CC BY
16ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРРОЛИНОВ
Верещагин Анатолий Николаевич,
Доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук,
119991, Москва, Ленинский проспект, 47 Прошин Павел Игоревич, Студент 2-го курса Высшего химического колледжа Российской академии наук, 125047, Москва, Миусская пл., 9 Гордеева Александра Михайловна Студент 2-го курса Высшего химического колледжа Российской академии наук, 125047, Москва, Миусская пл., 9
Аннотация. В статье рассматривается электрокаталитический стерео-селективный синтез ранее неизвестных бициклических соединений, содержащих как циклопропановый, так и пирролиновый фрагмент и являющихся близкими аналогами противоопухолевых агентов.
Ключевые слова: электрокатализ, стереоселективный синтез, циклопропаны, пирролины, пирролидоны.
Abstract. The article discusses the electrocatalytic stereoselective synthesis of the previously unknown bicyclic compounds containing a cyclopropane and pyrroline moiety and are close analogues of anticancer agents. Hydrolysis data of bicyclic pyrrolines in bicyclic pyrrolidones also studied.
Keywords: electrocatalysis, stereoselective synthesis, cyclopropanes, pyrrolines, pyrrolidones.
Циклопропан и его производные согласно современной классификации алициклических соединений относится к малым циклам. Трехчленный цикл является уникальным фрагментом, который за счет своего значительного напряжения способен к необычным структурным превращениям, что и опреде-лило широкое применение циклопропанов в качестве синтонов для направлен-ного органического синтеза [1, 2]. Образование трёхчленного цикла и (или) его раскрытие являются ключевыми стадиями в синтезах разнообразных биологически активных веществ [3-5].
Функционально замещённые циклопропаны обладают широким спектром физиологической активности [6, 7]. Они широко распространены в природе и обеспечивают протекание важных биохимических процессов в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых [8]. Разработка методов построения трехчленного цикла является актуальной задачей современной органической химии [8].
Настоящая работа является продолжением цикла исследований по электрохимическим превращениям С-Н кислот, таких как малононитрил,
циануксусный эфир и малоновый эфир, в функциональнозамещенные циклопропаны с использованием медиаторов - галогенидов щелочных металлов [9].
В данной статье представлены результаты исследования «one-pot» стереосе-лективной электрокаталитической трансформации по принципу «домино» бен-зилиденмалононитрилов 1 и малононитрила 2 в (1Л>*,55*,65*)-6-арил-2-амино-4,4-диалкокси-1,5-дициано-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ены 3 (схема 1):
Схема 1. Стереоселективный электрокаталитический синтез бицикличе-
ских пирролинов.
Процесс осуществлен в бездиафрагменном электролизере в среде спирта - метанола или этанола; в качестве медиатора использовался бромид или иодид натрия (таблица 1).
На первом этапе работы был осуществлен поиск оптимальных условий электролиза (таблица 1, опыты 1-7).
Таблица 1.
Стереоселективный электрокаталитический синтез бициклических _пирролинов.а_
„ Бензилиден-Опыт R1
малононитрил
R2 Медиатор
Электричество, Температура, Пирролин,
F/моль
°C
выход, %
1 1a H Me NaBr 2.0 20 3a, (35)в
2 1a H Me NaBr 2.5 20 3a, (47) в
3 1a H Me NaBr 3.0 20 3a, 63
4 1a H Me NaBr 3.2 20 3a, 57
5 1a H Me NaBr 3.0 10 3a, (45) в
6 1a H Me NaBr 3.0 30 2a, 49
7 1a H Me NaI 3.0 20 3a, 55
8 1a H Et NaBr 3.0 10 3b, 47
9 1b 4-Me Me NaBr 3.0 0 3c, 58
10 1c 4-Cl Me NaBr 3.0 10 3d, 52
11 1d 3-Br Me NaBr 3.0 10 3e, 65
а 10 ммолей бензилиденмалононитрила, 10 ммолей малононитрила, 5 ммолей медиатора, 20 мл спирта, Бе-катод, С-анод, плотность тока 100мА/см2.
б На выделенный пирролин.
в В скобках указан выход пирролина по ЯМР. В данных случаях наряду с продуктом выделен промежуточно образующийся тетрацианоцикло-пропан.
Оптимальные условия осуществленного процесса следующие: количество электричества - 3.0 Б/моль, температура - 20 °С, медиатор - бромид натрия (таблица 1, опыт 3). Повышение или понижение температуры от оптимальной (опыты 5, 6) приводит к снижению выхода пирролина 3а, что связано: в случае понижения температуры с замедлением процесса, а в случае повышения - с процессами осмоления, характерными для цианосо-держащих соединений в условиях электролиза при повышенных температурах. Оптимальное количество электричества - 3.0 Б/моль. Пропускание меньшего количества электричества (опыты 1, 2) приводит к значительному снижению выхода пирролина, причем наряду с искомым продуктом был выделен промежуточно образующийся тетрацианоциклопропан 4 (схема 2).
Данная электрохимическая реакция протекает стереоселективно. Во всех экспериментах был получен только один из двух возможных изомеров бицикли-ческих пирролинов 3, что подтверждено данными ЯМР спектроскопии. Аромати-ческий заместитель и пирролиновый цикл находятся в транс-положении друг к другу относительно плоскости циклопропанового кольца.
Механизм осуществленного процесса представлен на схеме 2:
Реакции на электродах, происходящие в ходе электролиза раствора NaBr в спирте, представляют собой образование брома на аноде и выделение водорода на катоде с генерацией алкоголят-анионов которые депротонируют малононитрил. Бромирование аниона малононитрила приводит к образованию броммалононитрила А. Генерируемый под действием R2O- анион броммалоно-нитрила присоединяется по двойной связи бензи-лиденмалононитрила 1 с образованием циклопропана 4. Образование би-циклических пирролинов 3 является результатом цепного электрокаталитического процесса, который включает в себя инициируемое R2O- присоединение двух молекул спирта R2OH к образующемуся промежуточному тетрацианоциклопропану 4 c регенерацией алкоголят-анионов. Стереоселективность процесса определяется тем фактом, что циклизация в пирролиновую систему с (1Я*,58*,68*) конфигурацией происходит после атаки алкоголят-анионом одной из CN групп, находящихся в трансположении к более объемному арильному заместителю относительно плоскости циклопропанового кольца. В случае атаки цис- CN групп циклизация в пирролин не происходит, так как ароматический заместитель создаёт стерические затруднения для её реализации.
Полученные соединения являются близкими аналогами известных противо-опухолевых средств [10].
Таким образом, в бездиафрагменной ячейке в присутствии медиатора осуществлен протекающий по принципу «домино» мультикомпонентный про-цесс, позволяющий при совместном электролизе бензилиденмалоно-нитрилов и малононитрила стереоселективно получать в одну стадию (1Я*,58*,68*) бициклические пирролины, содержащие циклопропановый и пирролиновый фрагменты. Этот процесс методами классической органической химии может быть осуществлен только как трехстадийный: 1) галогенирование малоно-нитрила, 2) присоединение галогеномалоно-нитрила к алкилиденмалононитрилу с последующей циклизацией, 3) взаимодействие полученного на стадии 2 тетрацианоциклопропана с ал-коголят ионами в спиртах.
Работа выполнена при финансовой поддержке Совета по грантам Президента РФ для поддержки ведущих научных школ РФ (проект НШ-8012.2016.3).
Список литературы
1. Limbach M., Dalai S., de Meijere A. Cyclopropyl Building Blocks for Organic Synthesis, Part 100. Advanced Syntheses of Cyclopropylideneacetates -Versatile Multifunctional Building Blocks for Organic Synthesis. // Adv. Synth. Catal., 2004, Vol. 346, P. 760-766.
2. Bagutski V., de Meijere A. Cyclopropyl Building Blocks for Organic Synthesis, Part 139. Ethyl Cyclopropylidenepyruvate as a Novel Multifunctional Cyclopropyl Building Block: Facile Preparation and Basic Reaction Patterns. // Adv. Synth. Catal., 2007, Vol. 349, P. 1247-1255.
3. Meng D., Bertinato P., Balog A., Su D.-S., Kamenecka T., Sorensen E. J., Danishefsky S. J. Total syntheses of epothilones A and B. // J. Am. Chem. Soc., 1997, Vol. 119, P. 10073-10092.
4. Hara R., Furukawa T., Kashima H., Kusama H., Horiguchi Y., Kuwajima I. Enantioselective total synthesis of (+)-taxusin. // J. Am. Chem. Soc., 1999, Vol. 121, P. 3072-3082.
5. Temme O., Taj S.-A., Andersson P. G. Highly enantioselective intermolecular Cu(I)-catalazed cyclopropanation of cyclic enol ethers. Asymmetric total synthesis of (+)-quebrachamine. // J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, P. 6007-6015.
6. Яновская Л. А., Домбровский В. А., Хусид А. Х. Циклопропаны с функциональными группами. Синтез и применение. // М. Наука, 1980.
7. Donaldson A. Synthesis of cyclopropane containing natural products. // Tetrahedron, 2001, Vol. 57, P. 8589-8627.
8. Chen D. Y. K., Pouwer R. H., Richard J.-A. Recent advances in the total synthesis of cyclopropane-containing natural products. // Chem. Soc. Rev., 2012, Vol. 41, P. 4631-4642.
9. Элинсон М. Н., Дорофеева Е. О., Верещагин А. Н., Никишин Г. И. Электрохимический синтез циклопропанов. // Успехи химии, 2015, Т. 84, № 5, С. 485-497.
10. Насакин О. Е., Лыщиков А. Н., Каюков Ю. С., Шевердов В. П. Противо-опухолевая активность некоторых производных полинитрилов. // Хим.-Фарм. Ж., 2000, Т. 34, № 1, С. 11-23.
