CC BY
153
УДК 615.27.4
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, КОНТРОЛЬ И ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
ПЖ. Князова
АО «Национальный научный медицинский центр», г. Астана
Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности во всем мире. По данным ВОЗ в 2020 году смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может достичь 25 миллионов. Поэтому в основе первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска сСЗ: низкой физической активности, ожирения, липидных нарушений, повышенного АД, курения. Повышенные уровни атерогенных липидови липопротеинов (ХС-ЛПНП, ТГ) и низкий уровень ХС-ЛПВП в плазме крови являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений[1]..
Разработка и внедрение в клиническую практику в конце 80-х годов прошлого века ингибиторов синтеза ХС - статинов, позволили существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ. Последние годы ознаменовались значительным пересмотром существующих целевых уровней ХС-ЛПНП в сторону их снижения у больных с высоким и очень высоким риском смертности от ССЗ. По данным европейского исследования ЕЫРОАБР^Е, в котором ведется наблюдение за динамикой факторов риска и ССЗ, в Европе назначение статинов за последнее десятилетие возросло с 32,2% до 88,8 % [1,3]. Однако достижение целевых уровней ХС-ЛПНП остается пока на уровне 40%. Одна из основных проблем по улучшению терапии статинами как в Западной, так и в Восточной Европе заключается в низкой приверженности больных к терапии статинами.
Статины являются одними из наиболее распространенных препаратов для лечения гипер-холестеринемии. Они ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу ((3-гидрокси-Зметил-глутарил-кофермента А-редуктазу) - фермент, определяющий скорость синтеза холестерина в клетке, превращая 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалоновую кислоту. В результате угнетения ГМГ-КоА-редуктазы снижается внутриклеточное содержание ХС, печеночная клетка увеличивае количество мембранных рецепторов к ХС ЛПНП на своей поверхности. Рецепторы «распознают», связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ХС ЛПНПи, таким образом, снижают концентрацию ХС в крови [2].
Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными эффектами. В частности они улучшают функцию эндотелия, снижают уровень С-реактивного протеина - маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют проли-феративную активность гладкомышечных клеток сосудистой стенки. По мнению многих исследователей, плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием [2,3].
Статины различаются по способу их получения: природносинтезированные соединения, получаемые из продуктов жизнедеятельности некоторых видов грибков (симвастатин, правастатин), в своей структуре имеют лактоновое кольцо, которое при катаболизме этих препаратов в печень гидролизу-ется с образованием активной формы препарата. Поэтому симвастатины и правастатины являются пролекарствами. Синтетические статины - статины, полученные синтетическим путем - флувастатин, аторвастатин, и розувастатин, поступают в организм уже в активной форме в виде натриевой (флувастатин) или кальциевой соли (аторвастатин и розувастатин) и обладают повышенной ингибирующей активностью в отношении ГМГ-Ко-А редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина у человека [2,3].. В Республике Казахстан зарегистрированы оригинальные статины: правастатин (Липостат), флувастатин (Лескол Форте), симвастатин (Зокор), аторвастатин (Липримар) и розувастатин (Крестор), а также большое количество генерических статинов.
Статины наиболее эффективно снижают уровень ХС-ЛПНП до 65%. Причем действие статинов на уровень ХС-ЛПНП является дозозависимым. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛПНП на 6% («правило шести процентов»). Статины в незначительной степени влияют на уровени ТГ и ХС-ЛПВП. Как правило, они снижают уровень ТГ на 10-15% и повышают уровень ХС-ЛПВП на 8-10%.
Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим характеристикам (табл.1)
Табл .1 Фармакологическая характеристика статинов
препараты растворимость Т1/2,часы Наличие активных метаболитов Метаболизм
Правастатин (Липостат) Водорастворимый 1,5-2 - Сульфатирование
Флувастатин (Лескол) Жирорастворимый 1 - Цитохром Р450 2С9
Симвастатин (Зокор) Жирорастворимый 2 + Цитохром Р450 3А4
Аторвастатин (Липримар) Жирорастворимый 14 + Цитохром Р450 3А4
Розувастатин (Крестор) Водорастворимый 20 + Цитохром Р450 2С9 Цитохром Р450 2С19
Большинство статинов метаболизируются в печени при участии изоферментов 3А4 и 2С9 системы цитохрома Р450. Через систему цитохрома Р450 3А4 также осуществляется метаболизм препаратов: циклоспорины, флуконазол и кетоконазол, амиодарон, дигитоксин, хинидин, лидокаин, амлодипин, нифедипин, фелодипин, верапамил, дилтиазем, лозартан, циметидин, омепразол, лан-сопразол, лоратидин, астемизол, диазепам, мидазолам, триазолам, карбамазепин, кларитроми-цин, рокситромицин, эритромицин, тамоксифен, таксол, клопидогрель, варфарин, фенофибрат, а также ряда других лекарственных средств. Цитохром Р450 2С9 участвует в метаболизме атено-лола, диклофенака, гексабарбитала, толбутамида. Конкурентное связывание фермента приводит к повышению концентрации статинов в плазме крови и, соответственно, к увеличению их потенциальных побочных эффектов. Но водорастворимые статины плохо проникают во внепеченочные ткани, и, по всей видимости, значимо меньше взаимодействует с цитохромом Р450.
Период полувыведения для большинства статинов составляет 2-3 часа, аторвастатин и розу-вастатин отличаются более длительным периодом полувыведения (более 12 часов), что, несомненно, отражается и на их более выраженной способности снижать уровень атерогенных фракции холестерина (табл.2). Это было доказано в 6-ти недельном мультицентровом рондомизированном открытом трайле STELLAR, где участвовали 2431 пациентов с гиперхолестеринемией и сравнивали эффективность снижать ХС ЛПНП от исходного среди статинов в разных дозировках [3-4].
Таблица 2. Сравнительная эффективность статинов в снижении уровня ХС ЛПНП
Розувастатин мг/день Аторвастатин, мг/день Симвастатин, мг/день Правастатин, мг/день Флувастатин, мг/день Среднее снижение ХС ЛПНП, в % от исходного
- - 10 20 40 -27 %
- 10 20 40 80 -34 %
5 20 40 - - -41 %
10 40 80 - - -48 %
20 80 - - - -52 %
40 - - - - -55 %
В конце 6-недельного периода наблюдения анализ с учетом дозы показал, что терапия розува-статином в дозе (5-40 мг/день) приводило к уменьшению уровня ХС ЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатином (10-80 мг/день), на 26% больше, чем правастатином (10-40 мг/день), ина 12-18% больше, чем симвастатином (10-80 мг/день). Средние изменения концентрации ЛПВП составляли 7,7-9,6% по сравнению с 2,1-6,8% в других группах. Более того, розувастатин снижал уровень общего холестерина существенно больше, чем все другие препараты сравнения, а триглицериды - значительно в большей мере, чем симвастатин и правастатин. Целевые показатели ХС ЛПНП были достигнуты у 82-89% пациентов группы розувастатина (5-40мг/день) и у 69-85% пациентов группы аторва-статина (10-80 мг/день).
В рандомизированных исследованиях [3] убедительно доказана не только высокая гиполипи-демическая активность статинов, но и эффективное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности, как при первичной, так и при вторичной профилактике ИБС (табл.3).
Таблица 3. Снижение смертности в основных исследованиях статинов
Исследования Статины Общ.смертность,% Смертность от ИБС,% Случаи инсульты,%
4S Симвастатин -30 % -42 % -38 %
LIPID Правастатин -23 % -24 % -20 %
CARE Правастатин -9 % -20 % -31 %
HPS Симвастатин -12 % -17 % -27 %
GREACE Аторвастатин -43 % -47 % -47 %
JUPITER Розувастатин -44 % -54 % -48 %
По результатам мета-анализа 14 рандомизированных исследований [5] с включением данных о 90056 пациентах, снижение общего холестерина и ХС ЛПНП до целевого уровня сопровождается достоверным уменьшением фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Также в исследованиях последних лет с использованием аторвастатина и розувастатина (REVERSAL, ASTEROID, ESTABLISH) была продемонстрирована возможность не только стабилизации, но и обратного развития атеросклеротической бляшки в коронарных артериях [4,5,6]. Побочные эффекты при использовании статинов.
Необходимость достижения более низких целевых уровней ХС ЛПНП, более интенсивные режимы с повышением доз используемых статинов сопряжены с неизбежным увеличением числа побочных эффектов и диктуют необходимость учитывать безопасность проводимой терапии. По данным завершенных клинических исследований, повышение активности печеночных ферментов наблюдается у 1-5% больных получающих, статины. Если уровень ферментов при двух последовательных измерениях в 3 раза превышает верхние границы нормальных значений, прием статинов следует прекратить. В случае умеренного повышения уровня печеночных ферментов можно ограничиться снижением дозы препарата. Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени нуждаются в более тщательном контроле активности печеночных ферментов или назначении гидрофильных (водорастворимых) статинов (розувастатин, правастатин), которые не проникают во внепе-ченочные ткани не влияют на уровни печеночных ферментов. При этом статины рекомендуют назначать вместе с препаратами урсодеоксихолевой кислоты - Урсосан. [3,4]..
В 0,1-3,0 % случаев при приеме статинов наблюдаются миалгии и миопатии. По результатам 21 рандомизированного клинического исследования статинов миопатия имело место у 5,0, а рабдоми-олиз - у 1,6 пациентов на 100 тыс. пациентов-лет [7].. Метанализ 13 клинических исследований показал, что гиполипидемическая терапия статинами способствует скорости клубочковой фильтрации и уменьшению протеинурии у пациентов с почечной патологией, т.е. обладает ренопротективными свойствами [8].. У больных с сахарным диабетом, находящихся на гемодиализе, также доказана безопасность применения статинов, при этом частота развития миопатии и миалгии была сравнимой в группах аторвастатина и плацебо, случаев рабдомиолиза или развития поражения печени зарегистрировано не было [9,10]..
Заключение. Препараты класса ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подтвердили эффективное влияние на снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений при хорошей переносимости и относительной безопасности этих средств. С современных позиций применение статинов является долговременной стратегией первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
Литература
1. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний // Новый мед. журнал. - 2006. - № 5-6. - С.3-7.
2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения (руководство для врачей). С.-Петербург,-1999.-505С.
3. Национальные рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». М., 2009.-79С.
4. Шалаева С.В., Сафиуллина З.М. Статины. Сравнительная характеристика препаратов// Фарматека.- 2009.- №4.- С.36-39.
5. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
6. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAN, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. NEJM 2008; 359:2195-207.
7. Law M, Rudnicka AR, Statin safety: a systemic review. Am.J.Cardiol. 2006; 97 (suppl). 52-60.
8. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta. analysis. Kidney Int. 2001; 59: 260-69.
9. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in Patiens with type 2 Diabetes mellitus underqoinq hemo-
dialysis. N.Engl.J.Med. 2005; 353:238-48. 10. Bays HE, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) Lipids Online Commentaries on Researcher 2005.
Гиполипидемикалык препараттардьщ салыстырмалы анализу бакылау жэне емдеу максаттары
ПЖ. Князова
ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлар класыньщ препараттары осы препараттардыц жагымдылыгы мен бiршама каутаздИнде жYрек-тамыр аскынуларынан болатын влiм-жiтiмдi темендетуге н8тижелi эсер ететшш растады. Заманауи тургыдан, статиндердi колдану жYрек-тамыр ауруларыныц ж8не олардыц аскынуларыныц алгашкы жэне кайталанган ауруларыныц узакка созылган стратегиясы болады.
Comparative analysis of cholesterol-lowering preparations, control and the purpose of treatment
Knjazova G.SH.
Summary. Preparations of a class of inhibitors of the GMG- CoA- reductase have confirmed effective influence on depression of mortality from cardiovascular complications at good shipping and relative safety of these agents. From modern positions application of statin is long-term strategy of primary and secondary preventive maintenance of cardiovascular diseases and their complications
УДК 616.12-005.8/331.1
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
НЕВРОТИЧЕСКОГО УРОВНЯ
С. Р. Абсеитова АО «Национальный научный медицинский центр», г. Астана
В последнее время отмечается большой научный и практический интерес к психосоматическим соотношениям в кардиологии, в связи с прогнозируемой экспертами ВОЗ на предстоящие десятилетия неблагоприятной динамикой двух клинических форм - ишемической болезни сердца и депрессии с сокращением продолжительности работоспособной, социально-полноценной жизни. Исследование факторов риска развития и неблагоприятного исхода ишемической болезни сердца (ИБС) позволило, кроме «традиционных» и детально изученных факторов, выделить ряд психосоциальных: влияние стресса, личностных и психологических расстройств, социальная изоляция и др. Исследование 1ЫТЕРНЕАРТ в 52 странах мира подтвердило значимую роль психологических факторов в течение заболеваний сердца, почти 90% случаев первичного инфаркта миокарда были связаны с кумулятивным влиянием девяти модифицируемых факторов риска, среди которых психосоциальные факторы следуют после курения, артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) [1]. Изучение психологических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) представляется особенно актуальным в свете данных последнего десятилетия о достоверном увеличении сердечно-сосудистой смертности при присоединении тревожно-депрессивных расстройств (ТДР) у больных ишемической болезнью сердца [2]. В этом аспекте важны и перспективны клинические исследования посвященные взаимовлиянию и соотношениям между ИБС и наиболее распространенными психопатологическими расстройствами [3], что в дальнейшем позволит накопить уникальный и значимый научно-практический и теоретический материал для дальнейшей реализации многокомпонентной профилактики, своевременной диагностики и лечения с целью снижения инвалидности и смертности от ССЗ.
Целью исследования было изучение частоты и структуры психологических расстройств невротического уровня (ПРНУ) и их соотношение с клиническим течением у больных с основными формами ИБС. Изучение клинической эффективности, целесообразности и безопасности применения препаратов с широким спектром психотропного действия, а также взаимосвязи между психотропной эффективностью исследованных препаратов и клиническим течением основных форм ИБС с прогнозированием наиболее оптимальных методов психофармакологической коррекции выявленных психопатологических расстройств тревожно-фобического и депрессивного круга.
Материал и методы. Обследовано 297 больных обоего пола (192 мужчин и 105 женщин) с различными формами ИБС в возрасте от 28 до 70 лет (средний возраст 58,3±6,4). Исходная клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.
