CC BY
54УДК: 618.344 - 091:618.14 - 002:618.39
СРАВНИТЕЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ВОРСИНЧАТОГО ХОРИОНА 5-12 НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОМЕТРИТЕ, ОСЛОЖНЕННОМ ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ, И АРТИФИЦИАЛЬНЫХ АБОРТАХ
Перетятко Л. П., Фатеева Н. В., Кузнецов Р. А., Малышкина А. И.
ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова» Минздрава России, 153045, г. Иваново, ул. Победы, 20, Россия
Для корреспонденции: Перетятко Любовь Петровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лаборатории патоморфологии и электронной микроскопии, ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В. Н. Городкова» Минздрава России, E-mail: [email protected]
For correspondence: Lubov P. Peretyatko, MD, Ivanovo Scientific-Research Institute of Maternity and Childhood named after V. N. Gorodkova, E-mail: [email protected]
Information about authurs:
Peretyatko L. P., http://orcid.org/0000-0003-1047-6312 Fateeva N. V., http://orcid.org/0000-0002-4077-3310 Kuznetsov R. A., http://orcid.org/0000-0001-6061-2955 Malyshkina A. I., http://orcid.org/0000-0002-1145-0563
РЕЗЮМЕ
На первом этапе комплексного изучения структурных компонентов формирующегося последа с помощью обзорных методов изучены и сопоставлены структурные изменения в ворсинчатом хорионе при привычном невынашивании беременности, вызванном хроническим эндометритом (31), и артифициальных абортах в 5-12 недель (31). При неосложненном течении беременности в ворсинчатом хорионе установлены последовательные этапы дифференцировки ворсин, стромальных и эпителиальных клеток, васкуло- и ангиогенеза. Морфологические изменения в хорионе при хроническом эндометрите, осложненном привычным прерыванием беременности в первом триместре, проявлялись задержкой васкуло- и ангиогенеза, дифференцировки ворсин хориона, нарушением формирования генераций, пролиферации цитотрофобласта, дистрофическими изменениями в строме и эпителии.
ключевые слова: ворсинчатый хорион, привычное невынашивание беременности, хронический эндометрит, патоморфология.
THE COMPARATIVE MORPHOLOGY OF THE VILLOUS CHORION AT 5-12 WEEK PREGNANCY AT THE CHRONIC ENDOMETRITIS COMPLICATED BY HABITUAL MISCARRIAGE AND ARTIFICIAL ABORTIONS
Peretyatko L. P., Fateeva N. V., Kuznetsov R. A., Malyshkina A. I.
Ivanovo Scientific-Research Institute of Maternity and Childhood named after V. N. Gorodkova, Ivanovo, Russia
SUMMARY
The structural changes in the villous chorion at the habitual pregnancy miscarriage caused by chronic endometritis and artificial abortions have been studied and compared at the first stage of the complex studying of the structural components of the forming afterbirth through survey methods. Sequential stages of villi differentiation, stroma and epithelial cells, vasculitis and angiogenesis have been established due to the uncomplicated course of pregnancy in the villous chorion. The morphological changes in the chorion at chronic endometritis, complicated be habitual pregnancy miscarriage in the first term have come out through vasculitis and angiogenesis delay, villous chorion differentiation, disturbance of generation formation, cytotrophoblast proliferation, dystrophic changes in stroma and epithelium.
Key words: villous chorion, habitual miscarriage of pregnancy, chronic endometritis, pathomorphology.
Вопреки значительному количеству публикаций и проводимых исследований, проблема невынашивания беременности до сегодняшнего дня остается актуальной, так как практически каждая 5-я беременность теряется и не имеет тенденции к снижению. Среди совокупности репродуктивных потерь привычное невынашивание варьирует от
5 до 20% [1]. Ведущим этиологическим фактором прерывания беременности считается инфекционный [2]. На сегодняшний день морфологические исследования соскобов полости матки, содержащих эмбриональные и экстраэмбриональные структуры, их межклеточные взаимодействия, исследуются при артифициальных абортах [3], самопроизвольных
выкидышах [4] и неразвивающейся беременности [5]. Определено, что первичные ворсины трофобла-ста формируются на 12-14 сутки после оплодотворения, и к концу I триместра процесс дифферен-цировки ворсин завершается на этапе образования третичных ворсин [6]. Согласно опубликованным результатам исследований, высказано предположение о последовательных механизмах дифферен-цировки стромально-сосудистого компонента в ворсинах хориона [7], изучена дифференцировка ворсинчатого цитотрофобласта [8], установлена некоторая роль клеток Кащенко-Гофбауэра [9], а также этапы формирования гемодинамики в системе «мать-плацента-эмбрион» [10]. Несмотря на полученные новые сведения, касающиеся проблемы ранних репродуктивных потерь, частота прерываний в 5-12 недель беременности по-прежнему остается высокой. Данное исследование, посвященное изучению ворсинчатого хориона, вызвано практической необходимостью. До настоящего времени среди опубликованных материалов отсутствуют какие-либо сведения о структурных особенностях ворсин хориона при привычном невынашивании беременности, развившемся на фоне хронического эндометрита.
Целью исследования явилось сравнительное изучение морфологических особенностей ворсинчатого хориона, полученного после прерывания беременности путем медицинского аборта и привычном невынашивании беременности, вызванном хроническим эндометритом в первом триместре (5-12 недель).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для проведения морфологического исследования использованы парафиновые блоки с биологическим материалом, изъятые из архива, от 31 женщины с привычным невынашиванием беременности в сроки 5-12 недель. Группу сравнения составил подобный материал, содержащий соскобы эндометрия от 31 пациенток, прервавших физиологически протекающую беременность в I триместре путем медицинского аборта. Исследуемые группы разбиты на три подгруппы по принципу завершения в том или ином сроке дифференцировки определенного типа ворсин (до 5 недель, 6-10 недель и 11-12 недель). Согласно общеизвестным методикам [11], после этапов обработки материала и приготовления срезов толщиной 4-5 мкм, последние окрашивали гематоксилином и эозином и исследовали при различных увеличениях на микроскопе «Mikros» (AUSTRIA). Для оценки социального, соматического, акушер-ско-гинекологического статуса извлекали данные из соответствующей медицинской документации. Для статистического анализа использовали программу «GraphPadPrism».
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клинический анализ пациенток, прервавших неосложнённое течение беременности путем артифициального аборта (группа сравнения), выявил средний возраст женщин (23,33±1,0 года), отсутствие соматической патологии в стадии декомпенсации, неотягощенный гинекологический анамнез. Средний возраст наступления менархе равен 14,17±0,3 годам. Регулярный менструальный цикл у пациенток по продолжительности составил 28,67±0,2 дня. Половая жизнь - в среднем с 16,5±0,4 лет. В акушерском анамнезе у 18 (58%) женщин были одни роды, данная беременность - вторая. У 10 пациенток (32,2%) в анамнезе двое родов, настоящая беременность - третья. Три пациентки (9,6%) прервали первую беременность.
Морфологическая картина ворсинчатого хориона при неосложненном течении беременности до 5 недели характеризуется преобладанием вариабельных по форме и размерам вторичных мезенхимальных ворсин, формирующих вокруг себя от 3 до 5 генераций. Ворсины покрыты непрерывным, упорядоченным двуслойным синцитио- и цитотрофобластическим покровом. Мезенхималь-ная строма ворсин аваскуляризирована. Среди вторичных ворсин хориона визуализируются немногочисленные наиболее крупные третичные мезенхимальные ворсины, в строме которых встречаются клетки-предшественники гемангиобластов, образующие гемангиобластические тяжи. В единичных ворсинах формируются оптически пустые эндотелиальные трубки (неразветвленный ангио-генез), являющиеся предшественниками сосудов. В наиболее крупных ворсинах трубчатые структуры выстланы немногочисленными эндотелиальными клетками и/или содержат предшественники ге-мангиобластов. Выявлены клеточные островки, состоящие из цитотрофобласта. У основания формирующихся якорных ворсин расположены цитотрофобластические пролифераты, образующие клеточные колонны. В межворсинчатом пространстве визуализируются многочисленные пролифераты из цитотрофобласта, формирующие клеточные островки и связывающие «мостиками» ворсины хориона между собой.
Структура ворсинчатого хориона на 6-10 неделях беременности (2-ая подгруппа) отличается следующими морфологическими признаками: преобладанием до 8 недель беременности крупных и средних третичных мезенхимальных ворсин, очаговой коллагенизацией стромы ворсин, продолжением формирования в строме ворсин гемангиобластических тяжей, преобразующихся в изолированные эндотелиальные трубки (не-разветвленный ангиогенез), расположенные в центре ворсин. Появляются первые капилляры, не содержащие форменные элементы. В крупных
ворсинах сосуды находятся на разных стадиях диф-ференцировки, в их просветах визуализируются гемангиобласты и ядерные эритроциты. Сосуды в средних по размерам мезенхимальных ворсинах образуют также трубчатые эндотелиальные структуры по типу неразветвленного ангиогенеза. Часть сосудов, содержащих на 9 неделе ядерные эритроциты, приближена к двухслойному синцитио- и цитотрофобластическому покрову. Большая часть центрально расположенных сосудов содержит в просветах ядерные и безъядерные формы эритроцитов. Дальнейшее совершенствование сосудов сопровождается появлением на 10 неделе зрелых форм эритроцитов в капиллярах.
Начиная с 6 по 8 недели беременности, ворсины хориона формируют от 5 до 8 генераций, а стромальные клетки активно дифференцируются по следующим двум направлениям. Изолированно расположенные ангиобласты трансформируются в ядерные эритроциты, вокруг которых образуются гемангиобластические тяжи, а клетки мезенхимы преобразуются в клетки Кащенко-Гофбауэра, расположенные в собственных одноименных каналах. Ворсины, независимо от размеров, покрыты двухслойным синцитио- и цитотрофобластом. Продолжающаяся дифференцировка ворсин характеризуется появлением на 9-10 неделях промежуточных недифференцированных ворсин с большим числом генераций (10 и более). Ворсины отличаются расширением каналов клеток Кащенко-Гофбауэра и капиллярами, содержащими в просветах только безъядерные формы эритроцитов. В межворсинчатом пространстве расположены фибриноидно-клеточные островки, представленные поровну клетками цитотрофобласта и фибриноидом.
На 11-12 неделях б еременности среди ворсин хориона выявляются промежуточные дифференцированные и стволовые ворсины, которые отличаются не только размерами, но и выраженной коллагенизацией стромы и завершающейся дифференцировкой центрально расположенных артерии и вен. В мелких третичных мезенхималь-ных ворсинах завершено формирование стенки капилляров за счет эндотелия, расположенного на базальной мембране, и перицитов по периферии капилляров (разветвленный ангиогенез). За счет ветвления капиллярной сети часть сосудов располагается в строме ворсин под базальной мембраной цитотрофобласта. Независимо от калибра сосудов в просветах разветвленной капиллярной сети, дифференцирующихся артериях и венах находятся только зрелые формы эритроцитов. Ци-тотрофобластические островки, расположенные в межворсинчатом пространстве, меняют структуру и преобразуются в фибриноидно-клеточные. Островки состоят на 2/3 из фибриноида и на 1/3 - из клеток цитотрофобласта.
Клинико-социальный анализ сведений из историй беременности у женщин с хроническим эндометритом, осложненным привычным невынашиванием беременности (основная группа), выявил следующие особенности. Средний возраст женщин составил 31,4±0,9 года. Соматическая патология в виде бронхиальной астмы, хронического пиелонефрита, гастрита, отосклероза и бронхита, гипертонической болезни II степени и остеохондроза диагностирована в 16% (5) случаев. Согласно сведениям гинекологического анамнеза, у всех женщин основной группы диагностирован хронический эндометрит, вызванный микст-инфекцией. Дополнительно у 5 (16%) пациенток диагностирован эндоцервикоз, у 1 (3%) - хронический двухсторонний сальпингоофорит, у 1 (3%) пациентки - аднексит. Средний возраст наступления менархе снижен до 13,5±0,2 лет. Менструальный цикл по регулярности и длительности (28,1±0,5 дней) подобен таковому группы сравнения. Половая жизнь - в среднем с 18,23±0,3 лет. Исходя из акушерского анамнеза, у 77,6% (24) пациенток выявлено третье по счету прерывание беременности, пятый и четвертый выкидыш составили по 3 (9,6%) случая, в 3,2% (1) - потеря беременности шестая.
Ворсинчатый хорион в соскобах из полости матки от женщин с хроническим эндометритом и привычным невынашиванием беременности до 5 недели беременности представлен разнообразными по размерам, причудливой формы незрелыми мезенхимальными ворсинами хориона без периферийных генераций. Единичные наиболее крупные ворсины в ряде случаев формируют по 1 генерации. В количественно преобладающих бессосудистых ворсинах строма фиброзирована, эпителиальный покров с нарушениями упорядоченности клеток в слоях, соотношения слоев и локализации эпителия. Наружный слой синцитиотрофобласта прерывистый за счет фокального некроза и десквамации эпителия. Цитотрофобласт очагово пролифери-рует в пределах базальной мембраны и формирует многочисленные клеточные скопления. В строме единичных мезенхимальных ворсин визуализируются не более 2 ангиобластов. Группы ворсин с некротизированной и/или вакуолизированной стромой, расположенные в области формирующейся базальной пластинки, образуют конгломераты, заключенные в фибрин. В межворсинчатом пространстве наряду с многоядерными симпластами встречаются фибриноидно-клеточные островки. Обнаруженные якорные ворсины не содержат в проксимальных отделах цитотрофобластических клеток и не формируют клеточные колонны.
С 6 по 10 неделю беременности разнообразный спектр ворсин хориона представлен мелкими мезенхимальными, бессосудистыми, с фиброзом стромы ворсинами преимущественно без гене-
раций или с 1-2 генерациями в редких случаях. Встречаются ворсины, мезенхимальная строма которых с расширенными бесклеточными каналами Кащенко-Гофбауэра. Лишь в единичных ворсинах встречаются ангиобласты, расположенные под эпителием ворсин. Трофобластический покров ворсин прерывистый, участки гипоплазии чередуются с мелкоочаговой пролиферацией ци-тотрофобласта. Деструктивные эпителиальные зоны замещены фибриноидом. В межворсинчатом пространстве встречаются немногочисленные многоядерные симпласты и уменьшенные в размерах малоклеточные фибриноидно-клеточные островки, состоящие на 1/3 из клеток цитотро-фобласта и на 2/3 - из фибрина. Многочисленные сформированные якорные ворсины мелкие, бессосудистые, со склерозом стромы.
Изменения в хорионе на 11-12 неделях беременности характеризуются появлением большого количества мелких, с незрелой стромой и очаговым склерозом третичных мезенхимальных ворсин, совершенно нетипичных для 11-12 недель, образующих не более 1-2 генераций. В центральных отделах стромы ворсин расположены эритробласты, гемангиобластические тяжи и пустые трубчатые неразветвленные капилляры, свидетельствующие о только начинающемся ангиогенезе. Встречаются единичные причудливой формы крупные и аваскуляризированные ворсины, без проявлений дифференцировки клеток мезенхимы в клетки Ка-щенко-Гофбауэра и ангиобласты. Трофобластиче-ский покров ворсин двухслойный, с отложениями фибриноида в зонах деструкции синцитиотрофо-бласта. Наряду с периферической пролиферацией цитотрофобласта обнаружена подэпителиальная, внутристромальная пролиферация эпителия, больше напоминающая эктопию эпителия или нерегулируемый рост. Цитотрофобласт, расположенный между ворсинами, формирует связывающие ворсины «мостики», колонки и фибриноидно-клеточные островки, состоящие из минимального количества клеток, расположенных по периферии, и гигантских кистозных полостей в центре.
ОБСУЖДЕНИЕ
Суммируя полученные результаты, следует отметить, что последовательность развития и формирования ворсинчатого хориона в посто-вуляторные 5-12 недель беременности при неос-ложненном течении, изложенные в данной статье, частично сопоставимы с ранее опубликованными [7]. Подтверждено, что до 5 недели беременности хорион представлен вторичными мезенхимальны-ми ворсинами с аваскуляризированной стромой. Продолжающаяся дифференцировка ворсин с 6 по 10 неделю беременности завершается формированием третичных мезенхимальных, которые на про-
тяжении 11-12 недель преобразуются в стволовые и промежуточные дифференцированные ворсины. Вместе с тем проведенное исследование позволило проследить направленность и особенности дифференцировки клеток стромы в ворсинах в гемангиобласты и клетки Кащенко-Гофбауэра. Установлена последовательность становления васкуло- и ангиогенеза от клеток предшественников гемангиобластов (5 недель) через геманги-областические тяжи (5-8 недель) и образование эндотелиальных трубочек (8-10 недель), по типу неразветвленного ангиогенеза, до завершения формирования сосудистых стенок капилляров (11-12 недель) с формированием разветвленного ангиогенеза, которая не отражена в публикациях. Структурные изменения сосудов на этапе 6-10 недель существенно отличаются от мнения других исследователей [12]. Согласно утверждению авторов, капиллярная сеть завершает формирование в ворсинах к 7-8 неделям, что не соответствует изложенным в данной статье сведениям, свидетельствующим о формировании стенок капилляров только на 11-12 неделях. Дополнительно авторы утверждают о функционировании эритробластов в сосудах только до 6 недели. Вместе с тем эритро-бласты в сосудах встречаются практически до 10 недели беременности.
Морфология хориона при хроническом эндометрите, осложненном привычным невынашиванием беременности, свидетельствует о нарушении в виде задержки дифференцировки и деления ворсин, существенном отставании васкуло- и ангиогенеза, негативных дистрофических и некротических преобразованиях стромы и эпителия в хорионе. Результаты, касающиеся дифференцировки, согласуются с ранее полученными при спонтанных абортах [13]. Установлено, что в 57% случаев вторичные мезенхимальные ворсины преобладают в более поздние сроки, то есть в 7-8 недель, что является убедительным доказательством нарушения дифференцировки ворсинчатого хориона. Учитывая, что сведения, касающиеся нарушений дифференцировки ворсин, формирования сосудов и кровообращения в ворсинах, как и о структурных изменениях стро-мы и эпителия при хроническом эндометрите, приводящем к привычному невынашиванию, в доступных литературных источниках отсутствуют, считаем, что только запланированные и последовательно выполняемые морфометрические, иммуногистохимические, электронно-микроскопические и генетические исследования ворсинчатого хориона, наряду с другими компонентами эндометрия в исследуемых группах, позволят выявить некоторые механизмы привычного невынашивания при хроническом эндометрите у пациенток.
ВЫВОДЫ
1. В сроки 5-12 недель беременности в ворсинчатом хорионе при артифициальных абортах установлены последовательность становления васкуло- и ангиогенеза, направленность диффе-ренцировки клеток стромы и оценивающие потенциальную возможность деления ворсин этапы формирования генераций с учетом срока прогрессирующей беременности.
2. В условиях хронического воспаления эндометрия, сопровождающегося привычным невынашиванием беременности ранних сроков (5-12 недель), в ворсинчатом хорионе диагностирована сосудистая, трофобластическая и стромальная недостаточность, проявляющаяся отставанием морфологических изменений от срока беременности в виде задержки васкуло- и ангиогенеза, дифференци-ровки ворсин хориона и формирования генераций, сочетающихся с особенностями пролиферации цитотрофобласта, дистрофическими и некротическими преобразованиями стромы и эпителия.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ведищев С.И., Прокопов А.Ю., Жабина УВ., Османов Э.М. Современные представления о причинах невынашивания беременности. Вестник Томского государственного университета. 2013;18(4):1309-1312.
2. Потапов В.П., Надеев А.П., Карпов М.А. Патоморфологическое исследование хориона при прерывании беременности в первом триместре. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. 2012;10(2):180-185.
3. Рачкова О.В., Кузнецов Р.А., Перетятко Л.П. Морфологическая характеристика эндометрия и ворсинчатого хориона при спонтанном аборте и физиологической беременности. Врач-аспирант. 2011;45(2.3):463-469.
4. Kuznetsov R.A., Peretyatko L.P. Morphological and functional features of the extravillous cytotrophoblast and its microenvironment at the early spontaneous abortion. The progressive researchers «Science&Genesis». 2015;1:29-32.
5. Траль Т.Г., Толибова С.Х., Сердюков С.В., Полякова В.О. Морфофункциональная оценка причин замершей беременности в первом триместре. Журнал акушерства и женских болезней. 2013;LXII(3):83-87.
6. Внутриутробное развитие человека. Под ред. Милованова А.П., Савельевой С.В. М.: МДВ; 2006.
7. Милованов А.П., Ерофеева Л.М., Золотухина И.А., Александрович Н.В. Морфогенез плаценты человека в I триместре беременности. Морфология. 2011;139(2):72-76.
8. DaSilva-Arnold S., James J.L., Al-Khan A., Zamudio S., Illsley N.P. Differentiation of first trimester cytotrophoblast to extravillous trophoblast involves an epithelial-mesenchymal transition. Placenta. 2015;36(12):1412-1418. doi:10.1016/j. placenta.2015.10.013.
9. Груздев С.А., Хайруллин Р.М., Милованов А.П. Об участии клеток Кащенко-Гофбауэра в тканевом обмене хорионического гонадотропина на ранних этапах беременности. Фундаментальные исследования. 2013;5-1:68-71.
10. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. М.: Медицина; 1999.
11. Микроскопическая техника. Руководство для врачей и лаборантов. Под ред. Саркисова Д.С., Перова Ю.М.: Медицина; 1996.
12. Груздев С.А., Милованов А.П., Калашников А.С., Хайруллин Р.М. О роли отдельных продуцентов ворсин плаценты в патогенезе ретро-хориальной гематомы при неразвивающейся беременности. Медицинские науки. 2013;7(1):61-66.
13. Кузнецов Р.А., Перетятко Л.П., Рачкова О.В. Морфологические критерии первичной плацентарной недостаточности. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: медицина. 2011;S5:34-39.
REFERENCES
1. Vedishchev S.I., Prokopov A.Y., Zhabina U.V., Osmanov E.M. Мodern ideas about reasons of miscarriage. Vestnik Tomskogo gosudarstvennogo universiteta. 2013;18(4):1309-1312. (In Russ).
2. Potapov V.P., Nadeev A.P., Karpov M.A. Pathomorphological study of the chorion during pregnancy termination in I trimester. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Cerija: biologija, klinicheskaja medicina. 2012;10(2):180-185. (In Russ).
3. Rachkova O.V., Kuznetsov R.A., Peretyatko L.P. Мorphological characteristic of endometrium and chorionic villi at spontaneous abortion and physiological pregnancy. Vrach-aspirant. 2011;45(2.3):463-469. (In Russ).
4. Kuznetsov R.A., Peretyatko L.P. Morphological and functional features of the extravillous cytotrophoblast and its microenvironment at the early spontaneous abortion. The progressive researchers «Science&Genesis». 2015;1:29-32. (In Russ).
5. Tral T.G., Tolibova G.Kh., Serdiukov S.B., Polyakova V.O. Morpho-functional evaluation of the causes of stilled pregnancy in the first trimester. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2013;LXII(3):83-87. (In Russ).
6. Vnutriutrobnoe razvitie cheloveka. Pod red. Milovanova A.P., Savel>evoj S.V. M.: MDV; 2006. (In Russ).
7. Milovanov A.P., Yerofeyeva L.M., Zolo-tukhina I.A., Aleksandrovich N.V. Morphogenesis of human placenta in the first trimester of gestation. Morfologija. 2011;139(2):72-76. (In Russ).
8. DaSilva-Arnold S., James J.L., Al-Khan A., Zamudio S., Illsley N.P. Differentiation of first trimester cytotrophoblast to extravillous trophoblast involves an epithelial-mesenchymal transition. Placenta. 2015;36(12):1412-1418. doi:10.1016/j. placenta.2015.10.013.
9. Gruzdev S.A., Khayrullin R.M., Milovanov A.P. About involvement of Kashchenko-Hofbauer cells in tissue metabolism of chorionic gonadotropin in early pregnancy. Fundamental>nye issledovanij 2013;5-1:68-71. (In Russ).
10. Milovanov A.P. Patologija sistemy mat>-placenta-plod. Rukovodstvo dlja vrachej. M.: Medicina; 1999. (In Russ).
11. Mikroskopicheskaja tehnika. Rukovodstvo dlja vrachej i laborantov. Pod red. Sarkisova D.S., Perova Ju.M.: Medicina; 1996. (In Russ).
12. Gruzdev S.A., Milovanov A.P, Kalashnikov A.S., Khayrullin R.M. About the significance of some producers of placental villi in the pathogenesis of the retrochorial hematoma at incomplete pregnancy. Medicinskie nauki. 2013;7(1):61-66. (In Russ).
13. Kuznetsov R.A., Peretyatko L.P., Rachkova O.V. Morphological criteria of ptimary placental insufficiency. Vestnik Rossijskogo universiteta druzhby narodov. Serija: medicina. 2011;S5:34-39. (In Russ).
