. И., Владимиров Ю. А., Коган Э. M. Холестериноз (холестерин мембран: теоретические и клинические аспекты). М., 1983. 318 с.
13. Гаврилова Е. А. Стрессорная кардиомиопатия у спортсменов (дисторофия миокарда физического перенапряжения): Дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2001. 337 с.
14. Климов А. Н., Перова Н. В., Трюфанов В. Ф. и др. Липиды и липопротеиды плазмы крови в популяциях мужчин и женщин в возрастном аспекте // Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под ред. А. Н. Климова.
Л., 1989. С. 36-57.
15. Seidman J., Morita H., Seidman Ch. Genetic causes of human heart failure // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115. P. 518-526.
16. Cattaneo M., TsaiM. Y., Bucciarelli P. et al. A common mutation in the methylenetetrahydrrofolate reductase gene (C677T) increases the risk for deep-vein thrombosis in patient with mutant factor V // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. Vol. 17. P. 1662-1666.
17.Мухин Н. А., Моисеев С. В., Фомин В. В. Гипергомоцистеинемия как фактор развития заболеваний сердечнососудистой системы // Клинич. медицина. 2001. № 6. С. 7-14.
18. Wilcken D. E, Wang X. L., McCredie R M. Genotype distribution of angiotensin-converting enzyme polymorphism in Australian healthy and coronary populations and relevance to myocardial infarction and coronary artery disease // Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 1996. Vol. 16. Р. 115-119.
19. Hennekens Ch. H. Increasing Burden of Cardiovascular Disease // Circulation. 1998. Vol. 97. Р. 1095-1102.
20. Ларионова В. И. Клинико-генетический анализ предрасположенности к развитию атеросклероза у детей и подростков // Дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2005. 205 с.
21.Хавинсон В. Х., Соловьева Д. В., Стрекалов Д. Л. и др. Анализ распределения в российской популяции некоторых генетических маркеров, ассоциированных с мультифакториальной патологией среднего и пожилого возраста // Мед. академич. журн. 2002. T. 2. N 4. С. 56-66.
22. Pitsavos C., Panagiotakos D., Chrisohoou C. et al. Coronary risk in people with increased oxidative stress // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. Germany. 2006 Vol. 16. P. 91-99.
23.Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Туbjжrg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: Meta-analyses of small and large studies in whites // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. Р. 484-492.
24. Mansur A. P., Annicchino-Bizzacchi J., Favarato D. et al. Angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein B polymorphisms in coronary artery disease //Amer. J. Cardiol. 2000. Vol. 85. P. 1089-1093.
25. Samani N. J., Thompson J. R., O'Toole L. et al. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 708-712.
26. Fatini C., Abbate R., Pepe G. et al. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile: the role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphisms // Eur. Heart. J. 2000. Vol.
21. P. 633-638.
27. Mahley R W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology // Science. 1999. Vol. 240. P. 622-630.
28. Knouff Ch., Hinsdale M. E., Mezdour H. et al. Apo E structure determines VLDL clearance and atherosclerosis risk in mice // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 103. P. 1579-1586.
29. Zechner R., Kratky D., Zimmermann R et al. Endothelial lipase provides an alternative pathway for FFA uptake in lipoprotein lipase-deficient mouse adipose tissue // Ibid. 1997. Vol. 115. P. 161-167.
30. Strike P. C., Steptoe A. Depression, stress and the heart // Heart. 2002. Vol. 88. P. 441-443.
31. Welch G., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // New Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. N 15. P. 1042-1050.
32. Kuusi T., Nieminen M. S., Ehnholm C. et al. Apoprotein-E polymorphism & coronary artery disease. Increased prevalence of apolipoprotein E-4 in angiographically verified coronary patients // Ateriosclerosis. 1989. N 9. P. 237-241.
33. Wilson P. W., Schaefer E. J., Larson M. G. et al. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: A metaanalysis // Aterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996. Vol. 16. P. 1250-1255.
34. Eichner J. E. et al. Relation of apolipopritein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. 1993. N 71. N 2. P. 160-165.
35. Stengard J. H., Zerba K. E., Pekkanen J. et al. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in a longitudinal study of elderly Finnish men // Circulation. 1995. Vol. 91. P. 265-269.
36. Hagberg J. M., WilundK. R, Ferrell R. E. APO E gene and gene-environment effects on plasma lipoprotein-lipid levels // Physiol. Genomics. 2000. Vol. 4. P. 101-108.
37. GerdesL.U., Gerdes C., Kervinen K. etal. The apolipoprotein e4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1366-1380.
38. Bockxmeer F. M. van, Mamotte C. D. Apolipoprotein epsilon 4 homozygosity in young men with coronary heart disease // Lancet. 1992. Vol. 340. P. 879-880.
39. Havel R. J. The formation of LDL: mechanisms and regulation // J. Lipid. Res. 1984. Vol. 25. P. 1570-1576.
40. Hixon J. E. Apolipoprotein E polymorphism affect atherosclerosis in young males // Arterioscler. Thromb. 1991. Vol. 11. P. 1237-1244.
41. Orth M., Weng W., Funke H. et al. Effects of a frequent apolipoprotein isoform? Apo E4Freiburg (Leu28APro), on lipoproteins and the prevalence of coronary artery disease in whites //Arterioscler. Thromb. Vascul. Biol. 1999. Vol. 19. P. 1306-1315.
Статья принята к печати 21 марта 2007 г.
