CC BY
23
т
Современные возможности достижения клинической ремиссии при ревматоидном артрите
Д.Е. Каратеев
Отдел ранних артритов, ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Ревматоидный артрит (РА) - наиболее распространенное и наиболее тяжёлое воспалительное заболевание суставов, имеющее огромное общемедицинское и социальное значение [1]. В течение длительного времени РА считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и иммуносупрессо-рами, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности [2]. В то же время потенциальная возможность достижения стойкой клинической ремиссии РА была хорошо известна ревматологам.
В классических публикациях 60-х годов можно встретить указания на такой результат. М.Г. Астапенко отмечала, что ремиссия («выздоровление») при инфекционном неспецифическом полиартрите (синоним РА, применявшийся в те годы) возможна «лишь в ранней стадии заболевания и при своевременном и правильном лечении» [3]. А.И. Нестеров и Я.А. Сигидин [4] также говорили о возможности «длительного, стойкого и значительного улучшения с сохранением работоспособности при условии энергичного лечения, начатого на самых ранних этапах развития заболевания, а именно в период начальных экссудативных проявлений артрита». Таким образом, еще 40 лет назад клинические наблюдения позволяли назвать основное условие достижения клинической ремиссии: активное лечение на ранней стадии болезни.
Принципиально важным является вопрос, каким образом определить развитие ремиссии при таком хроническом заболевании, как РА. В разных областях медицины под ремиссией (от лат. геш18-81а - уменьшение, ослабление) подразумеваются такие состояния как: временное ослабление (неполная ремиссия) или исчезновение (полная ремиссия) проявлений болезни (в терапии); уменьшение размеров злокачественной опухоли и ослабление
симптомов, связанных с ее развитием (в онкологии); период жизни без наркотиков (в наркологии); уровень интенсивности симптомов, когда такие отсутствующие, пограничные или мягкие симптомы не влияют на поведение индивида (в психиатрии). Учитывая, что ведущим механизмом развития симптоматики РА является иммунно-воспали-тельный процесс, ремиссия при РА обычно определяется как «отсутствие клинических симптомов и лабораторных нарушений, свидетельствующих о воспалении» [5].
В связи с наличием значительного субъективного компонента при оценке наличия или отсутствия клинических признаков активности артрита в ревматологии широко применяется критериальный подход. Критерии ремиссии при РА (табл. 1) основаны на наличии определенной комбинации клинических признаков (по рекомендации Американской коллегии ревматологов, ACR) либо определяются по уровню интегрального показателя активности DAS (по рекомендациям EULAR). Ниже приводятся критерии при РА.
Критерии, рекомендованные ACR:
• утренняя скованность <S 15 минут;
• нет утомляемости, слабости;
• нет болей в суставах;
• отсутствие болезненности суставов при пальпации и движениях;
• отсутствие припухлости мягких тканей в области суставов и сухожилий;
•СОЭ < 20 мм/ч у женщин и <15 мм/ч у мужчин.
Критерии, рекомендованные EULAR:
• индекс DAS <1,6 балла;
• индекс DAS28 <2,6 балла.
Применение критериев для определения ремиссии имеет важнейшее значение для практики, поскольку, наряду с критериями ответа на лечение, позволяет объективно оценить его результаты. По нашим данным (материалы 15-летнего наблюдения за группой из 238 больных РА, заболевших до 1992 г.), врачи рассматривали состояние больного РА как ремиссию без применения критериев в 30,1 % случаев, в то время как при применении критериев ACR наличие ремиссии подтверждалось только в 5,3 % [6].
Состояние ремиссии возникает у больных РА при различных обстоятельствах. Длительное наблюдение за большой когортой больных РА позволило нам [6] выделить следующие варианты клинических ремиссий в зависимости от отношения к терапии (учитывались ремиссии длительностью не менее 6 месяцев): 1) «спонтанная» - при отсутствии регулярной терапии на момент её появления; 2) «индуцированная», если ремиссия наступила на фоне активного лечения и продолжалась после его отмены; 3) «ремиссия на фоне терапии», если поддержание ремиссии было возможно только при продолжающемся лечении, и после его отмены ремиссия прерывалась обострением. Спонтанные ремиссии наблюдались в 25,4 % случаев, у остальных 3/4 пациентов развитие ремиссии было связано с терапией.
В то же время клиническая ремиссия была достаточно редким результатом лечения ещё
Таблица. 1. Частота достижения клинической ремиссии при РА в 90-х годах ХХ века [6-10]
Автор Число больных Средняя длительность наблюдения, годы Частота ремиссии (по критериям ACR), %
Kutsuna T. и соавт., 1990 [7] 466 ~ 4 7,1
Wolfe F. и соавт., 1993 [8] 503 6,9 7,6
Prevoo M.L. и соавт., 1996 [9] 227 3,9 9,5
Bologna C. и соавт., 1997 [10] 453 ~ 3 6,4
Каратеев Д.Е., 2003 [6] 238 15 5,3
о о
OJ
го
Ж
Y
о о
OJ
10-15 лет назад. Проспективные наблюдения за большими когортами пациентов (табл. 1) показали, что в случае применения достаточно строгих критериев частота ремиссии на фоне стандартной базисной терапии была на уровне 5-10 %. Низкая частота стойкой ремиссии и вообще неудовлетворительные отдаленные результаты лечения заставили авторов известной статьи D.L. Scott и соавт. в 1987 г. [11] заявить о том, что концепция «индуцирующих ремиссию» («remission-inducing») препаратов является ложной.
Важным шагом к улучшению ситуации стало внедрение концепции ранней агрессивной терапии РА. На рубеже XX-XXI веков было показано, что при начале активной (обычно комбинированной, в сочетании с глюкокортикоидами) терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) при длительности болезни до 1 года частота развития клинической ремиссии повышалась до » 25 % [12, 13]. В нашем исследовании [14] было показано, что при назначении сильнодействующего базисного средства (лефлуномид) больным РА с давностью болезни менее 6 месяцев клиническая ремиссия может развиваться примерно у 40 % больных. С другой стороны, далеко не у всех этот успех сохранялся долго - средняя длительность ремиссии составила около 9 месяцев.
Достижение стабильно низкой активности стало возможным у большинства пациентов только с введением в практику биологической терапии, в первую очередь блокаторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а). Биологические методы терапии представляют собой целенаправленное («точечное») блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к ци-токинам, а также другим биологически активным молекулам. Биологические методы терапии в целом предназначены для случаев, когда лечение современными базисными препаратами (такими как ме-тотрексат и лефлуномид) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости.
Для биологических препаратов типичны все черты, характерные для БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект, как правило, развивается значительно быстрее (иногда сразу после инфузии, что особенно характерно для инфликсимаба), и значительно более выражен, в т. ч. в отношении торможения деструкции суставов, чем при использовании «стандартных» БПВП. Наиболее широко применяются ингибиторы ФНО-а: химерное монокло-нальное антитело к ФНО-а - инфликсимаб (реми-кейд); человеческое моноклональное антитело к ФНО-а - адалимумаб (хумира); кроме того, существует не зарегистрированный в России препарат
этанерсепт, представляющий собой растворимый рецептор ФНО-а.
Эффективность биологической терапии оказалась настолько высокой, что уже в 2001 г. оказалось возможным говорить о достижении 70 % улучшения по основным параметрам активности заболевания как о рутинной практике [15]. Все распространённые биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт, ритуксимаб и др.) продемонстрировали свою способность закономерно вызывать клиническую ремиссию у значительной части пациентов. Согласно данным Германского регистра биологических препаратов [16], за 12 месяцев наблюдения пациенты, получавшие биологические препараты, в 2 раза чаще достигали ремиссии, чем больные, лечившиеся только традиционными базисными средствами.
Впечатляющими выглядят результаты применения инфликсимаба (Ремикейд). Так, по данным исследования ASPIRE, в котором участвовали 1004 больных РА из 122 исследовательских центров [17], у больных РА с давностью заболевания до 3 лет к 54-й неделе наблюдения частота ремиссии составила 21,2-31 % в зависимости от дозы препарата (3 или 6 мг/кг соответственно). В дальнейшем M. Quinn и соавт. [18] была на небольшой группе больных показана высокая эффективность инфликсимаба при раннем РА (< 12 мес.) с сохранением достигнутого улучшения через 1 год после отмены препарата у » 70 % пациентов.
Чрезвычайно практически значимыми являются результаты широко цитируемого исследования BeSt, проведенного голландскими исследователями [19, 20]. Особое значение имеет то обстоятельство, что в данном исследовании смоделированы основные возможные стратегии лечения больных ранним РА: монотерапия метотрексатом, комбинированная базисная терапия, в т. ч. с глюкокортикоидами, а также комбинированная терапия метотрексатом и ин-фликсимабом. Терапия, как в реальной практике, могла изменяться при неэффективности или непереносимости первоначальной схемы лечения. Было продемонстрировано, что клиническая ремиссия развивалась при лечении комбинацией инфликсимаба и метотрексата чаще и более быстро, чем у больных на других схемах терапии.
Достижение клинической ремиссии вообще является характерной особенностью биологической терапии. Результаты рандомизированных исследований (BeSt [19-22], PREMIER [25], TEMPO [26]) показывают, что частота стойкой ремиссии при лечении комбинацией метотрексата с каждым из блокаторов ФНО-а (инфликсимабом, адалимума-бом и этанерсептом) при наблюдении в течение 2-3 лет была сопоставима и составляла около 50 %.
Для пациентов, у которых не удаётся достигнуть хорошего клинического ответа на блокаторы
го
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ
Ревматоидный артрит, болезнь Крона у детей и взрослых, язвенный колит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, псориаз.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата.
• Тяжёлый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулёз или иная оппортунистическая инфекция.
• Сердечная недостаточность - тяжёлая или средней степени тяжести.
РЕМИКЕЙД (Шеринг Плау) Инфликсимаб
• Беременность и грудное вскармливание.
• Возраст менее 18 лет.
ВНИМАНИЕ!
• Полную информацию о препарате Ремикейд, включая данные по приготовлению инфузионного раствора, способ применения и дозы, особые указания, а также информацию о побочном действии смотрите в Инструкции по применению, вложенной в упаковку.
• Введение Ремикейда может осуществляться только под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения больных ревматоидным артритом, анкилозирующего спондилоартрита, псориаза, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.
J
Рисунок. Достижение и сохранение ремиссии при назначении инфликсимаба сразу либо после того, как была доказана неэффективность метотрексата [23]
50
40
30
*
20
10
Больные,сохранившие Больные в ремиссии
состояние ремиссии через 9 мес. (по индексу DAS)
после отмены инфликсимаба
| Инфликсимаб после неэффективности метотрексата
Сразу инфликсимаб +метотрексат
ФНО-а, может быть выходом назначение другого доступного в нашей стане варианта биологической терапии - применение анти-В-лимфоцитарного препарата ритуксимаб. За счёт иного механизма действия (ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к поверхностному антигену В-лимфоцитов С020, в связи с чем способен вызывать деплецию этих клеток, играющих ряд ключевых ролей в патогенезе РА) он способен успешно подавлять воспаление у больных с множественной лекарственной резистентностью. При проведении повторных курсов введения препарата, у больных, резистентных к одному или нескольким •локаторам ФНО-а, развитие клинической ремиссии наблюдалось в 12-14 % случаев [27]. В то же время в целом частота ремиссий при лечении ри-туксимабом несколько уступает таковой при применении блокаторов ФНО-а [28], поэтому именно они остаются в настоящее время препаратами выбора среди «индуцирующих ремиссию» средств.
Принципиально важным для достижения максимальной эффективности терапии биологическими препаратами является их назначение на ранней стадии РА. Результаты 3-4-летнего наблюдения за группой больных, получавших инфликсимаб в исследовании BeSt [21-23], показали что:
1) у 48 % больных сохраняется клиническая ремиссия,
2) у больных, получавших инфликсимаб сразу (с самого начала исследования), стойкая клиническая ремиссия наблюдалась почти в 2 раза чаще, чем у тех, кому препарат был назначен при неэффективности метотрексата, при этом после отмены инфликсимаба ремиссия сохраняется приблизительно у половины пациентов (рисунок);
3) у 51 % больных удалось отменить инфликсимаб с сохранением низкой активности РА в среднем в течение 12 мес., 17 % больных находятся в ремиссии с полной отменой всех противоревматических препаратов при наблюдении на протяжении 4 лет.
Для сравнения - в публикации 9-летней давности [24] при 5-летнем наблюдении 541 больного РА состояние, соответствующее критериям ремиссии (ЛСБ.) или близкое к ремиссии позволило произвести отмену базисной терапии (соли золота, Д-пе-ницилламин, сульфасалазин) с сохранением ранее полученного эффекта только у 10 человек (1,8 %).
Таким образом, на повестку дня поставлен вопрос о том, что комбинация метотрексата и инфликсимаба является лучшей в настоящее время схемой лечения активного раннего РА.
достигни БОЛЬШЕГО в жизни
•
Т о
Ю \
к со
Ш CS
с* ,—
ог О
Q_ Ol
Шеринг-Плау
За дополнительной информацией обращаться в представительство Шеринг-Плау Сентрал ИстАГ 119049 Москва, Шаболовка ул. 10, стр. 2 Тел.: (495] 916-71-00; Факс: (495)916-70-94
Ремикейд®
ИНФЛИКСИМАБ
из МЕНЯ Я Б УД УЩЕЕ
т
J
го
По-настоящему успешным врач (и пациент!) может считать лечение в случае развития клинической ремиссии. Сейчас ревматолог имеет инструмент, с помощью которого он может добиться такого результата - это современная биологическая терапия. Развитие ремиссии РА теперь, особенно при раннем назначении этого высокоэффективного метода лечения, является не счастливой случайностью, а закономерностью. Поэтому представляется вполне обоснованным утверждение экс-президента Европейской лиги против ревматизма (EULAR) проф. Й. Смолена о том, что сегодня «главная цель лечения - ремиссия или, как минимум, очень низкая активность болезни» [29].
Литература
1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Тер Архив. 2004; 5: 5-7.
2. Каратеев Д.Е. Основные тенденции и вариабельность эволюции ревматоидного артрита: результаты многолетнего наблюдения // Научно-практическая ревматология. 2004; 1: 8-14.
3. Астапенко М.Г. Инфекционный неспецифический полиартрит. В кн.: Многотомное руководство по внутренним болезням. т. 8, М.: Медицина, 1965; 203.
4. Нестеров А.И., Сигидин Я.А. Клиника коллагеновых болезней. М.: Медицина, 1966, 2-е изд. 164.
5. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни / Под. ред. Насоновой В.А., Бунчука Н.В., М.: Медицина, 1997; 284.
6. Каратеев Д.Е. Эволюция и прогноз ревматоидного артрита при многолетнем наблюдении. Дисс. д.м.н., М.: 2003.
7. Kutsuna T., Maeda K., Okamoto T., Kawaguchi M. [Frequency and prognostic features of rheumatoid patients with remission-inducing agents--a comparison of different kinds of medication] // Ryumachi. 1990; 30: 336-342.
8. Wolfe F., Ross K., Hawley D.J., Roberts F.K., Cathey M.A. The prognosis of rheumatoid arthritis and undifferentiated polyarthritis syndrome in the clinic: a study of 1141 patients // J Rheumatol. 1993; 20: 2005-2009.
9. Prevoo M.L., van Gestel A.M., van T. Hof M.A. et al. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score // Br J Rheumatol. 1996; 35: 1101-1105.
10. Bologna C., Viu P., Picot M.C., Jorgensen C., Sany J. Long-term follow-up of 453 rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: an open, retrospective, observational study // Brit J Rheumatol. 1997, 36: 535-540.
11. Scott D.L., Symmons D.P., Coulton B.L., PopertA.J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years // Lancet. 1987; May; 16:1: 8542: 1108-1111.
12. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group // Lancet. 1999; 353: 9164: 1568-1573.
13. Gossec I., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for remission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study // Ann Rheum Dis. 2004; 63: 675-680.
14. Балабанова Р.М., Каратеев Д.Е., Кашеваров Р.Ю., Лучихина Е.Л. Лефлуномид (Арава) при раннем ревматоидном артрите // Научно-практ Ревматология. 2005; 5: 31-34.
15. McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. From bench to bedside // Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27: 373-387.
16. Listing J., Strangfeld A., Rau R. et al. Clinical and functional remission: even though biologies are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low - results from RABBIT, the German biologics register // Arthritis Research & Therapy 2006, 8: R66.
17. St. Clair E.W., van der Heijde DM, Smolen JS et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 2004; 11: 3432-3443.
18. Quinn M.A., Conaghan P., O'Connor P. et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal // Arthritis Rheum. 2005; 52:1: 27-35.
19. Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F.et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study) // Arhtitis Rheum. 2005; 11: 3381-3390.
20. Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F.et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis. a randomized trial // Ann Intern Med. 2007; 146: 406-415.
21. Van der Kooij S.M., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K et al. Clinical and radiological efficacy in fourth different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis: 3-year follow-up of the BeSt Study // Ann Rheum Dis 2007; 66: Suppl II: 91.
22. Van der Kooij S.M., Allaart C.F., de Vries-Bouwstra J.K. et al. Remission induction in Early Rheumatoid Arthritis with initial infliximab and methotrexate therapy: 4-year follow-up data of the disease course after infliximab discontinuation in the BeSt trial // Ann Rheum Dis. 2007; 66: Suppl II: 192.
23. Van der Kooij S.M., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K et al. Initial versus delayed treatment with infliximab plus methotrexate in in patients with early rheumatoid arthritis: results from the BeSt Study // Ann Rheum Dis. 2007; 66: Suppl II: 53.
24. Jessop J.D., O'Sullivan M.M., Lewis P.A. et al. A long-term five-year randomized controlled trial of hydroxychloroquine, sodium aurothiomalate, aura-nofin and penicillamine in the treatment of patients with rheumatoid arthritis // Br J Rheumatol. 1998, 37: 992-1002.
25. Breedveld F., Weisman M., Kavanaugh A. et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. 2006, 54: 26-37.
26. Van der Heijde D., Klareskog L., Rodriguez-Valverde V. et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. two-year clinical and radiographic Results from the TEMPO Study, a double-blind, randomized trial // ArthritisRheum. 2006, 54: 1063-1074.
27. Keystone E., Fleischmann R.M., Emery P. et al. Repeated treatment courses of rituximab in rheumatoid arthritis: sustained efficacy in patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors // Ann Rheum Dis. 2007; 66: Suppl. II: 432.
28. Emery P., Furst D.E., Ferraccioli G. et al. Sustained efficacy of repeat treatment courses of rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis. 2007; 66: Suppl. II: 430.
29. Smolen J.S., Aletaha D., Machold K.P. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005; 19: 163-177.
Ж
