CC BY
1092DOI: 10.2б442/2079-5б9б_19.3.55-б1
Спонтанный клиренс вируса папилломы человека в результате супрессивной терапии ациклическими нуклеозидами рецидивирующей герпес-вирусной инфекции, локализованной в области гениталий
Н.И.Таиильская^1, И.Н.Воробцова1, Р.И.Глушаков2
1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2;
2ФГБВОу ВО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
На сегодняшний день не существует методов лечения папилломавирусной инфекции (ПВИ). По накопленным научным данным известно, что у 80% инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ) пациенток наблюдается спонтанный клиренс инфекции, что связано в том числе и с детерминированным иммунным ответом. По данным эпидемиологических исследований, герпес-вирусная инфекция, локализованная в области гениталий, является фактором риска перси-стенции ПВИ. Нами с 2015 по 2017 г. проведено параллельное исследование по изучению влияния противогерпетической терапии ациклическими нуклеозидами в супрессивном режиме у пациенток (п=32) в возрасте от 28 до 34 лет (средний возраст - 30,4±2,1 года) с рецидивирующей герпетической инфекцией, локализованной в области гениталий, на течение сопутствующей ПВИ. Всем пациенткам назначался валацикловир в профилактическом режиме по 500 мг/сут в течение не менее 6 мес. После терапии герпес-вирусной инфекции констатирована элиминация не менее 1 типа ВПЧ у 14 (43,75%) пациенток, элиминация 16-го типа вируса была достигнута только в 15,4% случаев, 18-го - в 25%. Снижение вирусной нагрузки ВПЧ произошло у 20 (62,5%) пациенток, полная элиминация вируса зафиксирована у 15,6%. Значимая и высокая вирусная нагрузка ВПЧ сохранялась у 31,3 и 37,5% пациенток соответственно. Ключевые слова: валацикловир, Валвир, герпес, вирус папилломы человека, шИ-подобные рецепторы. и[email protected]
Для цитирования: Тапильская Н.И., Воробцова И.Н., Глушаков Р.И. Спонтанный клиренс вируса папилломы человека в результате супрессивной терапии ациклическими нуклеозидами рецидивирующей герпес-вирусной инфекции, локализованной в области гениталий. Гинекология. 2017; 19 (3): 55-61. DOI: 10.26442/2079-5696_19.3.55-61
Spontaneous clearance of the human papilloma virus as a result of suppressive therapy with acyclic nucleosides of a recurrent herpes-viral infection
N.I.Tapilskaya^1, I.N.Vorobtsova1, R.I.Glushakov2
'Saint Petersburg Pediatric University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2; 2S.M.Kirov Medical Military Academy of the Ministry of Defence of the Russian Federation. 194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6
Background. Genital human papillomavirus (HPV) infection is not effectively controlled and treated. Current dates suggest that 80% cases of HPV infections are transient and clear spontaneously, it is connected with the deterministic immune response. Results of several independent studies suggest that HSV-2 infections correlate with a higher than normal incidence of cervical cancer.
Objectives. This study demonstrated a spontaneous clearance of the HPV follow the suppressive therapy of a recurrent HSV infection with acyclic nucleosides. Study design. We carried out a parallel observational study from 2015 to 2017. Herpes suppressive therapy with acyclic nucleosides (valacyclovir of 500 mg per day) during a 6 months is used to treat patients (n=32) aged 28 to 34 years (mean age 30.4±2.1 years) who have recurrent genital HSV infection and HPV infection both. The detection of HPV by RT-PCR before and after ant-herpetic therapy was investigated.
Results. After treatment of HSV infection eradication of the one types of HPV was achieved in 4375% cases, eradication of HPV-16 was achieved only in 15.4% (in 2 out of 13 patients) of cases, eradication HPV-18 was achieved in 25% (in 4 out of 16 patients) of cases. Decreasing of viral load occurred in 62.5% patients, full HPV-clearance was recorded in 15.6% of patients, but the high viral-load of HPV infection was preserved in 37.5% of the cases. Key words: valacyclovir, Valvir, herpes, human papilloma virus, TLR. [email protected]
For citation: Tapilskaya N.I., Vorobtsova I.N., Glushakov R.I. Spontaneous clearance of the human papilloma virus as a result of suppressive therapy with acyclic nucleosides of a recurrent herpes-viral infection. Gynecology. 2017; 19 (3): 55-61. DOI: 10.26442/2079-5696_19.3.55-61
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, около 90% населения земного шара имеют проявления герпетической инфекции, а смертность от этих инфекций находится на втором месте после вирусных гепатитов. В целом, по данным серологических исследований, около 80% взрослого населения имеют антитела к вирусу простого герпеса 1 и 2-го типа (ВПГ-1, 2) [1]. Данные о распространенности папилломавирусной инфекции (ПВИ) касаются в основном социально значимых когорт и/или клинических групп, а медицинская информация о сосуществовании двух инфекционных агентов и их действии друг на друга, в том числе на уровне макроорганизма, находится на этапе накопления научных знаний [2].
С конца 1960-х годов ВПГ-2 рассматривался как этиологический фактор рака шейки матки (РШМ) [3]. После того
как было установлено, что персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ) является первопричиной возникновения РШМ, сложилось представление, что ВПГ-2 способствует опухолевой трансформации в ВПЧ-инфицирован-ных клетках цервикального эпителия [4]. Результаты выполненного в начале 1980-х годов 4-летнего сероэпиде-миологического исследования с участием более 10 тыс. женщин с детекцией ДНК ВПЧ и ВПГ-2 привели к пересмотру данной парадигмы, при этом роль ВПГ в канцерогенезе РШМ поставлена под сомнение [5]. Однако выполненный в 2012 г. метаанализ лонгитудинальных исследований продемонстрировал повышение риска развития РШМ в перекрестных исследованиях по типу «случай-контроль» [6]. Новый метаанализ 20 исследований, выполненных с 1977 по 2011 г. с участием 3337 пациенток, продемонстрировал повышенный риск развития инвазивной карциномы
Таблица 1. Клиническая и социальная характеристика пациенток
Показатель Значение
Число пациенток(п) 32
Возраст, лет
минимальный, максимальный 28-34
средний 30,4±2,1
Образование
высшее 15 (46,89%)
среднее профессиональное 6 (18,75%)
среднее 11 (34,38%)
Социальный статус
замужем 14 (43,75%)
не замужем 18 (56,25%)
Индекс массы тела, кг/м2
минимальный, максимальный 19,0-32,2
18,5-24,9 7 (21,88%)
25-29,9 13 (40,63%)
30-34,9 4 (12,5%)
Акушерский анамнез
Количество родов
не было 27 (84,38%)
1 5 (15, 63%)
Количество медицинских абортов
не было 28 (87,5%)
1 3 (9,38%)
2 и более 1 (3,13%)
Сексуально-трансмиссивные заболевания в анамнезе
да 25 (78,13%)
нет 7 (21,88%)
Количество обострений герпетической инфекции, раз в год
4-7 21 (65,63%)
8-10 10 (31,25%)
более 10 1 (3,13%)
Длительность рецидивирующего генитального герпеса, годы
минимальная, максимальная 2-9
средняя 5,21 ±3,12
медиана 4,1
Количество неудачных попыток ЭКО в анамнезе
1 19 (59,38%)
2 12 (37,5%)
3 1 (3,13%)
Курение
да 14 (43,75%)
нет 18 (56,25%)
шейки матки (относительный риск - ОР 1,21, 95% доверительный интервал - ДИ 1,04-1,41) при наличии ВПГ-2, при этом риск развития инвазивного рака (ОР 1,25, 95% ДИ 1,05-1,48) был выше, чем наличие карциномы in situ (ОР 1,18, 95% ДИ 0,8-1,74) [7]. Отдельные исследования демонстрируют трехкратное увеличение риска развития РШМ [8], двухкратное повышение риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи [9] у серопозитивных по ВПЧ и ВПГ в сравнении с серопозитивными только по ВПЧ. Стратификация рисков эпидемиологических исследований привела ко «второй волне» клиническо-иммунологических исследований по изучению влияния ВПГ на течение ПВИ.
Целью нашего исследования было изучение влияния ациклических нуклеозидов, назначаемых в супрессивном (профилактическом) режиме, у пациенток с рецидивирующей герпетической инфекцией, локализованной в области гениталий, на течение сопутствующей ПВИ.
Материалы и методы исследования
Общий дизайн
С октября 2015 по май 2017 г. проведено многоцентровое (3 центра) параллельное исследование по изучению влияния противогерпетической терапии валацикловиром в супрессивном режиме (Валвир®) у пациенток с рецидивирующей герпетической инфекцией, локализованной в области гениталий, на течение ПВИ.
Клиническая и социальная характеристика пациенток
В исследовании принимали участие 32 женщины раннего репродуктивного возраста (от 28 до 34 лет в момент включения в исследование, средний возраст - 30,4±2,1 года), отобранные среди пациенток с бесплодием трубно-перитоне-ального генеза и неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения - ЭКО (не более 3) в анамнезе (табл. 1). У всех пациенток имела место рецидивирующая герпетическая инфекция, локализованная в области гениталий, с обострениями 4 раза и более в год. Средняя длительность рецидивирующего генитального герпеса в момент включения в исследование составляла 5,21±3,12 года (медиана - 4,1 года). У всех пациенток имелись результаты обследования на ПВИ с типированием и определением вирусной нагрузки давностью от 12 до 24 мес до включения в исследование, по результатам которого у всех пациенток зафиксирован ВПЧ высокого онкогенного риска с высокой вирусной нагрузкой.
Критерии включения:
• возраст от 27 до 35 лет в момент включения в исследование;
• бесплодие трубно-перитонеального генеза;
• рецидивирующая герпетическая инфекция, локализованная в области гениталий, с обострениями 4 раза и более в год;
• от 1 до 3 неудачных попыток ЭКО в анамнезе;
• отсутствие других факторов, влияющих на фертиль-ность;
• один постоянный половой партнер;
• желание пациентки участвовать в исследовании и наличие информированного письменного согласия.
Критерии исключения:
• возраст пациентки моложе 27 лет, старше 35 лет;
• 2 и более постоянных половых партнеров;
• бесплодие, связанное с мужским и/или другими факторами;
• более 3 неудачных попыток ЭКО в анамнезе;
• наличие цервикальной интраэпителиальной диспла-зии (CIN) I—III степени и/или инвазивного рака;
• супрессивная терапия герпес-вирусной инфекции иными лекарственными препаратами в момент включения в программу;
• планирование проведения ЭКО в период участия в исследовании;
• наличие репродуктивно значимых инфекций в момент включения в исследование;
• любые невоспалительные гинекологические заболевания, требующие хирургического лечения и/или назначения лекарственной терапии;
• сахарный диабет и другие нарушения углеводного обмена, некомпенсированное нарушение функции щитовидной железы и других желез внутренней секреции (гипофиз, надпочечники, паращитовидные железы, яичники), в том числе требующее назначения заместительной гормональной терапии;
• психиатрические заболевания, алкоголизм, наркомания, злокачественные и/или лимфопролиферативные заболевания в анамнезе или в настоящее время;
• индекс массы тела по Броку более 34,9 кг/м2, менее 18,5 кг/м2;
Таблица 2. Типы вирусов у ВПЧ-инфицированных пациенток, включенных в исследование
Номер пациентки Типы вирусов, выявленных у пациенток, включенных в исследование (до лечения/после лечения)
16 18 31 33 35 45 Другие типы ВПЧ из группы высокого онкогенного риска (39, 51, 52, 56, 58, 59)
1 х/y х/y
2 х/y х/y х/y
3t х/y х/y
4 х/y х/y
5*» х/- х/- х/-
6 х/y
7» х/y х/- х/y
8* х/- х/-
9 х/y х/y
10*» х/-
11 х/y х/y х/y
12» х/- х/y х/y х/y
13» х/y х/-
14 х/y х/y
15 х/y х/y
16» х/y х/-
17t х/y х/y х/y
18» х/y х/-
19» х/- х/y х/y
20 х/y х/y
21*» х/-
22 х/y х/y
23 х/y
24 х/y
25» х/y х/- х/-
26» х/y х/- х/y
27*» х/-
28 х/- х/y х/y
29» х/y х/y х/-
30 х/y
31» х/y х/- х/-
32t х/y х/y
Всего 13 (40,6%)/11 (34,4%) 16 (50%)/12 (37,5%) 14 (43,8%)/11 (34,4%) 5 (15,6%)/2 (6,3%) 4 (12,5%)/2 (6,3%) 6 (18,8%)/3 (9,4%) 12 (37,5%)/8 (25%)
Примечание: х - качественно положительный результат до лечения, y - качественно положительный результат после лечения, «-» - отрицательный результат после лечения; *пациентки с полной элиминацией вируса, 'пациентки с CIN I, 'пациентки с элиминацией не менее 1 типа вируса; в графе «Всего» указано общее количество положительных образцов до лечения (п, %)/после лечения (п, %).
• ВИЧ-позитивные пациентки или пациентки с высоким риском инфицирования, профилактически получающие антиретровирусную терапию, хронические вирусные гепатиты В и/или С;
• нежелание пациентки участвовать в исследовании и/или низкая комплаентность;
• гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата, наличие выраженного аллергологического анамнеза.
• участие в любых исследованиях лекарственных препаратов в течение 180 дней до начала данного исследования.
Лабораторное обследование
Всем пациенткам перед включением в протокол вместе с исследованием на ПВИ выполнялись цитологическое исследование мазка с поверхности экто-, эндоцервикса, мик-
роскопическое исследование отделяемого из влагалища, исследование содержимого цервикального канала на ре-продуктивно значимые инфекции, для чего использовали метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ДНК-технология, Москва) для выявления ДНК Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae. Также всем выполнялась расширенная кольпо-скопия, во время которой пациенткам с CIN I по данным цитологического исследования выполнялась прицельная биопсия шейки матки с помощью радиоволновой петли с последующим гистологическим исследованием материала. Таким образом, в группе клинического наблюдения по результатам двухкратного обследования определялись одни и те же типы вируса и сохранялась высокая вирусная нагрузка (более 5 lg ДНК ВПЧ на 105 клеток).
Через 6-8 мес после начала вирус-супрессивной терапии валацикловиром (Валвир®) проводилось повторное иссле-
Таблица 3. Сравнительный анализ вирусной нагрузки пациенток, включенных в исследование, до и после лечения
Число пациенток Средний логарифм вирусной нагрузки, lg (ДНК ВПЧ/105кл)
до лечения после лечения
высокая элиминация вируса малозначимая значимая высокая
>5 <3 (3; 4) (4; 5) >5
Всего (п=32) 100% (32) 15,6% (5) 15,6% (5) 21,9% (7) 9,4% (3) 37,5% (12)
CIN I(п=3) 100% (3) 0% (0) 33,3% (1) 33,3% (1) 0% (0) 33,3% (1)
Персистенция ВПЧ (п=29) 100% (29) 17,2% (5) 13,8% (4) 20,8% (6) 10,3% (3) 37,9% (11)
дование отделяемого из цервикального канала на наличие ВПЧ с типированием и определением вирусной нагрузки.
Этиотропная терапия герпес-вирусной инфекции
Всем пациенткам назначался валацикловир (Валвир®) в супрессивном (профилактическом) режиме: по 500 мг/сут в течение не менее 6 мес [10].
Наблюдение за пациентками в процессе проведения исследования
Для контроля за приемом препарата пациентки проводили контрольное консультирование не реже 1 раза в 3 мес. Контрольное микробиологическое обследование проводилось через 6-8 мес после начала терапии.
Статистический анализ результатов исследования
В связи с тем, что исследование являлось наблюдательным, применялись методы описательной статистики, включающие критерии достоверности и доверительные интервалы. Никакие измеряемые показатели и статистические гипотезы предварительно не определялись. Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратичное отклонение; признаки, отличающиеся от нормального распределения, - в виде медианы, качественные, - представлены в виде долей (%), абсолютных чисел. Выбор статистического критерия оценки зависел от вида распределения данных и выполнения условия равенства дисперсий. Проверялась гипотеза о нормальности распределения данных (критерий Ша-пиро-Уилка). Статистическую обработку результатов ввиду в основном ненормального распределения сравниваемых признаков проводили с использованием методов непараметрической статистики: для оценки различий признака до и после лечения использовали парный Ud-критерий (Вилкоксона). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05. Результаты подвергали статистической обработке на персональном компьютере с помощью программ Excel, SPSS Statistics 22.0.
Этические правила и нормы
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека», законодательством Российской Федерации (Федеральный закон от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федеральный закон от 12.04.2010 №б1-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ №266 от 19.06.2003) и другими применимыми регуляторными требованиями к проведению клинических исследований и наблюдательных программ в РФ. Протокол наблюдения за пациентами и программа обследования были одобрены локальным этическим комитетом.
Результаты
Все пациентки, включенные в исследование, продолжали терапию валацикловиром (Валвир®) в течение указанного срока, таким образом, комплаентность составила 100%. За период клинического наблюдения только у 1 пациентки за-
регистрирован рецццив заболевания, что определяет клиническую эффективность в 96,9%.
По данным молекулярно-генетического исследования до начала лечения в образцах отделяемого из шейки матки наиболее часто выделялись 18 (50,0%), 31 (43,8%) и 16-й (40,6%) типы ВПЧ, при этом одним из данных типов вируса были инфицированы 30 (93,8%) пациенток. Всего число пациенток, инфицированных 16 и/или 18-м типом ВПЧ, составило 24 (75,0%) человека.
После терапии герпес-вирусной инфекции констатирована элиминация не менее 1 типа ВПЧ у 14 (43,75%) пациенток (табл. 2), однако элиминация 16-го типа вируса была достигнута только в 15,4% случаев (у 2 из 13 пациенток), 18-го - в 25% (у 4 из 16 пациенток).
По данным лабораторного обследования до и после терапии валацикловиром произошло снижение вирусной нагрузки ВПЧ у 20 (62,5%) пациенток (табл. 3), однако значимая и высокая вирусная нагрузка ВПЧ сохранялась у 10 (31,3%) и 12 (37,5%) соответственно - всего у 22 (68,8%). Следует отметить, что полная элиминация вируса зафиксирована только у 5 (15,6%) пациенток.
Обсуждение результатов
Персистенция ВПЧ как следствие ВПГ-индуцированного иммунопатологического процесса
На сегодняшний день этиопатогенетического метода лечения ПВИ не существует. По накопленным научным данным известно, что у 80% пациенток, инфицированных различными типами ВПЧ, наблюдается спонтанный клиренс инфекции, т.е., иными словами, самопроизвольная элиминация ПВИ, которая, по-видимому, напрямую зависит в том числе и от возможностей детерминированного иммунного ответа [11]. ВПЧ в процессе эволюции приобрел феномен ускользания от иммунологической защиты: главной особенностью ПВИ является факт отсутствия презентации антигена, представляющего вирус, в результате чего адаптивный иммунный ответ не развивается [12]. Пер-систенция ВПЧ обусловлена снижением экспрессии и/или полиморфизмом генов toll-подобных рецепторов (TLR) [13], принадлежащих к звену врожденного иммунитета, обеспечивающих распознавание вируса и презентацию антигена дендритными клетками, преобладанием №2-им-мунного ответа и блокированием продукции эндогенного интерферона (ИФН) [14]. В последнее время представлены данные, что пациентки, имеющие врожденные дефекты (полиморфизм генов) экспрессии TLR2, TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, расположенных преимущественно на дендритных клетках, ключевым эффекторным звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом демонстрируют длительную персистенцию ПВИ [15]. Возможные механизмы самоэлиминации и персистенции ПВИ представлены в табл. 4.
Прямое взаимодействие ВПГ и ВПЧ представляется маловероятным, так как данные инфекционные агенты занимают различные экологические ниши, при этом теоретически такое взаимодействие возможно в относительно короткие сроки исключительно при вирусовыделении в случае реактивации герпетической инфекции [16]. С другой стороны, к настоящему времени появилось достаточно данных о влиянии ВПГ на состояние локального и/или системного иммунитета, что позволяет через иммунопатологический процесс обеспечивать персистенцию ПВИ (см. рисунок).
и
I Ж<рш ПМ1:>Я I Ш-ГПШШЗИ ,г, И ■МШ! >.] 1ГЛ1Л яц ПШЛктмшм [пН 11ЛЛЛ4 1НП11Ы.
Ш":*-|ТМЩП,- » ггж юг >рпи «ки 'А-щи» >тг"т. -«л Ктсг пнгы пл ■:■- пки тшпшшр : ки]
Л»' ЯП [мпуп г-12--Та-:: ' - -: т н> I - р V ч^^т-^глпжи»-п.! о*. з 'зг.-'гшл 1г:н[ ц-^.-. I ркынли ^тсю П--^ -:мж кзиииг пдсг-и оф
^ 1
* *
5
П
ч !
2! I!
Е
ч а
Ы А
1
м
11 * +
И И ¡!
5
П
I
N
5) * ■
«$
=
■ н
Ч
!! г >
и
5 > I Е.
и
V 2
г
ВАЛВИР
ВАЛАЦИКЛОВИР ЕВРОПЕЙСКОГО*КАЧЕСТВА' ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА С УДОБНЫМ РЕЖИМОМ ПРИЕМА2
500
мг
Валацмклоеир Проти ^яирусно& среден
гюуьюы* пленочной Ойзпочпой
\ч
V
И'-к II . йп гг-......г- 1.1.^-.1.' ,У| ■„, , . а......г.тдт» Н"' 1Я11>ФД ■. . | . ^ .. мЧ.. »к-.л;.
т.:-. — чълимл-к .........деи....................« .. У
5 ■ I
¿п
ч!
1(1
1«! ш
ф
щ
Ш
ш
1\1 и
И
И
1!| Щ
» 1 3
т И
М! ¡П
I I
Щ
¡и
И ^ И?
¡и
[ ? 8 ? ?
я ™ ™
II
щ ; 1 1
1
I
' "Ьои мелено Е Исганд,чн I Инструкщч лнечлю'-кжлну при(^ен;н на пр^тарспп Ьзлмр 2. ,\',.Ь "оршкч-г„ Т Д. [>ал^1саа. -Влшйамчмиоя л супрассиш-ая тсрзгми г ростов герпеса шнаги-.'-встли-- .-у^жиеддок- Клннкпшскся
__Г—1—,__,— :ыкя им ч НННН|:-|Ш1ГНН №¿/501 Л. ■
1 Г ~ /.I Обиесгм: £ офоч^-е-1нойо1вета1«|и>стио I '■ 50-5^, уп Зяпозз*. 3;. БИ
\п< +7№$\йМ Т1 ОА фJ■:^. гг и гта!|. ¡пЬ^™
■ I |ф^р.'лГи-1Н грг.'у-си-ячпип ДП1 .■•■.Г^^ННС 4ИК р^пгннюп.
'vy.LV Пи 00С-)5 ЗОК РНЛЯМ
Таблица 4. Иммунные механизмы персистенции и элиминации ПВИ
Самоэлиминация Персистенция
• Повышенная экспрессия TLR • Достаточная продукция фактора некроза опухоли а мононуклеарами • Достаточная инфильтрация антигенпрезентирующих клеток • Смещение иммунного ответа в сторону преобладания ТМ • Повышенная инфильтрация CD4 • Повышенное соотношение CD4/CD • Адекватный клеточно-опосредованный иммунный ответ • Снижение экспрессии TLR •Хроническое воспаление эпидермиса (избыточная инфильтрация макрофагами, нейтро-филами и лимфоцитами) • Снижение цитотоксичности NK-клеток • Снижение продукции ИФН • Снижение количества антигенпрезентирующих клеток и нарушение функции презентации антигенов • Смещение иммунного ответа в сторону преобладания Th2 • Избыточная инфильтрация регуляторными Т-лимфоцитами • Повышенная инфильтрация CD8 • Снижение соотношения CD4/CD8 • Ограниченный клеточно-опосредованный иммунный ответ
ВПГ-1, 2 подавляет синтез секреторного ингибитора лейкоцитарных протеаз ^Р1), который предотвращает транс-дукцию гена ВПЧ через А2^рецептор от ВПЧ-инфициро-ванных клеток в неинфицированные клетки хозяина [17]. Ранее доказано, что высокие уровни SLPI приводят к снижению уровня экспрессии А2^рецептора, что, в свою очередь, является критическим компонентом при поглощении ВПЧ клеткой. Данные изменения рецепторного статуса клеток делают их уязвимыми к проникновению ВПЧ в цитоплазму и активации репликации вируса. Это подтверждается лабораторными данными: в плоскоклеточных карциномах уровни экспрессии SLPI обратно коррелируют с положительным статусом ВПЧ. Данный механизм позволяет объяснить и высокие уровни вирусной нагрузки, и перси-стенцию ВПЧ при герпетической инфекции [18].
ВПГ ассоциирован с морфофункциональными изменениями CD4+ T-лимфоцитов, при которых отмечается дисбаланс между уровнями про- и противовоспалительных цитокинов, в основном за счет выраженного снижения синтеза интерлейкина 32-го типа [19]. Индуцированная ВПГ высокая концентрация синдекана-1 также способствует персистенции ВПЧ [20]. Персистенция ВПГ приводит к снижению уровня экспрессии TLR, которые являются связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом [21].
Следует отметить, что рецидивирующее течение гени-тального герпеса приводит к стойкому качественному и количественному изменению микробиоты влагалища [22], при этом инфицирование клеточных и грибковых культур
ВПГ ведет к усилению их адгезивной способности за счет усиления синтеза ферментов, разрушающих клеточный матрикс (например, гепариназа приводит к снижению количества гепарансульфата). Данные изменения лежат в основе дисбиотических нарушений и формирования биопленок. С другой стороны, деградация внеклеточного мат-рикса способна снижать барьерную функцию эпителия на пути распространения других инфекций [2 3].
С позиции эпигенетических изменений увеличение уровня метилирования генов в ответ на острую вирусную инфекцию является универсальной реакцией по защите генома соматических клеток от чужеродной ДНК. Однако особенности течения герпес-вирусной инфекции, длительная персистенция вирусной инфекции приводят к снижению уровня метилирования, что может вести к активной экспрессии генов, ответственных за пролиферацию и метаболизм. В данном контексте хронизация герпес-вирусной инфекции приводит к снижению уровня метилирования генов, как следствие, создаются условия для промоции инициируемого ВПЧ канцерогенеза [24].
Таким образом, к настоящему времени получено достаточно данных о влиянии рецидивирующей герпетической инфекции на состояние иммунной системы, что может приводить к персистенции ПВИ. Терапия ациклическими нук-леозидами, назначаемая в супрессивном режиме, возможно, препятствует подавлению реакции иммунного ответа вследствие частых рецидивов герпес-вирусной инфекции, что в итоге может способствовать клиренсу ПВИ. С другой стороны, нельзя не принимать во внимание способность
Иммунологические изменения при часто рецидивирующем течении герпес-вирусной инфекции.
Благоприятные условия для реализации онкогенного потенциала
Благоприятные условия для персистенции ПВИ
противогерпетической терапии подавлять репликацию не только ВПГ, но и других вирусов (Varicella zoster и Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и вируса герпеса человека 6-го типа), влияние которых на течение ПВИ и/или состояние иммунной системы может быть сходно с ВПГ.
Преимущества валацикловира для лечения пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией, локализованной в области гениталий
Для большинства больных с частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия более целесообразна, чем эпизодическое лечение. В супрессивном режиме прием валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 4-12 мес предотвращает рецидивы заболевания (они становятся достаточно редкими, а у некоторых пациентов возможна ремиссия в течение нескольких лет) и обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым во время обострений. Такой режим приема препаратов показан пациентам с редкими, но тяжелыми рецидивами, при наличии выраженных психосоциальных и психосексуальных реакций на обострение инфекции, в качестве предгравидарной подготовки, в том числе в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Валацикловир назначается для профилактики инфицирования генитальным герпесом здорового партнера в дискордантных парах, если инфицированный партнер принимает его в качестве супрессивной терапии в сочетании с использованием барьерной контрацепции [10].
Валацикловир, представляющий собой L-валиновый эфир ацикловира - синтетического аналога ациклического пури-нового нуклеозида, обеспечивает высокий уровень биодоступности препарата при приеме внутрь, повышая его биодоступность до 54% при приеме в дозе от 1 г. Достоинство валацикловира также состоит в том, что при пероральном приеме вне зависимости от приема пищи после последующего гидролиза в кишечнике и печени под действием фермента валацикловир-гидролазы создаются концентрации ацикловира в сыворотке крови и других внутренних средах, эквивалентные тем, которые достигаются только при внутривенном введении ацикловира [25]. Именно это позволяет пациентке уменьшить число приемов препарата при рецидиве до 2 раз в день и при супрессивной терапии - до 1 раза в день, что, несомненно, повышает комплаентность. Несмотря на необходимость при супрессивной терапии длительного приема препарата, доказано, что валацикловир обладает оптимальным профилем безопасности: противопоказания связаны с явными жизнеугрожающими состояниями или тяжелыми инфекциями, побочные эффекты, требующие отмены препарата, встречаются редко [10].
Литература/References
1. Van Der Pol B. Sexually transmitted infections in women. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2014; 74 (244): 68-74.
2. Тапильская НИ., Воробцова ИН, Гайдуков С.Н., Прошин СН. Оценка эффективности и безопасности применения имихи-мода в лечении субклинических и клинических проявлений пер-систирующей папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток раннего репродуктивного возраста. Гинекология. 2015; 17 (1): 14-7. / Tapilskaya NI, Vorobtsova IN, Gaidukov SN., Proshin SN. Efficacy and safety of imiquimod in the treatment of subclinical and clinical forms of persistent cervical papillomavirus infection in patients of early reproductive age. Gynecology. 2015; 17 (1): 14-7. [in Russian]
3. Rawls W, Tompkins W, Figueroa M, MelnickJ. Herpesvirus type 2: association with carcinoma of the cervix. Science (New York, NY) 1968; 161 (847): 1255.
4. Hausen H. Human genital cancer: synergism between two virus infections or synergism between a virus infection and initiating events? Lancet 1982;320 (8312): 1370-2.
5. Vonka V, Kanka J, Hirsch I et al. Prospective study on the relationship between cervical neoplasia and herpes simplex type-2 virus. II. Herpes
simplex type-2 antibody presence in sera taken at enrollment. Int J Cancer 1984; 33 (1): 61-6.
6. Lehtinen M, Koskela P, Jellum E et al. Herpes simplex virus and risk of cervical cancer: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries. Am J Epidemiol 2002:156 (8): 687-92.
7. Cao S, Gan Y, Dong X, Lu Z. Herpes simplex virus type 2 and the risk of cervical cancer: a meta-analysis of observational studies. Arch Gynecol Obstet 2014; 290: 1059-66. DOI 10.1007/s00404-014-3365-7
8. Smith JS, Herrero R, Bosetti C et al. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1604-13.
9. Hoffmann M, Quabius ES, Tribius S et al. Human papillomavirus infection in head and neck cancer: the role of the secretory leukocyte protease inhibitor. Oncol Rep 2013; 29:1962-8.
10. Генитальный герпес. Под ред. ААКубановой. Клинические рекомендации. Российское общество дерматовенерологов. М.: ДЭКС-Пресс, 2010./Genital'nyi gerpes. Pod red. AAKubanovoi. Klinicheskie rekomendatsii. Rossiiskoe obshchestvo dermatovenerologov. M.: DEKS-Press, 2010. [in Russian]
11. Hibma MH. The immune response to papillomavirus during infection persistence and regression. Open Virol J 2012; 6: 241-8. DOI: 10.2174/1874357901206010241
12. Amador-Molina A, Hernández-Valencia JF, Lamoyi E et al. Role of innate immunity against human papillomavirus (HPV) infections and effect of adjuvants in promoting specific immune response. Viruses 2013; 5 (11): 2624-42. DOI: 10.3390/v5112624
13. Прошин СН., Глушаков РИ., Шабанов ПД. и др. Значение экспрессии TLR-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия. Гены и клетки. 2011; 6 (1): 91-7./Proshin SN., GlushakovR.I., ShabanovP.D. i dr. Znachenie ekspressii TLR-retseptorov dlia vybora farmakologicheskoi korrektsii patologii sheiki matki i endometriia. Geny i kletki. 2011; 6 (1): 91-7. [in Russian]
14. WahidB,Ali A IdreesM, Rafique S. Immunotherapeutic strategiesforse-xually transmitted viral infections: HIV, HSV and HPV. Cell Immunol 2016; 310: 1-13- DOI: 10.1016/j.cellimm.2016.08.001
15. Jemon K, Leong CM, Ly K et al. Suppression of the CD8+ T cell response by human papillomavirus type 16 E7 occurs in Langerhans cell-depleted mice. SciRep 2016; 6:34789. DOI: 10.1038/srep34789
16. Guidry JT, Scott RS. The interaction between human papillomavirus and other viruses. Virus Res 2017; 231:139-47. DOI: 10.1016/j.virus-res.2016.11.002
17. Joseph G Skeate, Tania B et al. Herpes simplex virus downregulation of secretory leukocyte protease inhibitor enhances human papillomavi-rus type 16 infection. J Gen Virol 2016; 97: 422-34. DOI: 10.1099/jgv.0.000341
18. Woodham AW, Raff AB, Raff LM et al. Inhibition of Langerhans cell maturation by human papillomavirus type 16: a novel role for the annexin A2 heterotetramer in immune suppression. J Immunol 2014:192: 4748-57.
19. Mesquita PMM, Preston-Hurlburt P, Keller MJ et al. Role of Interleukin 32 in Human Immunodeficiency Virus Reactivation and Its Link to Human Immunodeficiency Virus-Herpes Simplex Virus Coinfection. J Infect Dis 2017; 215 (4): 614-22. DOI: https://doi.org/10.1093/in-fdis/jiw612
20. Huang HS, Lambert PF. Use of an in vivo animal model for assessing the role of integrin a6b4 and syndecan-1 in early steps in papillomavirus infection. Virology. 2012; 433:395-400.
21. Cermelli C, Orsi CF, Ardizzoni A et al. Herpes simplex virus type 1 dys-regulates antifungal defenses preventing monocyte activation and do-wnregulating toll-like receptor-2. Microbiol Immunol 2008; 52 (12): 575-84.
22. Shannon B, Gajer P, Yi TJ et al. Distinct effects of the cervicovaginal microbiota and herpes simplex type 2 infection on female genital tract immunology. J Infect Dis 2017; 215 (9): 1366-75- DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jix088
23. Plotkin BJ, Sigar IM, Tiwari V, Halkyard S. Herpes simplex virus (HSV) modulation of Staphylococcus aureus and Candida albicans initiation of HeLa 299 cell-associated biofilm. Curr Microbiol 2016; 72: 529-3 7- DOI 10.1007/s00284-015-0975-7
24. Satapathy S, Batra J,Jeet V et al. MicroRNAs in HPV associated cancers: small players with big consequences. Expert Rev Mol Diagn 2017; 17 (7): 711-22.DOI: 10.1080/14737159-2017.1339603
25. Косарев ВВ., Бабанов СА Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: Вузовский учебник; ИНФРА-М, 2012. /Kosarev VV., Babanov SA. Klinicheskaia farmakologiia i rat-sional'naia farmakoterapiia. M.: Vuzovskii uchebnik; INFRA-M, 2012. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Тапильская Наталья Игоревна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии (с курсом гинекологии детского и подросткового возраста), проф. каф. онкологии, детской онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: [email protected]
Воробцова Ирина Николаевна - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии (с курсом гинекологии детского и подросткового возраста) ФГБОУ ВО СПбГПМУ Глушаков Руслан Иванович - канд. мед. наук, и. о. зав. отд-нием вспомогательных репродуктивных технологий клиники акушерства и гинекологии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М.Кирова»
