CC BY
30
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
A.C. Колбин, H.H. Климко, И.В. Карабельская
Санкт-Петербургский государственный университет;
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования; Ленинградская областная клиническая больница, г. Санкт-Петербург
В последние десятилетия во всем мире отмечают существенный рост частоты инвазивных микозов [1, 13]. К группам риска их развития относят новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (менее 1500 г), больных с врожденным (дефект клеточного иммунитета, недостаточность выработки антител или комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета) и приобретенным (солидные опухоли, гемобластозы, ВИЧ-инфекция, реципиенты костного мозга и внутренних органов, обширные термические травмы) иммунодефи-цитами. Основными возбудителями инвазивных микозов являются Candida sp. и Aspergillus sp. В зависимости от варианта иммуносупрессии частота инвазивного кандидоза у больных с факторами риска составляет от 7 до 25 %. У 15—70 % больных инвазивный кандидоз служит непосредственной причиной смерти. Частота инвазивного аспергиллеза в группах риска до-
стигает 20—40 %. Для этого микоза характерна чрезвычайно высокая летальность (50—100 %) [1, 2, 4, 13]. Диагностика инвазивных микозов крайне сложна, так как клинические симптомы грибковых инфекций неспецифичны, а методы лабораторной диагностики недостаточно информативны, зачастую с низкой специфичностью и чувствительностью [13].
В распоряжении практикующих врачей имеется целый ряд системных антимикотиков для лечения и профилактики инвазивных микозов: дез-оксихолатный комплекс амфотерицина В и его липид-ассоциированные формы (липосомаль-ный, липидный комплекс), флуконазол, итрако-назол. В последние годы появились вориконазол и каспофунгин. Результаты клинических исследований, а также практический опыт использования позволили сформировать строгие показания к назначению антимикотиков [23, 27]. В то же время, согласно современным рекомендациям, при
выборе антимикотических средств следует учитывать не только клинико-микробиологические, но и фармакоэкономические данные [8, 13]. Целью настоящего исследования был анализ результатов опубликованных клинико-экономиче-ских исследований, посвященных использованию системных антимикотиков при инвазивных микозах.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Поиск клинико-экономических исследований по системным противогрибковым средствам проводили в базах данных PubMed (с 1980 г. по сентябрь 2007 г.), Cochrane Reviews (www.cochrane.org), журналов «PharmacoEconomics» (www.pharmaco-economics.adisonline.com) и «PharmacoEconomics & Outcomes News» (www.pecnews.adisonline.com). При поиске информации использовали следующие ключевые слова: invasive fungal, antifungal, economic analyses, costs, direct costs, cost-effectiveness. Отбирали все исследования, в которых проводили анализ прямых затрат, анализ «минимизации затрат» и анализ «затраты—эффективность». Из обзора литературы исключали исследования, в которых изучали использование антимикотиков только при поверхностных формах микозов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате исследования к сентябрю 2007 г. обнаружено более 9000 публикаций, посвященных инвазивным микозам. В 1500 работах изучали различные аспекты профилактики и лечения, и только в 22 проводили клинико-эконо-мический анализ. Для более детального анализа разделили исследования, посвященные профилактике, эмпирической терапии, а также направленному лечению инвазивных микозов.
Профилактика
Противогрибковую профилактику используют давно, хотя ее эффективность доказана лишь в группах высокого риска развития инвазивных микозов [24, 34]. К примеру, с позиций доказательной медицины эффективность профилактики показана у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, у пациентов с перфоративными поражениями желудочно-кишечного тракта, у реципиентов аллоген-ной трансплантации костного мозга [9].
За анализируемый период времени профилактику инвазивных микозов изучали в 11 кли-нико-экономических исследованиях [15, 31, 33,
35, 37—42, 46]. Некоторые результаты исследований представлены в табл. 1.
Как видно из представленных данных, в основном это были исследования, посвященные анализу прямых затрат — 8 из 11. Первое из таких исследований провели авторы из Словакии, проанализировав профилактику инфекционных осложнений у пациентов с острым лейкозом [37]. В профилактическую схему входили два энтераль-ных противоинфекционных средства — офлокса-цин в дозе 200 мг и флуконазол в дозе 100 мг, которые в свою очередь сравнивали с группой пациентов, не получавших профилактики. Было показано, что затраты в группе профилактики были ниже, чем в группе не получавших профилактику — 899 и 1091 долл. соответственно (разница — 17,5 %). Это было связано с тем, что у больных в группе профилактики был статистически значимо более длительный период афебрилитета (нормальной температуры тела) — 9,55 дней по сравнению с 4,1 в группе без профилактики (р < 0,05). Дополнительные затраты в группе пациентов, не получавших профилактику, основывались на том, что повышение температуры тела на фоне нейтропении в практической деятельности онкогематологов диктует использование дополнительных диагностических процедур на выявление очага инфекции, таких, как посевы различных биосубстратов, консультации «узких» специалистов, иммунологические, инструментальные и рентгенологические исследования. Необходимо также назначение антибактериальных и/или противогрибковых средств. Позднее было проведено подобное исследование с теми же противоинфекционны-ми средствами у такой же группы больных и в той же стране, которое показало схожие результаты — экономия финансовых средств при использовании профилактических схем [31]. Однако были выявлены некоторые различия. Так, средняя длительность афебрилитета при использовании у больных флуконазола с офлоксаци-ном была 8,6 дня по сравнению с 2,9 в группе контроля (р < 0,05). В группе профилактики затраты были 109 долл., а в группе без профилактики — 852, что также не соответствовало ранее проведенному исследованию [37]. В обоих исследованиях не было получено статистически достоверного различия в летальности между группами больных.
Таблица 1
Клинико-экономические исследования применения антимикотиков для профилактики инвазивных микозов
Год [ссылка]
Показание
Исследуемые вмешательства
Критерий эффективности
Вид исследования и оцениваемые затраты
1993 [37] Профилактика инфекций при нейтропении
Офлоксацин + флукона-зол vs отсутствие профи-
лактики
Длительность афебрили-тета
Расчет прямых затрат: на антимикотик и фтор-
хинолон
1998 [31] Профилактика инфекций при нейтропении
Офлоксацин + флукона-зол vs отсутствие профилактики
Длительность афебрили-тета; смертность
Расчет прямых затрат: на антимикотик и фтор-
хинолон
1995 [38] Профилактика инвазив-ных микозов при нейтро-
Флуконазол vs отсутствие профилактики
Нежелательные явления флуконазола; частота использования амфотери-цина В; частота инвазивных микозов; летальность
Расчет прямых затрат: на антимикотик, диагностику и лечение инвазив-ного микоза, госпитализацию
1995 [42] Профилактика инвазив-ных микозов у реципиентов печени
Липосомальный амфоте-рицин В vs отсутствие профилактики
Частота инвазивных микозов
Расчет прямых затрат на антимикотик
1997 [33] Профилактика инвазив-ных микозов при ВИЧ
Флуконазол на 3 недели vs отсутствие профилактики
Частота ИМ; летальность
Расчет прямых затрат на антимикотик
1997 [35] Профилактика инвазив-ного аспергиллеза при нейтропении
Итраконазол в трех разных дозах
% пациентов с терапевтической концентрацией препарата на 2 недели
Расчет прямых затрат на антимикотик
1998 [41] Профилактика в кардиохирургии
Флуконазол vs нистатин vs отсутствие профилактики
Частота инвазивных микозов
Расчет прямых затрат на антимикотик
1999 [40] Профилактика фебриль-ной нейтропении при химиотерапии
Колониестимулирующий фактор vs ципрофлокса-цин + амфотерицин В
Частота развития лихорадки на фоне нейтропе-
Расчет прямых затрат: на антимикотик, лечение инфекции, госпитализацию
1990 [15] Профилактика крипто- Флуконазол на
коккового менингита при 52 недели vs амфотери-СПИД цин В на 52 недели
Частота инвазивного микоза; выживание; нежелательные эффекты ан-тимикотиков
«Минимизация затрат»: затраты на антимико-тик, визит к пациенту, визит пациента, диагностику инвазивного микоза, диагностику и лечение нежелательных явлений
1995 [46] Профилактика поверхностного кандидоза при нейтропении
Флуконазол vs нистатин с амфотерицином В vs флуконазол + нистатин + амфотерицин В (все схемы на 7 дней) vs отсутствие профилактики
Частота поверхностного кандидоза
«Минимизация затрат»: затраты на антимико-тик, диагностику и лечение инвазивного микоза, госпитализацию
1994 [39] Профилактика инвазив- Флуконазол vs отсутст-ных микозов при СПИД вие профилактики
Частота инвазивых микозов
«Затраты—эффективность»: затраты на антимикотик, лечение инва-зивного микоза, терапию СПИД
пении
нии
В то же время, если в профилактических схемах был только один флуконазол в более высокой дозе (400 мг в сут), ожидаемой экономии средств достигнуто уже не было. Так, A. Schaffner с соавт. (1995) провели двойное «слепое», рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование эффективности профилактики флуконазолом ин-вазивного кандидоза у 96 пациентов с гемоблас-тозами, которые в общем получили 154 курса химиотерапии. Критериями эффективности профилактики были: частота развития микоза, последующая частота использования амфотери-цина В, нежелательные явления флуконазола и атрибутивная летальность от микоза [38]. Не было получено статистически значимых различий между группой пациентов, получавших флуконазол и плацебо, в частоте развития инва-зивных микозов и использования амфотерицина В. Единственным положительным эффектом от использования флуконазола было уменьшение частоты орофаренгиального кандидоза (p < 0,018). Также было показано, что профилактика флуко-назолом в дозе 400 мг в сутки у пациентов с ге-мобластозами не позволяет добиться существенной экономии затрат по сравнению с группой пациентов, не получавших профилактику. При использовании флуконазола затраты на одного больного составили 35 440 долл., а в контрольной группе — 31 559 долл. (p = 0,06) [38].
J. Tollermar с соавт. (1995) на основе проведенного рандомизированного плацебо-контро-лируемого исследования было выявлено, что прямые затраты на профилактику инвазивных микозов у реципиентов печени, получавших и не получавших липосомальный амфотерицин В (в дозе 1 мг/кг/сут), равнялись 1324 и 1432 долл. соответственно, что, учитывая статистически значимо более низкую частоту развития инва-зивных микозов в группе профилактики, делает ее эффективной с клинической и экономической позиций [42]. Итальянские авторы показали снижение частоты инвазивных микозов у больных с ВИЧ-инфекцией при применении флуконазола в дозе 100 мг/сут в течение 3 нед с 28,4 до 8,8 случая на 100 пациентов в год (p < 0,05). Затраты на одного пациента в год составили в среднем 530 долл. [33]. J. Poirier и соавт. (1997) анализировали прямые затраты на применение итраконазола в капсулах в различных дозах (100 мг 3 раза в день, либо 400 мг 1 раз в день, либо 600 мг 1 раз в день) для профи-
лактики инвазивного аспергиллеза у 36 пациентов с онкологическими заболеваниями [35]. Одним из основных критериев эффективности использования итраконазола было число пациентов, у которых была достигнута равновесная концентрация через 2 нед от начала ле-чения1. У 94 % пациентов с нейтропенией терапевтическая концентрация антимикотика в плазме крови была достигнута на второй неделе использования. Затраты на итраконазол в дозах 100, 400 и 600 мг составили 17 600, 5900 и 17 600 долл. на профилактический курс соответственно. В 1998 г. в США был проведен анализ прямых затрат по использованию флукона-зола в дозе 100 мг/сут для профилактики инва-зивных микозов у 36 пациентов после операции на сердце с установкой искусственного водителя ритма [41]. Исследование охватило 8-летний период (с 1989 по 1997 г.). Антимикотики начинали использовать до интубации пациентов, а также до антибиотикотерапии. В результате было показано, что профилактика статистически значимо снижала частоту поверхностной колонизации Candida sp. Затраты на антимикотик были 46 долл. (p < 0,05) [41]. Использование колониестимулирующих факторов в дозе 263 мг на 3—12 дней с целью профилактики инфекций при цитостатической нейтропении у онкологических больных, в сравнении с группами пациентов, получивших ципрофлоксацин (500 мг энтерально) в комбинации с амфотерицином В (энтерально), выявило существенную разницу в прямых затратах: 1085 и 164 долл. на одного пациента соответственно [40]. В то же время, в группах противоинфекционных средств были выше затраты на госпитализацию — 2774 и 3138 долл. соответственно. На этом фоне не было выявлено клинических преимуществ использования колониестимулирующего фактора. Частота развития лихорадки на фоне нейтропении в обеих группах была сравнима (p > 0,05).
Первое исследование с использованием анализа «минимизации затрат» провели M. Buxton с соавт. (1990) в Великобритании у пациентов со СПИД. Была оценена 52-недельная профилактика криптококкового менингита флукона-
1 Особенностью фармакокинетики капсулярных форм итраконазола является установление равновесной концентрации антимикотика через 2 нед от начала приема.
золом (внутривенное введение 400 мг/сут на 1 неделю, затем энтеральное введение 400 мг/сут на 5 недель и затем 200 мг/сут еще на 46 недель) и амфотерицином В (внутривенно 0,6 мг/кг/сут на 6 недель, а затем 1,0 мг/кг/сут на 46 недель). Затраты на применение флуконазола и амфотерицина В составили в среднем 9 134 и 13 382 англ. фунтов в год соответственно. Более высокие затраты на амфотерицин В были связаны с частыми нежелательными явлениями лекарственного средства, которые приходилось купировать, прежде всего, введением электролитов, а также отменой амфотерицина В из-за увеличения уровня креатинина более чем на 100 % от базового [15]. Экономическая разница была существенная (31,7 %), что на фоне более безопасного профиля флуконазола показало преимущества его использования для профилактики криптококковой инфекции при СПИД. Такое же исследование было проведено при оценке профилактики инвазивных микозов у пациентов с вторичным иммунодефицитом (больные с гемобластозами и реципиенты костного мозга) [46]. Анализировали использование различных противогрибковых схем в течение 7 дней: флуконазол в дозе 100 мг либо нистатин в дозе 400 000 ЕД с амфотерицином В в дозе 40 мг, либо флуконазол в дозе 100 мг с нистатином в дозе 400 000 ЕД и с амфотерицином В в дозе 40 мг. Группы пациентов, получавших антимикотики, сравнивали с группой без профилактики. Все антимикотики получали только энтерально. Частота развития поверхностного (орофарингеального) кандидоза между группами сравнения была схожа. В то же время затраты были различными: на флуконазол они составили 567 англ. фунтов, нистатин в комбинации с амфотерицином В — 586 фунтов, флуконазол с нистатином и амфотерицином В — 606 фунтов. У пациентов, не получавших профилактику, прямые затраты равнялись 870 фунтов. У реципиентов костного мозга затраты составили 805, 961, 883 и 1043 фунтов соответственно.
В США было проведено единственное клини-ко-экономическое исследование профилактического применения противогрибковых средств методом «затраты—эффективность». Исследование было с флуконазолом в дозе 100 мг/сут у пациентов со СПИД [39]. Авторы использовали модель Маркова на основании данных литературы. Было по-
казано снижение общих затрат на лечение СПИД на 96 000 долл. на год сохраненной жизни при использовании флуконазола в связи с более низкой частотой развития инвазивного кандидоза.
Таким образом, при анализе клинико-эконо-мическх исследований, посвященных профилактике инвазивных микозов у пациентов с им-мунодефицитами, было выявлено, что наиболее часто проводили анализ прямых затрат на использование флуконазола. При этом у пациентов с онкогематологическими заболеваниями флуконазол с клинико-микробиологических и клини-ко-экономических позиций был эффективен только в комбинациях с офлоксацином [31, 37]. Выявлено, что данный антимикотик целесообразно использовать для профилактики крипто-коккоза у пациентов со СПИД. Липосомальный амфотерицин В показал себя эффективным при профилактике инвазивных микозов у взрослых реципиентов трансплантата печени. Использование колониестимудирующих факторов и/или липид-ассоциированных форм амфотерицина В для профилактики инвазивных микозов у онко-гематологических больных ни с клинических, ни с экономических позиций не целесообразно.
Эмпирическая терапия
Низкая специфичность и чувствительность диагностических методов для выявления инва-зивных микозов, а также высокая частота атрибутивной летальности диктуют использование эмпирической противогрибковой терапии [28]. Существуют разные рекомендации по началу эмпирической терапии в зависимости от вида иммунодефицита, но основным критерием является наличие факторов риска развития микоза и лихорадка неясного генеза, без явных очагов инфекции, на фоне рефрактерного использования антибиотиков широкого спектра действия [4]. Важно помнить, что эмпирическая противогрибковая терапия не служит основанием отменять необходимость поиска других причин лихорадки. Гипертермия может быть обусловлена лекарствами, вирусной или пневмоцистной инфекцией и, реже, паразитами или микобактериями. После назначения эмпирической терапии не следует прекращать попыток доказать инвазивный микоз и адаптировать противогрибковую терапию к специфическому возбудителю. Эмпирическую терапию, как пра-
Таблица 2
Клинико-экономические исследования эмпирической терапии инвазивных микозов
Год [ссылка]
Показание
Исследуемые вмешательства
Критерий эффективности
Вид исследования и оцениваемые затраты
1996 [14] Персистирующая лихорадка при нейтропении
Липосомальный амфоте-рицин В в двух разных дозах уб амфотерицин В
Частота инвазивных микозов, нежелательные явления
Расчет прямых затрат: на антимикотик, лечение и диагностику инвазивных микозов, госпитализацию
1998 [45] Фебрильная нейтропе-ния
Амфотерицин В после липосомального амфоте-рицина В уб липосомаль-ный амфотерицин В в монорежиме
Частота инвазивных микозов, нежелательные явления
Расчет прямых затрат на антимикотик
1998 [25] Фебрильная нейтропе-ния
Амфотерицин В в течение 15 дней уб липидный комплекс амфотерицина В в течение 15 дней
Частота инвазивных микозов, нежелательные
Расчет прямых затрат: на антимикотик, госпитализацию
1999 [11] Фебрильная нейтропе-ния
Амфотерицин В уб липо-сомальный амфотери-цин В уб итраконазол
Частота инвазивных микозов, нежелательные
Расчет прямых затрат на антимикотик
1999 [22] Фебрильная нейтропе-ния
Амфотерицин В + коло-ниестимулирующий фактор уб амфотерицин В
Частота инвазивных микозов
Расчет прямых затрат: на антимикотик, диагностику инвазивных микозов, госпитализацию
2000 [16] Персистирующая феб-рильная нейтропения
Амфотерицин В уб липо-сомальный амфотери-цин В
Частота инвазивных микозов, нежелательные явления
Расчет прямых затрат: на антимикотик, госпитализацию
вило, продолжают до стабилизации клинического состояния больного.
За анализированный период мы выявили 6 клинико-экономических исследований эмпирической терапии инвазивных микозов (табл. 2) [11, 14, 16, 22, 25, 45].
Все эти исследования ограничены расчетом прямых затрат. Первое такое исследование было проведено М. Boogaeгts с соавт. (1996) на группе пациентов с фебрильной нейтропенией, которые получали в качестве эмпирической терапии либо липосомальный амфотерицин В в дозах 3 или 5 мг/кг/сут, либо дезоксихолат-ный комплекс амфотерицина В в дозе 1 мг/кг/сут [14]. В результате было показано, что прямые затраты на одного пациента с гемо-бластозами в группе липосомального амфотери-цина В были 15 509 и 20 024 долл. (для 3 и 5 мг/кг соответственно) по сравнению с 13 674 — в группе амфотерицина В. В 1998 г. были опубликованы данные, показавшие, что использование дезоксихолатной формы амфотерицина В после липосомального амфотерицина позволяет снизить прямые затраты [45]. В том же году Б. Оо!Г с соавт. показали, что использование
липидного комплекса амфотерицина В в качестве эмпирической терапии в течение 15 дней повышает прямые затраты на одного пациента до 152 140 долл. за счет госпитализации и до 55 904 долл. на антимикотик по сравнению со стандартной формой амфотерицина В (113 448 и 38 082 долл. соответственно) [25]. В 1999 г. сравнивали прямые затраты на различные анти-микотики для эмпирической терапии инвазивных микозов у пациентов с гемобластозами и реципиентов костного мозга. Было показано, что наименьшие прямые затраты на одного пациента были на итраконазол (внутривенное введение в дозе 400 мг/сут на 2 дня, а затем 200 мг/сут) — 11 173 и 8814 долл. соответственно. Затем на дез-оксихолатный комплекс амфотерицина В (в дозе 0,95 мг/кг/сут) — 10 235 и 12 890 долл. соответственно. Самым дорогим было использование липосомального амфотерицина В ( в дозе 2 мг/кг/сут) — 13 880 и 16 320 долл. соответственно [11]. Авторы из Великобритании провели анализ прямых затрат разных методик эмпирической терапии у пациентов с нейтропенией [22]. Затраты на одного пациента были 11 247 англ. фунтов в группе пациентов, получивших колони-
естимулирующий фактор (3—5 мг/кг) вместе с амфотерицином В (в дозе 1 мг/кг/сут), по сравнению с 14 317 англ. фунтов в группе амфотерицина В. При этом частота успеха в группах была 62 и 33 % соответственно (p < 0,05). P. Cagnoni и соавт. (2000) показали, что прямые затраты на одного пациента с нейтропенией в группе липо-сомального амфотерицина В (в дозе 3 мг/кг/сут) были 82 075 долл. по сравнению с 77 496 долл. в группе стандартного амфотерицина В (в дозе 0,6 мг/кг/сут). При анализе этих же показателей у реципиентов костного мозга соотношение было сходным — 123 219 и 118 624 долл. соответственно [16].
Таким образом, при анализе клинико-эконо-мических исследований, посвященных эмпирической терапии инвазивных микозов у пациентов с фебрильной нейтропенией, было выявлено, что проводили только анализ прямых затрат на использование амфотерицина В либо его ли-пид-ассоциированных форм. При этом у пациентов с онкогематологическими заболеваниями использование липосомального амфотерицина В в среднем увеличивало прямые затраты на 12—32 %, что, учитывая даже более высокую частоту нежелательных явлений дезоксихолат-ного комплекса амфотерицина В, делает назначения липидных форм более затратным. Выявлено, что эффективной методикой снижения прямых затрат является последовательный переход с липид-ассоциированной формы амфоте-рицина В на дезоксихолатный комплекс. Использование колониестимулирующих факторов и липид-ассоциированных форм амфотерицина В для эмпирической терапии инвазивных микозов у онкогематологических больных с экономических позиций кажется целесообразным, однако требует дальнейших исследований. Не было проведено исследований с современными антимико-тиками — вориконазолом и каспофунгином.
Целенаправленное лечение
Согласно клиническим рекомендациям, при вовремя начатом целенаправленном лечении инвазивных микозов достоверно увеличивается частота благоприятного исхода [2; 12, 27—29]. К средствам выбора для лечения инвазивного аспергиллеза относят вориконазол, амфотери-цин В и его липид-ассоциированные комплексы, а к антимикотикам альтернативы — каспофун-
гин. К средствам выбора при инвазивном кан-дидозе относят каспофунгин, амфотерицин В и его липид-ассоциированные комплексы, флуко-назол, а к альтернативным средствам — вори-коназол [23]. Согласно полученным данным, за анализированный период было проведено 5 кли-нико-экономических исследований по целенаправленному лечению инвазивных микозов (табл. 3) [5, 21, 32, 43, 47].
Как и в описанных ранее разделах, большинство исследований (4 из 5) относятся к анализу прямых затрат. Одно из первых клинико-эконо-мических исследований по лечению инвазивных микозов было проведено в 1995 г. авторами из Швеции [43]. Изучали эффективность различных липид-ассоциированных форм амфотерици-на В при лечении инвазивных микозов у больных с гемобластозами, реципиентов трансплантатов внутренних органов и больных со СПИД. Анализ был проведен на основе данных нескольких клинических исследований. При использовании липосомального амфотерицина В в средней дозе 1,7 мг/кг/сут на 24 дня прямые затраты на одного больного были 12 992 долл. (9 клинических исследований), коллоидной дисперсии ам-фотерицина В (2,8 мг/кг/сут на 20 дней) — 12 614 долл. (одно исследование), липидного комплекса амфотерицина В (5 мг/кг/сут на 28 дней) — 11 437 долл. (3 исследования) [43].
О. Бгаш18ап8 с соавт. (1996) оценивали клиническую и экономическую эффективность лечения кандидемии различными антимикотика-ми [21]. Было выявлено, что прямые затраты на одного больного при приеме флуконазола в дозе 800 мг внутривенно, а затем в дозе 400 мг/сут в течение 24 дней составили 3578 канадских долл. по сравнению с 2370 при приеме амфоте-рицина В (0,6 мг/кг/сут на 17 дней до общей курсовой дозы 8 мг/кг). Отечественные авторы провели анализ прямых затрат при лечении кан-дидемии у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении [5]. В ретроспективном исследовании приняли участие 195 новорожденных, рожденных на сроке гестации менее 32 нед, получавших лечение в неонатальном центре детской городской больницы № 1 Санкт-Петербурга в течение 1999—2002 гг. В течение анализируемого периода флуконазол (внутривенно в средней дозе 10 мг/кг/сут в диапазоне 10—26 дней) назначали 11 % пациентов. Прямые затраты на одного больного в среднем составили 1302 долл.,
Таблица 3
Клииико-экоиомические исследования по лечению инвазивных микозов
Год [ссылка] Показание Исследуемые вмешательства Критерий эффективности Вид исследования и оцениваемые затраты
1995 [43] Инвазивные микозы при гемобластозах, СПИД, реципиенты внутренних органов Липосомальный амфотерицин В vs коллоидная дисперсия амфотерицина В vs липидный комплекс амфо-терицина В Общая эффективность; частота нежелательных явлений Расчет прямых затрат: на антимикотик, диагностику и лечение нежелательных явлений
1996 [21] Кандидемия у больных без нейтропении Флуконазол vs амфотери-цин В Общая эффективность Расчет прямых затрат: на ан-тимикотик, диагностику и лечение нежелательных явлений
2005 [5] Кандидемия у недоношенных новорожденных Флуконазол Клиническая эффективность; нежелательные явления Расчет прямых затрат: на антимикотик, госпитализацию, диагностику инвазивного микоза, диагностику и лечение нежелательных явлений
2005 [47] Инвазивный микоз при иммунодепрессии Вориконазол vs амфотери-цин В Клиническая эффективность Расчет прямых затрат: на ан-тимикотик, госпитализацию, диагностику и лечение нежелательных явлений
2004 [32] Инвазивный микоз при нейтропении Липидный комплекс амфо-терицина В vs липосомаль-ный амфотерицин В Клиническая эффективность «Минимизация затрат»: затраты на антимикотик, госпитализацию, диагностику и лечение не-желательныгх явлений
при этом 82 % затрат пришлись на госпитализацию, 12 % — диагностику инвазивного микоза, 4 % — антимикотик и 2 % — диагностику нежелательных эффектов.
Одно из последних клинико-экономических исследований было проведено R. Wenzel с соавт. (2005) в США [47]. Оценивали новый триазол вориконазол по сравнению со стандартным амфотерицином В. В аналитической модели комбинировали данные рандомизированных сравнительных исследований у пациентов с различными иммуно депрессивными состояниями. Было выявлено, что средние прямые затраты на лечение инвазивного микоза у одного пациента были на 10 % ниже в группе вориконазола (30 664 долл.), чем в группе амфотерицина В (34 144 долл.) из-за уменьшения потребления ресурсов больницы на диагностику и купирование нежелательных явлений амфотерицина В.
Исследование «минимизации затрат» было проведено J. Kuti и соавт. (2004) на двух липид-ас-социированных формах амфотерицина В — ли-пидного комплекса и липосомального [32]. Учитывали прямые затраты на 3-х уровнях: на
лекарственное средство (1-й уровень); на нежелательные явления, включая их диагностику и купирование, и на введение лекарственного средства (2-й уровень); на госпитализацию (3-й уровень). Клиническая эффективность (53 и 60 % соответственно) была схожа. При этом в группе пациентов, получивших липидный комплекс амфотерицина В, была выше частота увеличения уровня креатинина — 47 % по сравнению с 10 % у липосомального амфотерицина В. Затраты на липидный комплекс были ниже — 340 и 435 долл. соответственно.
Таким образом, при анализе клинико-эконо-мических исследований, посвященных целенаправленному лечению инвазивных микозов у пациентов с иммунодефицитами, было выявлено, что наиболее часто проводили анализ прямых затрат на использование липид-ассоциированных форм амфотерицина В. При этом у пациентов с онкогематологическими заболеваниями липидные формы амфотерицина В с клини-ко-микробиологических позиций были высокоэффективны. При сравнении различных форм наиболее затратным было использование липо-сомального амфотерицина В.
ОБСУЖДЕНИЕ
С ростом частоты инвазивных микозов повышаются затраты и на их профилактику и лечение. Так, в США в 1998 г. они составили 2,6 млрд долл., и это без учета новых противогрибковых средств. Доля прямых затрат на сами противогрибковые средства (флуконазол, дезоксихолат-ный комплекс амфотерицина В, итраконазол) равнялась всего 9 %, а на госпитализацию и дополнительные медицинские затраты, связанные с инвазивными микозами, — 91 % [20]. Существуют также сообщения о затратах на отдельные виды инвазивных микозов. Было показано, что дополнительные (маржинальные) затраты на взрослых пациентов с кандидемией в США составили от 34 000 до 44 500 долл. на пациента, а учитывая частоту инвазивного кандидоза в стационарах Северной Америки — до 200 млн долл. в год [26, 36]. То что в доле затрат на лечение и профилактику большой процент связан с госпитализацией, подтверждают и другие авторы [5]. При этом инвазивный микоз увеличивает длительность госпитализации пациентов с иммуносупрессией — аспергиллез до 21 дня, а кандидоз до 14 дней [17, 36]. В то же время подобная тенденция в ближайшие годы претерпит существенные изменения в связи с тем, что в практику внедряют новые противогрибковые средства, и, как правило, все они с более высокой стоимостью [2]. ВОЗ в специальном докладе, посвященном результатам исследования «Лекарственные средства и деньги», опубликовала следующие причины роста цен на новые лекарства [7]. Во-первых, в настоящее время фирмы разработчики и производители используют дорогостоящие научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы на создание лекарственных средств. Во-вторых, внедренные стандарты качества (качественной производственной, лабораторной и клинической практики — ОМР, ОЬР и ОСР) приводят к монополии международных крупных производителей. В результате — нет доступа на рынок дешевым лекарственным средствам. В-третьих, зачастую нет прямой чувствительности к ценам потребителя, так как за него платит третье лицо (государство, гуманитарные фонды, спонсорская помощь). В настоящее время современные антимикотики, такие, как каспофунгин и вориконазол, уже изменили доли затрат в об-
щей структуре стоимости инвазивных микозов. К примеру, проведенное в России многоцентровое нерандомизированное клиническое исследование каспофунгина в педиатрии показало, что при расчете стоимости лечения инва-зивного микоза (вне зависимости от формы, кандидоз или аспергиллез) наибольшие затраты ушли на антимикотик — от 86 до 93 % [6].
Число клинико-экономических исследований антимикотиков недостаточно [20, 44]. Согласно полученным данным, всего за 1980—2007 гг. было проведено 22 таких исследований. Подавляющее большинство из них было во взрослой популяции больных, и только одно в педиатрии [5]. Имеющиеся в практическом распоряжении врачей антимикотики исследовали неравномерно. Так, наиболее часто анализируемым противогрибковым средством был флуконазол. При этом, по данным K. de With с соавт. (2005), в стационарах на флуконазол тратят до 52 % финансовых средств от общей доли затрат на все ан-тимикотики [18]. Обращает на себя внимание то, что практически не изучены клинико-эконо-мические аспекты использования новых анти-микотиков — вориконазола и каспофунгина. Чаще всего изучали различные схемы профилактики у больных с нейтропенией после цито-статической химиотерапии гемобластозов и реципиентов трансплантатов внутренних органов или костного мозга. Недостаточно изучены экономические аспекты профилактики и лечения инвазивных микозов у других категорий больных, в том числе у пациентов, находящихся в условиях хирургических отделений, реанимации и интенсивной терапии.
Основным вариантом клинико-экономиче-ского анализа был анализ прямых затрат, который не предполагает учета результатов лечения, что является существенным недостатком [5, 11, 14, 16, 21, 22, 25, 31, 33, 35, 37, 38, 40—43, 45, 47]. Поэтому на полученные результаты вряд ли стоит опираться при принятии конкретного решения об использовании того или иного антимико-тика. Кроме того, чаще всего определяли затраты только на антимикотическое средства. В 3 исследованиях проводился анализ «минимизации затрат», которая была возможна при одинаковой клинической эффективности противогрибковых средств [15, 32, 46]. Только в 1 исследовании был выполнен истинный клинико-экономический анализ — «затраты—эффективность» [39].
Таким образом, инвазивные микозы играют значительную роль в структуре инфекционных осложнений у пациентов с различными проявлениями иммунодефицитов. Для инвазивных микозов характерны высокая распространенность у больных с факторами риска их развития и по-прежнему высокая атрибутивная летальность. На фоне грибковых инфекций значительно увеличивается затратность лечения основного заболевания. Во-первых, возрастает длительность пребывания в стационаре (от 14 до 21 дня), что, в свою очередь, приводит к возрастанию прямой стоимости медицинского обслуживания. Во-вторых, «доказательная» диагностика мико-тических осложнений требует дополнительных затрат (микробиологических, инструментальных и рентгенологических). В-третьих, эффективность использования средств, уже затраченных на лечение иммунодефицитов, имеет риск снижения, так как инвазивные микозы продлевают сроки проведения терапевтического и хирургического вмешательства, что зачастую невозможно. Необходимо также учитывать высокую атрибутивную летальность при грибковых инфекциях у данной категории больных. В-четвертых, ряд инвазивных микозов, таких, как хронический диссеминированный канди-доз, требуют длительного (до 6 мес) лечения системными антимикотиками. И хотя такие пациенты получают лечение дома а бюджет здравоохранения не несет прямых затрат, бремя расходов переходит на близких, а, таким образом, на общество в целом. В-пятых, новые противогрибковые средства (вориконазол и каспофунгин) из-за высокой стоимости значительно увеличивают прямые маржинальные затраты.
Рекомендации
При выборе системного противогрибкового средства необходимо учитывать результаты кли-нико-экономических исследований. Однако в России подобные исследования не проводились, а зарубежные данные интерпретировать сложно из-за разницы в ценообразовании. В связи с этим необходимо проведение соответствующих исследований системных антимикотиков в России (в том числе в педиатрии и неонатологии). Такие исследования необходимо проводить с ан-
тимикотиками, доказавшими свою высокую клинико-микробиологическую эффективность в протоколах клинических исследований, прежде всего вориконазолом и каспофунгином. Оптимальным методом является анализ «затраты—эффективность».
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонов В.Б. // Новости фармакотерапии. — 1998. — № 5. — С. 18—19.
2. Климко Н.Н. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2003. — Т. 4, № 5. — С. 342—353.
3. Клинико-экономический анализ / Под ред.П.А. Воробьева. — М.: Изд-во «Ньюдиамед», 2004.
4. Клясова Г.А. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2003. — Т. 5, № 1. — С. 47—73.
5. Колбин А.С. и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2005. — № 3. — С. 66—70.
6. Колбин А.С. и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 193—200.
7. Лекарственные средства и деньги. Цены, доступность и сдерживание затрат: Пер. с англ. / Под ред. П.А. Воробьева. — М.: Весь мир, 2006.
8. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / Под ред. Ю.Б. Белоусо-ва. — М.: 2000.
9. Профилактика кандидоза при вторичном иммунодефиците / А.С. Колбин [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — Т. 48, № 4. — С. 35—39.
10. Anaissie E., McGinnis M., Pfaller M., Ed. Clinical Mycology. Churchill Livingstone; 2003.
11. Annnemans L., Moeremans K., Milligan D. et al. Economic evalution of intravenous itraconazole in presumed systemic fungal infections [abstract no. 1867]. 39th ICAAC; 1999 Sep 26—29, San Francisco, USA. ASM, Washington, DC, 1999: 743.
12. Antachopoulos C., Walsh T. // Curr Opin Pediatr. — 2005. — 17 (1). P. 78—87.
13. Ascioglu S., Rex J., Pauw B. et al. // CID. — 2002. — 34. — P. 7—14.
14. Boogaerts M., Tormans G., Maes E. et al. // Blood. — 1996. — 88. — P. 501.
15. Buxton M., Dubois D.J, Turner R. et al. //J. Infect. — 1991. — 23 (1). — P. 17—31.
16. Cagnoni P., Walsh T., Prendergast M. et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — 18 (12). — P. 2476—83.
17. Dasbach E., Davies G., Teutsch S. // CID. — 2000. — 31. — P. 1524—1528.
18. De With K., Steib-Bauert M., Knoth H. et al. // Clin. Pharmacol. — 2005. — 10, 5 (1). P. 1.
19. Denning D. // CID. — 1998. — 26. — P. 781—805.
20. Dixon S., McKeen E., Tabberer M. et al. // Pharmacoeconomics. — 2004. — 22 (7). — P. 421—433.
21. Dranitsaris G., Phillips P., Rotstein C. et al. // Pharmacoeconomics. — 1998. — 13 (5). — P. 509—518.
22. Gilbert D., Moellering R., Epiopoulos G., Sande M. / Ed. The Sanford guide to antimicrobial therapy (thirty-sixth ed.). USA; 2006.
23. Flynn T., Kelsey S., Hazel D. et al. // Pharmacoeconomics. — 1999. — 16 (5 Pt 2). P. 54.
24. Glasmacher A., Prentice A., Gorschluter M. et al. // J. Clin. Oncol. — 2003. — 21 (24). — P. 4615—4626.
25. Goff D., Sierawski S. A clinical and economic analysis of amphotericin B lipid complex vr amphotericin B [abstract no. O-4]. 38th ICAAC; 1998 Sep. 25—27, San Diego, California, USA. ASM, Washington, DC, 1998: 606.
26. Goff D., Sierawski S., Fass R. // Clin. Drug Invest. — 1996. — 12. — P. 176—80.
27. Gotzsche P., Johansen H. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2002; (2): CD000026.
28. Gotzsche P., Johansen H. // BMJ. — 1997. — 314. P. 1238—1244.
29. Johansen H., Gotzsche P. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2002; (2): CD000239.
30. Kolbin A., Baindurashvili A., Klimko N. // World Congress of Pediatric Surgery. — Zagreb. June 22—27, 2004. — 306, 66.
31. Krupova Y., Novotny J., Sabo A. et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. — 1998. — 10 (4). — P. 313—316.
32. Kuti J., Kotapati S., Williams P. et al. // Pharmacoeconomics. — 2004. — 22 (5). — P. 301—10.
33. Manfredi R., Mastroianni A., Coronado O. et al. // Arch. Intern. Med. — 1997. — 157 (1). P. 64—69.
34. McGuire W., Clerihew L., Austin N. // Cochrane Database Syst Rev. 2004; (1): CD003850.
35. Poirier J., Hardy S., Isnard F. et al. // Ther Drug Monit. — 1997. — 19(5). P. 525—9.
36. Rentz A., Halpern M., Bowden R. // CID. — 1998. — 27. — P. 781—788.
37. Sajben P., Minarik T., Tomasik E. et al. // Support Care Cancer. —1993. — 1 (4). — P. 214—216.
38. Schaffner A., Schaffner M. // J. Infect. Dis. — 1995. — 172 (4). — P. 1035—41.
39. Scharfstein J., Paltiel A., Freedberg K. // Med. Decis Making. — 1997. — 17 (4). — P. 373—81.
40. Schroder C., de Vries E., Mulder N. et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — 43 (5). — P. 741—743.
41. Skinner J., Harris C., Aaron M. et al. // ASAIO J. — 2000. — 46 (5). P. 587—589.
42. Tollemar J., Hockerstedt K., Ericzon B. et al. // Transplant. Proc. — 1995. — 27 (1). — P. 1195—1198.
43. Tollemar J., Ringden O. // Drug Saf. — 1995. — 13 (4). — P. 207—18.
44. Van Gool R. // Drugs. — 2001.— 61. — P. 49—56.
45.Verweij P., Bos J., Severens J. et al. Cost-effectiveness of liposomal amphotericin B for the treatment of invasive fungal infections in neutropenic patients [abstract no. O-14]. 38th ICAAC; 1998 Sep 25—27, San Diego, California, USA. ASM, Washington, DC, 1998: 609.
46.Wakerly L., Craig A., Malek M. et al. // J. Hosp. Infect. — 1996. — 33(1). — P. 35—48.
47. Wenzel R., Del Favero A., Kibbler C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2005. — 55 (3). — P. 352—361.
