CC BY
102
10. Соков, Е.Л. Мигрень: клиника, диагностика, лечение / Е.Л. Соков, Л.Е. Корнилова // Лечащий врач. - 2007. - № 5. - С. 8-11.
11. Соколова, Л.И. Головная боль / Л.И. Соколова // Доктор. - 2003. - № 1. - С. 16-19.
12. Табеева, Г.Р. Мигрень / Г.Р. Табеева, Н.Н. Яхно. -М., 2011. - 624 с.
13. Цымбалюк, В.И. Мигрень / В.И. Цымбалюк, Б.Н. Лузан // Doctor. - 2003. - № 1. - С. 20-26.
14. Шток, В.Н. Головная боль / В.Н. Шток. -М., 2007. - 472 с.
15. Bento, M. Migraine with prolonged aura /
M. Bento, P. Esperanca // Headache. - 2000. -Vol. 40. - P. 52-63.
16. Couch, J.R. Status migrainous: causative and therapeutic aspects / J.R. Couch, S. Diamond // Headache. - 1983. - Vol. 23. - P. 94-101.
17. Davies, P. Epidemiology of migraine / P. Davies // Migraine Update Seminar Series. - 1992. - P. 9-12.
18. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions / M.C. Kruit [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 427434.
19. Milhaud, D. Ischemic stroke and active migraine / D. Milhaud, J. Bogousslavsky, van G. Melle //
Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 1805-1811.
20. Silberstein, S.D. Tension-type headaches / S.D. Silberstein // Headache.- 1994. - Vol. 34, N 8. -P. 2-7.
21. Silberstein, S.D. Multispecialty consensus on diagnosis and treatment of headache / S.D. Silberstein, J. Rosenberg // Neurology. - 2000. - Vol. 54. -P. 1553.
22. The International classification of headache disorders, 2nd edition // Cephalalgia. - 2003. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 1-160.
Специфическая иммунотерапия аллергенами как основной метод лечения аллергических заболеваний
Выхристенко Л.Р.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Vykhrystsenka L.R.
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus
Allergen-specific immunotherapy as the primary method
of treatment of allergic diseases
Резюме. Обобщены современные данные использования различных методов специфической аллерговакцинации (САВ) при аллергических заболеваниях. Проанализированы пути повышения эффективности и безопасности САВ, представлены лечебные аллергены. В Республике Беларусь зарегистрированы новые пероральные низкодозовые аллерговакцины, в состав которых включены водно-солевые экстракты бытовых, клещевых/или эпидермальных аллергенов промышленного производства и инертный носитель. Проведенные доклинические исследования подтвердили безопасность и специфическую активность пероральных низкодозовых аллерговакцин, предназначенных для лечения пациентов с атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.
Ключевые слова: аллергические заболевания, специфическая аллерговакцинация, пероральная аллерговакцина.
Summary. It was consolidated the modern data about the use of allergen-specffic immunotherapy or specific allergovaccination (SAV) in treatment of
allergic diseases. We have analyzed the ways of increasing SAV efficiency and safety, provided medical allergens. In the Republic of Belarus registered
the new low dose of oral allergovaccines in Belarus, in composition which are included water-saline extracts of house dust allergen, dust mites/or
epidermal allergens in industrial production and inert carrier. We present the results of our preclinical research, confirmed safety and specific activity
of oral allergovaccines. New allergovaccines are intended for SAV of patient with atopic bronchial asthma and allergic rhinitis.
Keywords: allergic diseases allergen-specific immunotherapy, oral allergovaccine.
В 2011 г. исполнилось 100 лет с момента открытия английскими исследователями Л. Нуном и Дж. Фрименом метода лечения аллергенами - аллергенспецифической иммунотерапии [34]. Поводом к реализации исследований Л. Нуна и Дж. Фримена послужили подходы гомеопатов, использовавших настойки цветков для лечения сезонной аллергии, вызванной пыльцой растений. Впервые пероральная иммунизация каплями, содержащими цветочные и пыльцевые вакцины, была применена врачом Куртисом из Нью-Йорка в 1900 г. [19]. Предшественниками открытия Нуна и Фримена были научные разработки В. Дунбара (1903 г.) и А.М. Безредки (1907 г.). В. Дунбаром проводилась пассивная иммунизация от сенной лихорадки лошадиной и кроличьей антисыворотками к «токсину» пыльцы, А.М. Безредка использовал метод десенсибилизации при повторном введении субанафилактических доз антигена или дробное введе-
ние гетерогенной сыворотки. В 1910-50-е гг. метод аллергенспецифической иммунотерапии стал с успехом применяться в клинической практике. Начиная с 197080-х гг., после открытия 1дЕ К. Ишизака и Т. Ишизака (1966 г.) количество исследований существенно возросло. В последнее десятилетие получено строго научное подтверждение эффективности специфической аллерговакцинации в рандомизированных двойных слепых плацебо-конт-ролируемых исследованиях [7, 43].
Механизм аллергенспецифической
иммунотерапии Метод аллергенспецифической иммунотерапии, или специфической аллерговакцинации (САВ) основан на введении в организм больного возрастающих доз аллергена, что формирует толерантность к данному аллергену.
В настоящее время предложено несколько механизмов САВ:
- САВ индуцирует популяцию регу-ляторных Т-лимфоцитов, продуцирующих
интерлейкин-10 (1) и трансформирующий ростовой фактор р, которые подавляют иммунный ответ Т-хелперов 2 типа (ТИ-2) [9, 26, 27, 32];
- при САВ происходит переключение Т-клеточного ответа с ТИ-2 на ТИ-1 тип, тем самым увеличивая продукцию цито-кинов 11:2, интерферона-гамма и !1=12 [17, 22, 23, 26, 28];
- влияние САВ на В-клетки заключается в снижении уровня 1дЕантител, увеличении продукции «блокирующих» !дЭ4, !дЭ1, а также секреторных 1дА-и !дМ-антител, преимущественно при мукозальной сАв [8]. Подавление уровней специфических антител и ранней (немедленной) аллергической реакции кожи на аллерген, как и увеличение !дв-антител, имеет слабую корреляцию с клинической эффективностью САВ [16];
- САВ уменьшает количество и подавляет активацию эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов и эозинофи-
лов) и ослабляет экспрессию молекул адгезии в слизистых оболочках органов-мишеней [30, 38];
- САВ увеличивает апоптоз Т-клеток фенотипа CD4/CD45RO [25];
- доказано участие неиммунологических механизмов в реализации эффекта пероральной аллергенспецифической иммунотерапии при астме - повышение неспецифической абзимной активности иммуноглобулинов, предполагается возможность появления «аллергенспецифи-ческих» абзимов [4].
Таким образом, САВ вызывает изменение клеточного и гуморального ответа на аллерген, что приводит к уменьшению аллергического воспаления, угнетению специфической и неспецифической тканевой гиперчувствительности и гиперреактивности.
Показания для САВ, методы и схемы
Показанием к проведению САВ является 1дЕзависимая форма аллергического заболевания, предпочтительно на начальной стадии [43]. Лечение аллер-говакцинами проводят при атопической бронхиальной астме, аллергическом рините (риноконъюнктивите), инсектной аллергии, реже при атопическом дерматите, пищевой аллергии, латексной аллергии. Отбор пациентов для САВ осуществляется только врачами аллергологами-иммунологами с учетом противопоказаний, перечень которых строго регламентирован соответствующей документацией [16, 43].
Используются парентеральные (подкожный, внутрикожный, эпикутанный) и мукозальные (сублингвальный, перораль-ный, интраназальный, ингаляционный) методы введения аллерговакцин в организм пациента. Эффективность лечения различными причинно-значимыми аллергенами подтверждается как при парентеральных [7], так и при мукозальных способах их введения в организм [7, 37].
Недостаток парентеральных методов САВ - неудобный режим лечения: необходимость выполнения нескольких десятков инъекций аллергенов под наблюдением аллерголога на протяжении ряда месяцев, что приводит к потери рабочего времени и снижает приверженность пациента к лечению. Кроме того, при парентеральной САВ не исключается возможность возникновения побочных системных реакций, опасных для жизни, а также нестойкого, кратковременного эффекта лечения [13].
Среди всех существующих методов САВ наиболее просты в исполнении и безопасны сублингвальный и перораль-ный [27, 43]. Иммунизация через кишеч-
ник - физиологический способ приобретения специфической устойчивости к аллергенам. В связи с высокой антигенной нагрузкой лимфоидная ткань системы иммунитета пищеварительного тракта наиболее структурирована и активирована по сравнению с аналогичными структурами других локализаций. Сублингвальное введение аллергена или его пероральный прием вызывает выраженный и продолжительный иммунный ответ, максимально стимулирует местный иммунитет в течение 18-20 ч [11]. При всасывании сублинг-вальные или пероральные аллерговакци-ны оказывают воздействие на слизистые оболочки другой локализации, а также на лимфоидные ткани, не связанные непосредственно с ними.
Терапевтические схемы проведения САВ существенно различаются для каждого метода и вида лечебного аллергена, могут корректироваться в зависимости от переносимости лечения. Наиболее распространенными и эффективными признаны предсезонная и круглогодичная методики подкожного введения водно-солевых растворов аллергенов по ускоренной и классической схемам. Однако при их применении не представляется возможным быстро сократить объем базисной фармакотерапии, ограничивается свобода перемещения больного, возможно развитие системных реакций. В последние годы используются сверхбыстрые схемы САВ [12, 36], а для сублингваль-ного и перорального методов - схемы без наращивания доз [17], что связано с увеличением качества препаратов и накоплением опыта проведения этого вида лечения. Продолжаются дальнейшие научные исследования по стандартизации и унификации протоколов введения суб-лингвальных и пероральных аллергенов.
Безопасность САВ обеспечивается соблюдением методических аспектов проведения процедуры. Сообщается, что при высокодозовой подкожной САВ примерно у 0,1% пациентов возникали системные жизнеугрожающие реакции, требующие назначения адреналина, наблюдались летальные исходы от анафилаксии [14]. По этим причинам подкожную САВ проводят в аллергологическом стационаре или кабинете, где имеется возможность наблюдения за пациентом в течение 30 мин после инъекции аллергена. Более чем 25-летний период использования сублингвальной САВ продемонстрировал высокую безопасность метода: в качестве побочных эффектов зарегистрированы обострения астмы [17, 24] и три случая анафилаксии без летального
исхода [10, 17, 21]. Наиболее безопасным из всех существующих методов САВ считается пероральный, при котором только у 3-8% пациентов наблюдались легкие системные побочные эффекты - ринит или приступ астмы, легко купирующиеся симптоматической терапией, крапивница, вздутие живота, боль и/или диарея [31, 40]. В настоящее время, исходя из безопасности лечения, пациентам рекомендовано сублингвальный или перо-ральный прием аллерговакцин проводить самостоятельно на дому.
Оптимальная продолжительность САВ любым из существующих методов должна составлять 3-5 лет. В связи с этим приверженность к данной терапии - необходимое условие эффективности лечения. Следует использовать образовательные программы для больных, разъяснять преимущества САВ перед фармакотерапией, устраняющей только симптомы аллергии, привлекать пациента к участию в лечении аллергического заболевания, которое, как правило, носит хронический характер.
Лечебные аллергены
Эффективность САВ, как и ее безопасность, существенно зависит от качества лечебных аллергенов, их состава и стандартизации.
Спектр аллергенов, которые вводятся в организм больного с целью угнетения симптомов аллергии, достаточно широкий: аллергены домашней пыли, микроклещи домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae), пыльца растений, яды или экстракты тела перепончатокрылых, эпидермальные аллергены (аллерген из шерсти овцы, шерсти кошки, шерсти собаки и др.), грибковые, бактериальные аллергены. В соответствии с требованиями Европейской фармакопейной конвенции, позицией ВОЗ и Комитета по стандартизации аллергенов Международного Союза иммунологических обществ ал-лерговакцины стандартизируются по своей биологической активности (международные единицы - МЕ). Стандартизация аллергенной активности основана на тестах in vitro, определяющих ¡дЕответ, и на тестах in vivo - кожные пробы с аллергеном.
В мире широко распространены две системы стандартизации аллергенов. Первая - аллергенные единицы - Allergy Units (AU), разработанная в лаборатории FDA (Food Drug Administration, USA) и основанная на кожной реакции пациента in vivo, выраженной суммарным диаметром эритемы в мм, на внутрикожное титро-
№5^ 2012
медицинские новости |э5
вание аллергеном. Вторая - биологические единицы - Biological Units (BU), разработанная и применяемая в Европе, позволяющая измерять дозу аллергена в биоэквивалентных единицах, которые рассчитываются по кожной реакции при prick-тестировании, соотнесенной с кожной реакцией на гистамин, в которой учитываются размеры волдыря вместо эритемы. 1000 BU/мл эквивалентны кожной реакции пациента на раствор гистамина в дозе 10 мг/мл.
Кроме того, в европейских странах и странах СНГ используется стандартизация аллергенов, основанная на определении их концентрации, ее выражают отношением вес/объем или в PNU/мл. Для дозирования лечебных доз применяют единицы Нуна (количество антигена, который экстрагируют из 1 мкг пыльцы), общего (total nitrogem unit - TNU) или белкового азота (protein nitrogem unit - PNU). Чтобы выразить концентрацию аллергена в PNU/мл, определяют содержание белка в известном объеме экстракта аллергена при осаждении фосфорно-вольфрамо-вой кислотой. 1 PNU равна 0,00001 мг белкового азота в 1 мл. Примерная эквивалентность: 1 PNU = 2,6 TNU = 2 единицы Нуна.
Общая всемирная стратегия стандартизации аллергенных препаратов находится на стадии формирования. Проводится систематическая идентификация аллергенов различного происхождения, общий список аллергенов и описание их свойств размещены на сайте www.allergen.org. Представляется возможным для разных производителей контролировать качество лечебных аллергенов путем определения содержания в них главных аллергенов, преимущественно ответственных за повышенную чувствительность организма к сложному по составу аллергену. Для этой цели в распоряжение разных стран передают международные референс-стандарты, содержащие известные количества соответствующих аллергенов, или внутренние референс-препараты (in house reference - IHR).
В настоящее время в большинстве стран используются лечебные аллерго-вакцины, которые представляют собой очищенные водно-солевые экстракты аллергенов из натурального сырья или выделенные из них отдельные аллергенные компоненты. В США подавляющее большинство аллергенов готовятся в офисах аллергологов и не стандартизированы. В Европе и странах СНГ, как правило, применяются аллергены, стандартизированные по суммарной аллергенной ак-
тивности, выраженной в мкг или единицах PNU, которые поставляются производителем. Несколько реже используются модифицированные экстракты с пониженной аллергенностью или рекомбинантные аллергены. Процесс модификации экстракта представляет собой его адсорбцию на алюминии с целью добиться его депонирования и обработку формальдегидом или глутаральдегидом с целью ослабить его реактивность в отношении специфического IgE. Для синтеза протеинов или пептидов с видоизмененной структурой, которые по-прежнему содержат Т-клеточ-ные эпитопы, но не распознаются специфическими Ig [-антителами, применяются рекомбинантные технологии [33, 35, 42]. Изучается эффективность введения аллергена в комбинации с монофосфорил-липидом А [20] или мотивами CpG [18], которые активируют работу системы врожденного иммунитета, способствуя тем самым развитию Тх1-зависимых реакций.
В связи с большим интересом клиницистов к безопасным методам САВ, а также высоким спросом на безинъекци-онные формы лечебных аллергенов среди пациентов активно разрабатываются сублингвальные и пероральные аллерго-вакцины. Для доставки аллергена к им-мунокомпетентным клеткам желудочно-кишечного используются транспортные системы - биодеградирующие микросферы, проводится комплексирование аллерговакцин с адьювантами для усиления их иммуногенности, конструируются специальные вакцины - рекомбинантные и синтетические пептиды [5, 6, 15].
В настоящее время на фармацевтическом рынке стран СНГ представлены несколько препаратов сублингвальных и пероральных аллерговакцин зарубежного производства.
В Республике Беларусь и России зарегистрированы сублингвальные ал-лерговакцины производства фирмы «Sevafarma» (Чехия), содержащие водно-солевые экстракты пыльцевых аллергенов и аллергенов из клещей домашней пыли, смешанные с чистым глицерином в определенном разведении.
В 2011 г. в России зарегистрированы таблетки «Лайс» производства фирмы «Lofarma» (Италия). Это первая противоаллергическая вакцина для сублингвального приема, представляющая собой мономерный (карбамилированный) аллергоид, содержит смеси пыльцевых аллергенов, смеси клещевых аллергенов и шерсти кошки или аллерген альтернарии.
В Казахстане выпускается аллер-говакцина «Антиполлин» (ТОО «Бурли»,
г. Алматы) в виде таблеток. Каждая таблетка представляет с собой иммунный комплекс, состоящий из трех компонентов: стандартизированный экстракт из пыльцы растения (одного, двух или трех - микст-аллерген), стимулятор неспецифического иммунитета - спиртовой экстракт из травы эхинацеи пурпурной, аскорбиновая кислота, корень женьшеня и инертный носитель (сахар пищевой, желатин пищевой, тальк, крахмал, кальция и магния стеарат, лактозу и др.).
В Виннице (Украина) выпускаются лечебные драже для пероральной аллерген-специфической иммунотерапии с включением бытовых и пыльцевых аллергенов.
Все представленные мукозальные аллерговакцины содержат высокие дозы аллергенов - в 5-20-100 раз выше парентеральных. Однако производство высокодозовых пероральных аллерго-вакцин экономически невыгодно из-за увеличения стоимости курса лечения. Известно, что иммунологическая толерантность к аллергену формируется и при приеме его низких доз, причем низкодозовая пероральная аллерговак-цинация демонстрирует высокую безопасность [39, 41]. Низкодозовой считают сублингвальную или пероральную САВ в том случае, если дозы принимаемых аллергенов превышают общую ежемесячную парентеральную дозу больше чем в 2-5 раз; очень низкими называют дозы аллергенов, если они меньше двух ежемесячных парентеральных. Расчет ежемесячной дозы аллергена для приема внутрь проводят по содержанию главного аллергена в микрограммах. Показано, что 5-20 мкг аллергена соответствуют примерно 1000-4000 PNU [29]. По данным разных исследований, посвященных сублингвальной и пероральной САВ, в зависимости от вида аллергена, принимаемого внутрь, эта доза составляла от 0,3 до 9000 мкг.
В Республике Беларусь в рамках выполнения государственного научно-технического проекта при активном участии Витебского государственного медицинского университета разработаны два вида импортзамещающих пероральных низко-дозовых аллерговакцин, в состав которых включены широко распространенные бытовые, клещевые/или эпидермальные аллергены (домашняя пыль, перо подушки, библиотечная пыль, пылевой клещ D. pteronyssinus, шерсть кошки, шерсть собаки, шерсть овцы) промышленного производства, комплексированные с инертным носителем. Проведено изучение острой и хронической токсич-
ности, иммунотоксического действия пероральных низкодозовых аллерговак-цин, доказавшее их безопасность [3]. Продемонстрирована эффективность и безопасность пероральных низкодозо-вых аллерговакцин на модели бронхиальной астмы у мышей [1, 2]. Перораль-ные низкодозовые аллерговакцины двух модификаций зарегистрированы как гомеопатические лекарственные средства, предназначенные для лечения пациентов с аллергическим персистирующим ринитом, атопической бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести. Прямых аналогов в мире данное лекарственное средство не имеет, таким образом, Республика Беларусь имеет приоритет в разработке и применении пероральных низкодозовых аллерговакцин.
Таким образом, по современным представлениям, САВ - единственный патогенетический метод лечения, способный не только контролировать симптомы аллергических заболеваний, но и изменять их естественное течение. Для повышения эффективности САВ рекомендуется тщательно соблюдать критерии отбора пациентов для этого лечения, использовать качественные аллерговак-цины, необходимо дальнейшее изучение механизма САВ с целью разработки оптимальных протоколов лечения. Практикующие аллергологи в настоящее время имеют возможность выбрать наиболее эффективные и безопасные способы САВ, применять максимально индивидуальные схемы лечения. Вместе с тем продолжаются исследования, посвященные сублингвальной и пероральной САВ, разрабатываются специальные формы муко-зальных аллерговакцин, определяются оптимальные дозы и продолжительность курса лечения, отслеживаются долгосрочные эффекты иммунотерапии. Наличие в арсенале аллергологов разных видов и форм лечебных аллерговакцин позволяет выбрать наиболее удобные и приемлемые для каждого пациента методы и схемы их применения, повысить эффективность и безопасность САВ аллергических заболеваний.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К., Смирнова О.В. // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 3 -С. 248-250.
2. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К., Янченко В.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2011. - № 2. - С. 70-81.
3. Выхристенко Л.Р., Янченко В.В, Дудко Н.В. // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2009. -№ 4. - С. 45-52.
4. Генералов И.И., Новиков Д.К. // Иммунопатоло-
гия, аллергология, инфектология. - 1999. - № 1. -С. 57-60.
5. Федосеева В.Н. // Рос. аллергол. журн. - 2009. -№ 1. - С. 10-17.
6. Хаитов М.Р. // Рос. аллергол. журн. - 2004. -№ 1. - С. 73-76.
7. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - Vol. 4. - CD001186.
8. Adkis M, Akdis C // J. Allergy Clin. Immunol. -2007. - Vol. 119. - P. 780-789.
9. Akdis C.A, Blesken T Akdis M. et al. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 98-106.
10. Antico A., Pagani M, Crema A. // Allergy. - 2006. -Vol. 61. - P. 1236-1237.
11. Bagnasco M, MorbelliS., Altrinetti V. et al. // Chem. Immunol. Allergy. - 2003. - Vol. 82. - P. 33-43.
12. BassiM., Angrissano A. // Allergy. - 2008. - Vol. 63, Suppl. 88, Abstr. 590.
13. Bernstein D.I., Wanner M., Borish L. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113. - P. 11291136.
14. Calderon M.A., Alves B., Jacobson M. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 1. -CD001936.
15. Chapman M.D., Smith A.M., Vailes L.D. et al. // Allergy and Asthma Proceeding. - 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 5-8.
16. Cox L., Li JT, Nelson H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 25-85.
17. Cox S., Linnemann L., Nolte H. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117, N 5. - P. 1021-1035.
18. Creticos P.S., Schroeder JT Hamilton R.G. et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 1445-1455.
19. Curtis H.H. // Med. News. - 1900. - Vol. 77. -P. 16-18.
20. Drachenberg K.J., Wheeler AW, Stuebner P. et al. // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - P. 498-505.
21. Dunsky FH., Goldstein M.P., Dvorin D.J. et al. // Allergy. - 2006. - Vol. 61. - P. 1235.
22. Durham S.R., Ying S., Varney V.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1996. - Vol. 97. - P. 1356-65.
23. Ebner С., Siemann U., Bohle B. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 1997. - Vol. 27. - P. 1007-1015.
24. Gidaro G.B, MarcucciF, SensiL. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - P. 565-571.
25. Gueira F, Carracedo J., Madueno J.A. et al. // Hum. Immunol. - 1999. - Vol. 60, N 9. - P. 840-847.
26. Hawrylowicz C.M., O'Gara A. // Nat. Rev. Immunol. -
2005. - Vol. 5. - P. 271-283.
27. Jutel M, Akdis M, Blaser K et al. // J. Allergy. -
2006. - Vol. 61. - P. 796-807.
28. McHugh S.M., Deighton J, Stewart A.G. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 1995. - Vol. 25. - P. 828-838.
29. Metre T.E, Adkinson N.F Immunotherapy for aeroallergen disease // Allergy: principles and practice / E. Jr. Middleton, CT. Reed, E.F Ellis et al. (eds.)- 4th ed. - St. Louis, 1993. - P. 1489-1509.
30. Moingeon P., Batard T., Fadel R. et al. // Allergy. -2006. - Vol. 61, N 2. - P. 151-165.
31. MosbechH, DreborgS, MadsenFet al. // Allergy. -1987. - Vol. 42. - P. 451-455.
32. Nasser S.M., Ying S, Meng Q. et al. // Eur. J. Immunol. - 2001. - Vol. 31. - P. 3704-3713.
33. Niederberger V, Horak F, Vrtala S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 1467714682.
34. Noon L. // Lancet. - 1911. - Vol. 1. - P. 1572.
35. Norman P.S., Ohman J.L. Jr., Long A.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154. -P. 1623-1628.
36. Patel P., Salapatek A.M.F // Expert Review of Vaccines. - 2006. - Vol. 5. - P. 617-629.
37. Bousquet. P.J, Cox L.S. et al. // WAO Journal. -2009. - P. 233-281.
38. Rask C, Holmgren J., Fredriksson M. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30, N 7. - P. 1024-1032.
39. Shanahan F // F Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 191-196.
40. TaudorfE, LaursenL.C., LannerA.. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1987. - Vol. 80. - P. 153-161.
41. Taylor A., Verhagen J, Akdis C.A. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2004. - Vol. 135, N 1. - P. 73-82.
42. Verhoef A, Alexander C, Kay A.B. et al. // PLoS. Med. - 2005. - Vol. 2. - P. 253-261.
43. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. -1998. - Vol. 53 (suppl. 44). - P. 1-42.
Поступила 29.03.2012 г.
г ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
■М! ЧАСТОТА НАЗНАЧЕНИЯ
Щ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ
Наименование лекарственного средства Частота назначения лекарственных средств, %
2008 г. 2010 г.
Сальбутамол 45,2 46,7
Формотерол 5,3 9,6
Тиотропия бромид 1,9 8,6
Теофиллин 8,7 0,6
Аминофиллин 9,2 2,3
Беклометазон 28,1 37,2
Будесонид 13,8 7,4
Флутиказон 15,3 -
Салметерол + флутиказон 20,7 44,8
Будесонид + формотерол 9,2 24,9
Будесонид + сальбутамол - 9,6
Ипратропия бромид + фенотерол 23,2 42,9
Дексаметазон 2,1 -
Преднизолон 18,8 4,2
Триамцинолон 8,2 1,1
Пробл. стандартизации в здравоохранении. - 2011. - № 5-6. - С. 27.
