CC BY
243
Сравнительная эффективность и переносимость липидного комплекса амфотерицина B и липосомального амфотерицина B при лечении инвазивных грибковых инфекций у онкогематологических больных: обзор литературы
Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова
Лаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный
центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контакты: Наталья Владимировна Дмитриева [email protected]
Представлен обзор литературных данных, касающихся сравнения токсичности, эффективности и стоимости лечения при использовании липидного комплекса амфотерицина B и липосомального амфотерицина B, а также их сравнения с амфотерицином B дезок-сихолатом.
Ключевые слова: амфотерицин B дезоксихолат, липидный комплекс амфотерицина B, липосомальный амфотерицин B, полиеновые антимикотики, лечение грибковых инфекций в онкогематологии
Comparative efficacy and tolerability of amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: literature review
N.V. Dmitrieva, I.N. Petukhova
Laboratory for Microbiologic Diagnosis and Treatment of Infections in Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian
Academy of Medical Sciences, Moscow
An overview of the literature data concerning the comparison of toxicity, efficacy and cost of amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B, as well as their comparison with amphotericin B deoxycholate are provided.
Key words: amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex, liposomal amphotericin B, polyene antimycotics, treatment of fungal infections in hematological malignancies
Введение
Инвазивные грибковые инфекции являются одной из основных причин заболеваемости и смертности среди пациентов с выраженным снижением иммунитета, в частности больных онкогематологическими заболеваниями, реципиентов костного мозга и солидных органов. И хотя наиболее распространенными микозами у данного контингента больных остаются аспергиллез и кандидоз, все чаще регистрируются случаи заболевания другими микозами, вызванными мицелиальными грибами рода Fusarium spp., Scedosporium spp. и Zygomycetes [1,2]. Подобные инфекции потенциально опасны для жизни больных, при этом наибольшую угрозу представляют собой инвазивные легочные инфекции, вызванные аспергиллами и зигомицетами [3].
Амфотерицин B — макроциклический полиеновый антибиотик, полученный из Streptomyces nodosus, используется в лечении глубоких микозов уже более 50 лет (с 1956 г.) и обладает широким спектром противогрибковой активности как в отношении дрожжепо-добных, так и плесневых грибов. Механизм действия амфотерицина В заключается в связывании с эргосте-
ролом цитоплазматической мембраны грибов и формировании низкоселективных ионных каналов (поро-образующих белков) с очень высокой проводимостью. В результате происходит выход внутриклеточных компонентов грибковой клетки во внеклеточное пространство и ее лизис. Так как активность амфотерицина В в отношении мембран грибковых клеток не является избирательной, то лечебный препарат — амфотерицин В дезоксихолат (АВД) является достаточно токсичным для человека [4].
В попытке преодолеть эти проблемы были созданы 3 липидассоциированные формы амфотерицина В: липидный комплекс амфотерицина В (ЛКАВ), липосомальный амфотерицин В (ЛСАВ) и коллоидно-дисперсная форма амфотерицина В (КДАВ). Относительно низкий уровень нефротоксичности этих препаратов позволяет увеличить индивидуально подобранную разовую и общую кумулятивную дозы липидных форм амфотерицина В [5] в сравнении с АВД.
Наряду с липидассоциированными формами амфотерицина В в последние 10—15 лет был разработан и выпущен на рынок ряд новых, имеющих широкий
спектр действия противогрибковых препаратов три-азолового ряда (вориконазол, позаконазол) и класса эхинокандинов (каспофунгин, микафунгин, аниду-лафунгин). Все эти антимикотики высокоэффективны в отношении Aspergillus spp. и Candida spp., а профиль их безопасности значительно превосходит АВД. Увеличение арсенала антимикотиков привело к значительному уменьшению потребления АВД. Однако, в отличие от липидных форм амфотерици-на В, у пациентов, получающих триазолы и эхино-кандины, зарегистрированы случаи «прорывного» зигомикоза [6—8]. Кроме того, развитие резистентности к азолам на фоне растущего числа инвазивных плесневых микозов способствовало возобновлению интереса к применению липидных форм амфотери-цина В.
В 2 рандомизированных слепых исследованиях было показано, что КДАВ характеризовалась более высокой частотой инфузионных реакций в сравнении с АВД [9], что привело к ограниченному использованию КДАВ. Поэтому в данном обзоре она не рассматривается.
ЛКАВ и ЛСАВ являются основными и наиболее часто используемыми липидными формами амфоте-рицина В, столь же активными в отношении грибковых инфекций, как и АВД, однако значительно менее нефротоксичными и обладающими меньшим количеством реакций, связанных с их инфузией [10]. Однако споры, касающиеся соотношения их клинической эффективности, переносимости и сравнительной стоимости лечения, продолжаются. Отсутствие полной ясности в этих вопросах диктует необходимость сравнить 2 основные липидассоциированные формы ам-фотерицина В — ЛКАВ и ЛСАВ — между собой.
Основные характеристики липидных форм амфотерицина В и их способность к проникновению в очаг инфекции
Структура и фармакологический профиль этих 2 препаратов являются абсолютно разными [5]. Так, ЛКАВ представляет собой комплекс амфотерицина В с фосфолипидами. Он содержит частицы диаметром 2—5 цм и имеет уникальную лентоподобную структуру. ЛСАВ является лиофилизированной формой амфоте-рицина В, инкапсулированной в фосфолипидсодер-жащие липосомы, которые могут длительное время циркулировать в кровотоке [11]. Биохимические, фар-макокинетические и фармакодинамические характеристики этих препаратов в достаточной степени отличаются.
Эффективность противогрибковой терапии определяется адекватностью проникновения и длительностью нахождения активного вещества в очаге инфекции. Крупная лентоподобная структура ЛКАВ быстро поглощается мононуклеарными фагоцитами ретику-лоэндотелиальной системы, в результате чего отмечаются более низкие концентрации амфотерицина В
в крови и увеличение проникновения ЛКАВ в ткани, особенно в легочную ткань [12].
Доклинические испытания показали, что ЛКАВ концентрируется в печени, селезенке и легких и в меньшей степени в костном мозге [12, 13]. После внутривенного введения большая часть амфотерицина В в составе ЛСАВ сохраняется в печени и селезенке, меньшая — в легких и почках [11, 13]. То есть концентрация амфотерицина В в легких после введения ЛКАВ выше, чем после введения ЛСАВ [5, 10, 13].
Учитывая высокую смертность при инвазивных легочных грибковых инфекциях, информация о троп-ности ЛКАВ к легочной ткани поможет врачам сделать правильный выбор при лечении грибковых пневмоний.
Этот вопрос был исследован P. Paterson et al. [14], протестировавшими чувствительность 12 штаммов Aspergillus flavus и A. fumigatus, полученных от 11 больных, леченных АВД (n = 6) и ЛСАВ (n = 5) без эффекта. Авторы показали, что все штаммы A. fumigatus были чувствительны к амфотерицину (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) = 0,25—0,5 цг/мл), как и 3 из 6 штаммов A. flavus (МИК = 1 цг/мл). Оставшиеся 3 штамма A. flavus характеризовались слабой чувствительностью к амфотерицину В (МИК = 2 цг/мл).
Для измерения концентрации амфотерицина В в тканях (аутопсийные образцы инфицированного легкого, нормальной легочной ткани и ткани неизмененной печени), взятых посмертно у пациента, получавшего АВД в течение 28 дней, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию. Уровень амфотерицина В в очаге инфекции в легком был ниже (0,1 цг/мл), в то время как в окружающих здоровых тканях достигалась несколько большая концентрация — 0,67 цг/мл. В результате исследователи сделали заключение, что отсутствие эффекта при лечении ас-пергиллеза легких было связано в большей степени с плохим проникновением амфотерицина В в очаг инфекции, чем с резистентностью микроорганизма к препарату [14].
В другом, более раннем исследовании A.S. Janoff et al. [15] представили данные аутопсии пациента после трансплантации сердца, получившего 3 дозы ЛКАВ (5,3 мг/кг/сут) и имевшего высокие концентрации амфотерицина в печени (196 цг/г), селезенке (290 цг/г) и легком (222 цг/г) и низкую концентрацию в ткани сердца (5 цг/г), лимфатических узлах (8 цг/г), головном мозге (2 цг/г) и почках (7 цг/г).
Несмотря на наблюдающиеся различия в концентрации активного препарата в ткани легкого при использовании ЛКАВ и ЛСАВ и возможную связь этого с тенденцией к большей клинической активности ЛКАВ при инвазивных грибковых легочных инфекциях в ряде исследований, к сожалению, сравнительные данные малочисленны, и их недостаточно для окончательных выводов.
Основные виды токсичности, присущие амфотерицину В дезоксихолату
В связи с практически полным отсутствием прямых сравнений токсичности липидных форм амфоте-рицина В соотнести данные по их переносимости можно лишь на основании сравнений, которые были произведены для каждого из препаратов с АВД [16].
АВД характеризуется высокой частотой нефроток-сичности и инфузионных реакций, которые ограничивают его применение и часто требуют редукции доз [17]. Считается, что причиной инфузионных реакций, таких как лихорадка, потрясающие ознобы, гипотен-зия, анорексия, тошнота, рвота, головная боль и та-хипноэ, является активация провоспалительных цито-кинов [18], а сами реакции часто могут быть уменьшены путем уменьшения скорости инфузии, а также добавления антипиретиков, антигистаминных препаратов и антиэметиков [19, 20].
В процессе быстрой инфузии АВД в результате выхода калия из клеток возможно развитие гиперкалие-мии, что может приводить к развитию фатальных аритмий [21]. По некоторым сообщениям, АВД характеризуется значительной сердечно-сосудистой токсичностью, при этом развитие вентрикулярных аритмий и брадикардии наблюдалось даже при введении стандартных доз и обычной частоте инфузий АВД [21].
Нефротоксичность относится к хронической токсичности АВД. Она проявляется на ранних этапах лечения и выражается в виде увеличения уровня креати-нина, реже — манифестной почечной недостаточности. Причиной является нарушение гломерулярной фильтрации, вторичной по отношению к вазоконстрикции афферентных артериол. Предполагают, что нефроток-сичностью обладает дезоксихолатная часть АВД [22].
Повреждение почечных канальцев вызывает гипо-калиемию и гипомагниемию, а также потерю бикарбонатов и аминокислот. Факторами риска нефроток-сичности АВД являются мужской пол, высокая ежедневная доза АВД (> 35 мг/день), использование диуретиков, вес больного > 90 кг, одновременное использование других нефротоксичных препаратов (аминогликозиды или циклоспорин) и исходное нарушение функции почек [23]. У пациентов с 2 или более факторами риска АВД следует предпочесть альтернативную терапию [21].
По меньшей мере двукратное увеличение сывороточного уровня креатинина после полного курса лечения АВД отмечалось у 53 % больных [24].
Среди других хронических осложнений следует отметить нормохромную нормоцитарную анемию, возникающую в 75 % случаев при лечении АВД (иногда вместе с тромбоцитопенией) в результате прямого подавления эритропоэза.
В литературе описаны случаи развития гиперби-лирубинемии и повышения печеночных ферментов, что диктует необходимость мониторинга печеночных тестов у больных, получающих АВД [25].
Сравнительная токсичность липидассоциированных форм амфотерицина В и амфотерицина В дезоксихолата
Основные виды острой токсичности АВД (тошнота, рвота, лихорадка, ознобы, гипертензия/гипотен-зия) при использовании липидассоциированных форм амфотерицина В (за исключением КДАВ) встречаются значительно реже. Так, T.J. Walsh et al. проанализировали 3622 инфузии ЛСАВ и 3042 инфузии АВД. Повышение температуры > 1 °С отмечалось во время 7,4 % инфузий ЛСАВ и 16 % инфузий АВД (p < 0,001). Инфузионные реакции (помимо лихорадки) возникали у 21 % пациентов при применении ЛСАВ и у 52 % при использовании АВД (p < 0,001). Отмечалась достоверно меньшая частота сердечнососудистых осложнений, в частности гипертензии, тахикардии, гипотензии. Пациенты, получавшие ЛСАВ, достоверно реже получали препараты (ацета-минофен, дифенгидрамин, меперидин, гидрокортизон или лоразепам) для преодоления этих осложнений [26].
В исследовании T.J. Walsh et al. [26] достоверно меньшее число больных, получавших ЛСАВ, имели не-фротоксические эффекты, проявлявшиеся двойным и тройным увеличением креатинина (p < 0,0001) или пиковыми значениями креатинина > 265 мкмоль/л. Такие значения наблюдались у 12 % пациентов, получавших ЛСАВ, в сравнении с 26 % больных, получавших АВД (p < 0,001). Достоверное уменьшение азотемии (p < 0,05), гипокалиемии (p = 0,02), тенденция к уменьшению гипомагниемии (p = 0,12) имели место у пациентов, получавших ЛСАВ.
Липидные формы обеспечивают существенную защиту почечной функции у пациентов, ранее леченных АВД. В анализ безопасности и эффективности терапии ЛКАВ были включены 556 больных с инва-зивными грибковыми инфекциями, которые были рефрактерны или не переносили лечение АВД. У 162 из них сывороточный креатинин превышал уровень 2,5 мг/дл. На фоне лечения у 71 % больных, получавших ЛКАВ, отмечалось достоверное снижение или стабилизация уровня креатинина [26].
К сожалению, не во всех исследованиях уточняется, отражает ли повышение креатинина его пиковые значения в процессе лечения и связаны ли они с введением препарата или представляются данные о повышении креатинина по сравнению с исходным состоянием.
J. Mehta et al. (2011) [27] описывают клинический случай применения ЛКАВ в дозе 5 мг/кг/сут по поводу аспергиллеза легких у больной множественной мие-ломой. Креатинин в сыворотке крови контролировали ежедневно. Уровень креатинина возрос с 82 мкмоль/л в 1-й день до 125 мкмоль/л во 2-й день. На 3-й день уровень креатинина увеличился более чем вдвое и составил 206 мкмоль/л. На 4-е сутки лечение ЛКАВ было прервано, терапия продолжена с использованием
ЛСАВ в дозе 2,5 мг/кг/сут. Уровень креатинина на 4-е сутки составил 138 мкмоль/л, что было, скорее всего, связано с лечением ЛКАВ в течение первых 3 дней, а не с переходом на ЛСАВ, так как анализ крови был взят до назначения последнего. Доказательством послужил тот факт, что, когда доза ЛСАВ была увеличена до 3 мг/кг/сут, уровень креатинина вновь повысился с 82 мкмоль/л (8-й день) до 133 мкмоль/л на 10-й день. То есть авторы предположили, что при введении обоих препаратов в течение первых дней лечения возможно повышение уровня креатинина с последующим снижением в течение нескольких дней [27].
Менее выраженная нефротоксичность в сравнении с АВД позволяет применять более высокие дозы липидассоциированных форм амфотерицина В [28, 29]. Возможно, это связано с особенностями их распределения в организме и более низкими концентрациями амфотерицина В в почках. При этом концентрации ЛКАВ и ЛСАВ в почках после их введения сопоставимы и для обоих препаратов значительно ниже, чем после введения АВД [30].
По сводным данным, почечная токсичность при применении липидных форм амфотерицина В составляет 13 % для ЛКАВ и 12 % для ЛСАВ [26, 31]. Более того, частота развития и степень выраженности нефротоксичности при применении липидных форм амфотерицина В лишь слабо коррелирует с дозами препаратов [32].
Недооцененным и редко диагностируемым осложнением является гиперфосфатемия, которая может наблюдаться при лечении ЛСАВ за счет фосфолипид-ного носителя. Имеются данные о 4 пациентах с ин-вазивной грибковой инфекцией, которые столкнулись с серьезной гиперфосфатемией при введении ЛСАВ. Нежелательные явления были купированы при переходе на ЛКАВ. Гиперфосфатемия чаще встречается
у больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью.
При постмаркетинговых исследованиях ЛСАВ были зарегистрированы случаи агранулоцитоза.
В единичных случаях отмечалось повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы. При введении ЛКАВ побочные явления со стороны печени встречались реже по сравнению с ЛСАВ и варьировали от повышения печеночных ферментов до печеночной недостаточности, гепатита, желтухи.
Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также встречались несколько реже при применении ЛКАВ по сравнению с ЛСАВ и включали боли в животе, анорексию, диспепсию и др.
Сводные данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся при применении АВД и липидных форм амфотерицина В, полученные не только в клинических исследованиях, но и в широкой клинической практике в постмаркетинговом периоде, представлены в таблице.
Сравнительная эффективность амфотерицина В дезоксихолата и его липидассоциированных форм
Анализ 7 сравнительных рандомизированных исследований АВД и его липидассоциированных форм был выполнен J. P. Barrett et al. [33].
Использование липидассоциированных форм амфо-терицина В позволило значительно снизить риск смертности от любых причин по сравнению с АВД (отношение рисков (ОР) 0,72; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,54—0,97). Однако существенной разницы в клинической эффективности между липидассоциированны-ми формами амфотерицина В и АВД получено не было (ОР 1,21; 95 % ДИ 0,98-1,49). К сожалению, это исследование не включало в себя сравнительные исследования 2 липидассоциированных форм амфотерицина В.
Нежелательные явления при применении полиенов по органам и системам органов (www.drugs.com)
Органы и системы органов АВД ЛКАВ ЛСАВ
Инфузионные реакции 22-90 % 6-19 % 6-24 %
ЖКТ 22-44 % 5-8 % 16-40 %
Печень 5-19 % 5 % 5-18 %
Мочевыделительная система До 63 % 5-14 % 6-47 %
Нервная система + До 4 % 2-22 %
Сердечно-сосудистая система + 6-8 % 3-20 %
Метаболизм (лабораторные данные) 21-51 % 16 % 4-51 %
Дыхательная система < 1 % + 2-23 %
Примечание. «+» — нежелательные явления были зарегистрированы, но процент не указан. Следует учитывать, что исследования антими-котиков проводились в разное время по мере их синтеза у различного контингента больных.
Сравнительная эффективность липидного комплекса амфотерицина В и липосомального амфотерицина В
В ретроспективном анализе A.D. Clark et al. [10] сравнили данные 58 больных онкогематологическими заболеваниями, которым были проведены аллогенные и аутологичные трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Липидные формы амфотерицина В этим больным назначали при прогрессиро-вании подозреваемой или доказанной грибковой инфекции или при наличии почечной или печеночной недостаточности. Свыше 50 % пациентов предварительно получали АВД. ЛКАВ вводили в дозе 4,8 мг/кг/сут, ЛСАВ — 1,9 мг/кг/сут. Клинический эффект был сравним в обеих группах и составил 78 % и 71 % для ЛКАВ и ЛСАВ соответственно. Разница статистически недостоверна. При доказанной грибковой инфекции клинический эффект ЛКАВ был выше: 62 % против 42 % соответственно, хотя разница была недостоверна [10].
J.R. Wingard et al. (2000) [24] в рандомизированном двойном слепом исследовании у 244 больных с фебрильной нейтропенией, получавших антибактериальную терапию более 3 дней, оценили токсичность ЛКАВ в дозе 5 мг/кг/сут и ЛСАВ в дозе 3 и 5 мг/кг/сут. В данном исследовании 89 % и 81 % больных в группах ЛКАВ и ЛСАВ соответственно ранее получали противогрибковую терапию. Несмотря на то что первоначально исследование было спланировано с целью сравнения профилей безопасности 2 липидассоциированных форм амфотерицина В, полученные результаты анализировались на предмет эффективности лечения, чтобы убедиться, что снижение токсичности не компрометировало эффективность препарата. ЛКАВ в дозе 5 мг/кг/сут был равно-эффективен ЛСАВ в дозе 3 мг/кг/сут с точки зрения частоты эффекта (33,3 % против 40,0 %, разница недостоверна). При этом в группах больных, получавших ЛСАВ в дозах 3 и 5 мг/кг/сут, разницы в клиническом эффекте отмечено не было — 40 и 42 % (разница недостоверна).
Эти данные согласуются с наблюдательным исследованием J.P. Cannon et al. [34], сравнивших клиническую эффективность 2 липидных форм амфоте-рицина В (ЛКАВ и ЛСАВ), вводимых в дозах 5 мг/кг/сут и 4,8 мг/кг/сут соответственно, у 67 пациентов, включая детей, при лечении доказанной грибковой инфекции или фебрильной нейтропении. По одному больному в каждой группе ранее перенесли трансплантацию солидного органа, а 22 % и 29 % в группах ЛКАВ и ЛСАВ соответственно — ТГСК. Среди больных с доказанной грибковой инфекцией клинический эффект был зарегистрирован в 87 % случаев в группе ЛКАВ и в 80 % в группе ЛСАВ. Разница недостоверна. Все 12 больных с доказанной кандидоз-ной инфекцией, получавшие ЛКАВ, ответили на лечение (25 % — полный эффект, 75 % — частичный эффект). Среди больных, имевших другие грибковые
инфекции (некандидозные), число клинических эффектов составило 73 % и 80 % соответственно. У всех больных с фебрильной нейтропенией, получавших ЛКАВ, отмечен клинический эффект; а среди получавших ЛСАВ у 1 больного на 15-е сутки развилась «прорывная» инфекция — легочный зигомикоз [34].
В отличие от вышеупомянутых исследований, R.V. Fleming et al. [35] сообщили о достоверно более высокой клинической эффективности при применении ЛКАВ по сравнению с больными, получавшими ЛСАВ: общий клинический эффект среди всех больных (анализ по принципу «было-намерение-лечить») составил 63 % против 39 % (p = 0,03) соответственно. В это проспективное исследование вошли 75 взрослых больных с различными лейкозами, имевших 82 эпизода вероятной или доказанной грибковой инфекции. Доза препаратов подбиралась с учетом клинической ситуации: 3 мг/кг/сут — при лихорадке неясного генеза, 4—5 мг/кг/сут — при синуситах, цел-люлитах и пневмонии без выявленного возбудителя; 5 мг/кг/сут назначали больным с доказанной грибковой инфекцией. Исходные характеристики были одинаковы в обеих группах, хотя следует отметить, что число больных с нейтропенией в момент начала терапии было несколько выше в группе больных, получавших ЛКАВ (93 % против 79 %; p = 0,07). Средняя длительность лечения среди ответивших на лечение пациентов была короче в группе, получавшей ЛКАВ (8 против 13 дней соответственно; р = 0,08). Большинство больных с лихорадкой неясного генеза и диссеминированным кандидозом вошли в группу больных, леченных ЛКАВ, в то время как все больные фузариозом попали в группу пациентов, получавших ЛСАВ. Медиана ежедневной дозы составила 3 мг/ кг/ сут и 4 мг / кг/ сут соответственно. Несмотря на то что клинический эффект при доказанной грибковой инфекции был сравним в 2 группах (30 % — ЛКАВ и 29 % — ЛСАВ), более высокий клинический эффект отмечен в группе ЛКАВ среди больных, получивших эмпирическую терапию (94 % против 62 % соответственно; p = 0,02) [35].
Имеется ограниченное число наблюдений, сравнивших эффективность ЛКАВ и ЛСАВ в профилактике грибковых инфекций. G.N. Matuizzi et al. [36] сообщили, что ЛКАВ в режиме 2,5 мг/кг/сут 3 раза в неделю и ЛСАВ 3 мг/кг/сут 3 раза в неделю были равноэффективны в предотвращении грибковых инфекций у первичных больных старше 15 лет с диагнозом «острый миелобластный лейкоз» или «миелодис-пластический синдром» с высоким риском грибковой инфекции; при этом у 49 % больных в каждой группе удалось завершить цитостатическую терапию без развития подозреваемой или доказанной грибковой инфекции. Смертность в обеих группах была одинакова. Однако отмечено несколько большее число больных без признаков инфекции в течение 3 нед в группе, получавшей ЛКАВ (79 % против 67 %; р = 0,102).
Стоимость лечения
Лечение больных с инвазивными грибковыми инфекциями, особенно аспергиллезом — наиболее серьезной грибковой инфекцией у иммунокомпрометиро-ванных больных, — связано со значительными расходами. При этом наиболее затратным получается лечение именно аспергиллеза. Кроме того, крайне дорогостоящим является лечение грибковых инфекций у трансплантационных больных, независимо от типа грибковой инфекции, за счет средней стоимости дополнительных дней пребывания в стационаре [37].
Учитывая растущие расходы и ограниченные бюджеты здравоохранения, все более важным становится фармакоэкономический анализ, учитывающий клинический исход заболевания, стоимость лечения и качество жизни. В связи с этим рентабельность лечения становится важным фактором, на котором основывают выбор антимикробного препарата [28]. Однако при выполнении фармакоэкономических исследований у этой категории больных имеется целый ряд проблем: широкое разнообразие грибковых инфекций, небольшие группы больных в ряде исследований и др., которые ограничивают значимость полученных результатов и могут влиять на стандарты терапии [28]. К сожалению, имеется недостаточное количество фар-макоэкономических исследований, которые бы показали, какая из 2 липидных форм финансово более выгодна. Сравнительные исследования предположили, что ЛКАВ более финансово эффективен по сравнению с другими липидными формами амфотерицина В вообще [38] и ЛСАВ в частности [39], при этом в последнем случае расчеты основывались на стоимости антимикотиков, сопутствующей терапии и стоимости,
связанной с лечением нежелательных явлений в процессе терапии.
Заключение
Основным преимуществом липидных форм амфо-терицина В является уменьшение числа и выраженности побочных эффектов, характерных для АВД. При необходимости назначения амфотерицина В выбор должен быть основан в первую очередь на клинической эффективности, а затем — на его стоимости. Выбор наиболее подходящей липидной формы амфотерицина В по-прежнему остается сложным для большинства клиницистов, так как количество контролируемых исследований, проведенных рандомизированно двойным слепым методом, и число участвующих в них больных крайне невелико. Приведенные исследования в совокупности подтверждают эффективность обеих липид-ных форм амфотерицина В в лечении подозреваемой или доказанной грибковой инфекции. И хотя отдельные сравнительные исследования не обнаружили достоверной разницы в эффективности ЛКАВ и ЛСАВ, их совокупный анализ склоняется в сторону более высокой клинической эффективности ЛКАВ [5]. Более того, имеется теоретически обоснованное преимущество в тканевом распределении ЛКАВ. Более высокая эффективность ЛКАВ по сравнению с ЛСАВ в ряде исследований в идеале должна быть подтверждена проведением рандомизированного исследования. Кроме того, ЛКАВ является более финансово выгодным по сравнению с ЛСАВ. В целом же при назначении терапии и выборе препарата следует иметь в виду не только показания к применению и финансовую выгоду, но также учитывать комплекс нежелательных явлений и совместимость с другими лекарственными препаратами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pagona L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Hematologica 2006;91:1068-75.
2. Richardson M., Lass-Florl C. Changing epidemiology of systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 4):5-24.
3. Morgan J., Wannenmuehler K.A., Marr K.A. et al. Incidence of invasive aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of
a prospective multicenter surveillance program. Med Mycol 2005;43(Suppl 1):S49-58.
4. Rex J.H., Stevens D.A. Systemic antifungal agents. Chapter 40. In: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th edition. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (eds.). Churchill Livingstone — Elsevier, 2010. \bl. 1, pp. 549—563.
5. Mehta J. Do variations in molecular structure affect the clinical efficacy and safety of lipid-based amphothericin B preparations? Leuk Res 1997;21:183-8.
6. Schlemmer F., Lagrange-Xelot M., Lacroix C. et al. Breakthrough Rhizopus infection on posaconazole prophylaxis following allogenic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008;42:551-2.
7. Trifillo S., Singhal S., Williams S. et al. Breakthrough fungal infections after allogeneic hematoipoietic stem cell transplantation in patients on prophylactic voriconazole. Bone Marrow Transplant 2007;40:451-6.
8. Madureira A., Bergeron A., Lacroix C. et al. Breakthrough invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recepients treated with caspofungin. Int J Antimicrob Agents 2007;30:551-4.
9. Bowden R., Chandrasekar P., White M.H. et al. A double-blind, randomized, controlled trial of amphoithericin B colloidal dispersion versus amphothericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2002;35:359-66.
10. Clark A.D., Mc Kendrick S., Tansey P.J. et al. A comparative analysis of lipid-complexed and liposomal amphothericin B preparations in haematological oncology. Br J Haematol 1998;103:198-204.
11. Smith P.J., Olson J.A., Constable D. et al. Effects of dosing regimen on accumulation, retention and prophylactic efficacy of liposomal amphothericin B. J Antimicrob Chemother 2007;59:941-51.
12. Clark J.M., Whitney R.R., Olsen S.J. et al. Amphothericin B lipid complex therapy of experimental fungal infections in mice. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:615-21.
13. Olson J.A., Adler-Moore J.P., Schwartz J. et al. Comparative efficacies, toxicities and tissue concentrations of amphothericin B lipid formulations in a murine pulmonary aspergillosis model. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2122-31.
14. Paterson P., Seaton S., Prentice H.G. et al. Treatment failure in invasive aspergillosis: susceptibility of deep tissue isolates following treatment with amphothericin B. J Antimicrob Chemother 2003;52:873-6.
15. Janoff A.S., Perkins W.R., Saletan S.L. et al. Amphothericin B lipid complex (ABLC™): a molecular rationale for the attenuation of amphothericin B related toxicities. J Liposome Res 1993;3:451-71.
16. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Нежелательные явления, наблюдаемые при использовании современных противогрибковых препаратов в лечении инва-зивных микозов. Онкогематология 2013;2:47-60.
17. Dodds Ashley E., Lewis R., Lewis J. et al. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin Infect Dis 2006;43:28-39.
18. Sau K., Mambula S.S., Latz E. et al. The antifungal drug amphothericin B promotes inflammatory cytokine release by a toll-like receptor and CD14-dependent mechanism. J Biol Chem 2003;278:37561-8.
19. Malani P.N., Depestel D.D., Riddell J. et al. Experience with community-based amphothericin B infusion therapy. Pharmacotherapy 2005;25:690-7.
20. Craddock C., Anson J., Chu P. et al. Best practice guidelines for the management of adverse events associated with amphothericin B lipid complex. Expert Opin Drug Saf 2009;9:139-47.
21. Laniado-Laborin R., Cabrales-Vargas M.N. Amphothericin B: side effects and toxicity. Rev Iberoam Micol 2009;26(4):
223-7.
22. Klepser M. The value of amphothericin B in the treatment of invasive fungal infections. J Crit Care 2011;26:225-35.
23. Fisher M.A., Tailor G.H., Maislin G. et al. Risk factors for amphothericin B-associated nephrotoxicity. Am J Med 1989;87:547-52.
24. Wingard J.R., White M.H., Anassie E. et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphothericin B versus amphothericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2000;31:1155-63.
25. Olin J.L., Spooner L.M. Amphothericin B-associated hyperbilirubinemia: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006;26:1011-7.
26. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C. et al. Liposomal amphothericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999;340:764-71.
27. Mehta J., Blake J., Craddock C. Comparative efficacy of amphothericin B lipid complex and liposomal amphothericin B for the treatment of invasive fungal infections
in HSCT recipients and other immunocompromised patient populations with hematologic malignancies: a critical review. Open Transplant J 2011;5:23-9.
28. Slain D., Miller K., Khakoo R. et al. Infrequent occurrence of amphothericin B lipid complex-associated nephrotoxicity in various clinical settings at a university hospital: a retrospective study. Clin Ther 2002;24(10):1636-42.
29. Deray G. Amphothericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49(Suppl 1):37-41.
30. Andes D., Safdar N., Marchillo K., Conklin R. Pharmacokinetic-pharmacodynamic comparison of amphothericin B (AMB) and two lipid-associated AMB preparations, liposomal AMB and AMB lipid complex, in murine candidiasis models. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:674-84.
31. Wang J.L., Chang C.-H., Young-Xu Y., Chan K.A. Systematic review and metaanalysis of the tolerability and hepatotoxicity of antifungals in empirical and definitive therapy for invasive fungal infection. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2409-19.
32. Kleinberg M. What is the current and future status of conventional amphothericin B? Int J Antimicrob Agents 2006;26S:12-6.
33. Barrett J.P., Vardulaki K.A., Conlon C. et al. A systematic review of the fungal effectiveness and tolerability of amphothericin B formulations. Clin Ther 2003;25:1295-320.
34. Cannon J.P., Garey K.W., Danziger L.H. A prospective and retrospectiuve analysis of the nephrotoxicity and efficacy of lipoid-based amphothericin B formulations. Pharmacotherapy 2001;21:1107-14.
35. Fleming R.V., Kantarjian H.M., Husni R. et al. Comparison of amphothericin B lipid complex (ABLC) vs. AmBisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukemia. Leuk Lymphoma 2001;40:511-20.
36. Mattiuzzi G.N., Kantrjian H., Faderi S. et al. Amphothericin B lipid complex as prophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 2004;100:581-9.
37. Wilson L.S., Reyes C.M., Stolpman M. et al. The direct cost and incidence of systemic fungal infections. Value Health 2002;5:26-34.
38. Martino R. Efficacy, safety and cost-effectiveness of Amphothericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. Curr Med Res Opin 2004;20:485-504.
39. Kuti J.L., Kotapati S., Williams P. et al. Pharmacoeconomic analysis of amphothericin B lipid complex versus liposomal amphothericin B in the reatment of fungal infections. Pharmacoeconomics 2004;22:301-10.
