Современные представления об иммуногенности и профилактической эффективности бесклеточных АКДС-вакцин на основе комплекса антигенов коклюшной палочки Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОР ЛИТЕРАТУР

*46-

зны

>ЛИ,

1ИИ

за-

на

ка

по

о-

Современные представления об иммуногенности и профилактической эффективности бесклеточных АКДС-вакцин на основе комплекса антигенов коклюшной палочки

И.В.Бабаченко

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ

В статье представлены сведения о развитии вакцинопрофилактики коклюшной инфекции в мире, о многообразии коклюшных вакцин и различиях в их составе. Мировой опыт свидетельствует о необходимости создания бесклеточных вакцин на основе комплекса коклюшных антигенов. На примере вакцины Инфанрикс (Glaxo Smith Kline (GSK), Бельгия) показаны преимущества ацеллюлярных вакцин (АаКДС): их высокая иммуногенность и меньшая реактогенность по сравнению с цельноклеточными. Приведены результаты многоцентровых клинических испытаний по сравнительной оценке иммуногенности, профилактической эффективности и реактогенности различных цельноклеточных и ацеллюлярных вакцин. Представлены данные литературы о влиянии количественного и качественного состава ацеллюлярных вакцин на их иммуногенность. Показано, что защитное действие АаКДС обеспечивается не только противококлюшными антителами, но и вырабатываемым в ответ на введение вакцины клеточным иммунным ответом. По результатам клинических исследований различных авторов и экспериментальным данным, полученным на мышиной модели, поствакцинальный клеточный ответ развивается по смешанному Т-хелперному 1-2 типу. Несмотря на ряд противоречивых данных, это подтверждено большинством авторов, изучавших параметры клеточного и цитокинового звеньев иммунитета. Показаны высокая профилактическая эффективность вакцины Инфанрикс в отношении современных штаммов с учетом антигенного дрейфа, а также ее сохранение до 6-летнего возраста у 78% привитых детей. Представлены сведения о новых комбинированных вакцинах на основе АаКДС GSK, результаты оценки их иммуногенности и действительности.

Ключевые слова: коклюш, вакцинация, адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина, цельноклеточные и ацеллюлярные противококлюшные вакцины, Инфанрикс, иммуногенность, профилактическая эффективность, клеточный и гуморальный поствакцинальный ответ, дети

Up-to-date conception of immunogenicity and preventive efficiency of acellular APDT-vaccine based on whooping cough antigens complex

I.V.Babachenko

St. Petersburg State Pediatric Medical Academy of Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation

The article gives information concerning vaccine prevention of whooping cough in the world, the variety of whooping cough vaccines and their differences. Global experience shows the necessity of developing cell-free vaccine based on whooping cough antigens complex. Infanrix vaccine (Glaxo Smith Kline (GSK), Belgium) is given as an example of advantages of acellular vaccines (aAPDT): their high immunogenicity and legs reactogenicity comparing to cellular ones. There are the results of multicentral clinical trial of comparative evaluation of immunogenicity, preventive efficiency, reactogenicity of different cellular and acellular vaccines. There is literature data showing influence of qualitative and quantitative content of vaccine on its immunogenicity. Protective function of aAPDT is proved to be provided not only by antipertussoid antibodies but by cellular immune response to vaccine introduction. Clinical investigations of different authors and experimental findings received on mouse model say that postvaccination cellular response develops by combined T-helper 1-2 type. In spite of a number of conflicting reports it’s confirmed by most authors, who investigated cellular and cytokine stages of immunity. Infanrix vaccine revealed itself as highly effective against existing strains considering antigen drift and can persist till 6-yearold period in 78% of vaccinated children. The report gives information about new combined vaccines based on aAPDT GSK and the results of their immunogenicity and efficiency assessment.

Key words: whooping cough, vaccination, adsorbed pertussoid diphtheral titanic vaccine, Infanrix, immunogenicity, preventive efficiency, cellular and humoral postvaccination response, children

Для корреспонденции:

Бабаченко Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук,

доцент кафедры инфекционных заболеваний у детей Санкт-Петербургской

государственной педиатрической медицинской академии

Адрес: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

Телефон: (812) 245-6188

Статья поступила 28.07.2005 г., принята к печати 28.11.2005 г.

Эволюция эпидемиологии коклюшной инфекции СС века представляет яркий пример того, что единственным инструментом, влияющим на заболеваемость коклюшем, является специфическая профилактика [1, 2]. Мировая история иммунопрофилактики коклюшной инфекции начала свой отсчет с 1914 г., когда была лицензирована

J

цельно клеточная вакцина против коклюша. Первые клеточные вакцины были монокомпонентными. Комбинированная цельноклеточная вакцина АКДС (адсорбированная коклюш-но-дифтерийно-столбнячная вакцина), содержащая инактивированную коклюшную палочку наряду с дифтерийным и столбнячным анатоксинами, стала применяться с 1940 г. и была включена в Национальные календари прививок. В России обязательная специфическая профилактика коклюша осуществляется с 1959 г. вакциной, полученной М.С.Захаровой [1, 3]. Широкое внедрение прививок против коклюша с 1962 г. позволило снизить показатели заболеваемости более чем в 20 раз. Подсчитано, что при отсутствии иммунизации против коклюша в мире ежегодно умирало бы от этой инфекции 0,8 мпн детей [4]. Однако стабильного снижения заболеваемости можно добиться лишь при достижении охвата прививками АКДС более 90% детей первого года жизни [5]. Эффективность вакцинации подтверждается тем фактом, что отмена иммунизации против коклюша в 70-х годах в ряде стран (Швеции, Японии, Великобритании. Ирландии, Италии, Австралии, Германии) привела к росту заболеваемости и летальности. В России, особенно в крупных городах, в том числе Санкт-Петербурге, снижение количества привитых детей в 1991-1992 гг. до 20^0% привело к эпидемическому подъему заболеваемости в 1994 г. [1]. Одной из причин сложившейся эпидемической ситуации явилась кампания против вакцинации АКДС в средствах массовой информации как в нашей стране, так и за рубежом, поддержанная некоторыми педиатрами из-за ее реак-тогенности и потенциальной опасности неврологических последствий [6]. Для уменьшения частоты и тяжести нежелательных явлений, сопровождающих введение цельноклеточной вакцины против коклюша, были созданы менее реактогенные ацеллюлярные вакцины АКДС (АаКДС).

Опыт применения первой бесклеточной вакцины АаКДС с 1981 г. в Японии показал, что случаи развития общих и местных обычных и патологических реакций на введение ацеллю-лярных вакцин регистрировались реже, чем на цельноклеточные. Первые японские вакцины были монокомпонентными, содержащими коклюшный токсин (КТ), и бикомпонентными, в состав которых наряду с КТ был включен важный фактор адгезии и колонизации В. pertussis - филаментозный ге-магглютинин (ФГА). Первое плацебо-контролируемое масштабное клиническое испытание, проведенное в Швеции в 1986 г., выявило их недостаточную эффективность, хотя параллельно проводимого сравнения с цельноклеточными вакцинами не было. В дальнейшем в Европе и США было создано около 20 вакцин, отличавшихся по составу и количеству вводимых антигенов, методам очистки, инактивации токсина, используемым адъювантам и консервантам [5, 7].

Изучение факторов вирулентности В. pertussis, а также выявление антител к ним у реконвалесцентов коклюша и лиц, иммунизированных вакциной АКДС, показало, что основными компонентами, обеспечивающими специфический гуморальный иммунитет у переболевших и защищающими от системных и местных проявлений коклюша, являются коклюшный токсин (КТ), филаментозный гемагглютинин (ФГА) и пертактин (ПРН) - белок наружной мембраны возбудителя с молекулярной массой 69 кДа. Именно эти компоненты входят в состав большинства бесклеточных вакцин. Количество вводимых в

вакцины антигенов колеблется от одного до пяти (включая антигены фимбрий 2 и 3 серотипов - ФИМ2-з), причем многоцентровые клинические испытания продемонстрировали большую действенность многокомпонентных вакцин, даже против легких форм коклюша. Неотъемлемым требованием современной оценки иммуногенности вакцин является раздельный анализ иммуногенности компонентов, входящих в их состав. Контролируемые испытания двухкомпонентных (КТ + ФГА) и пятикомпонентных (КТ + ФГА + Г1РН + ФИМ2^з) бесклеточных вакцин показали, что включение пертактина повышало эффективность вакцинации на 25%. Аналогичные результаты получены и в экспериментальных моделях на мышах: добавление в вакцину ПРН защищало даже новорожденных мышей от респираторного заражения В. pertussis. В двух независимых клинических исследованиях было показано, что высокий уровень антител к пертактину обладает более выраженным защитным действием, чем к коклюшному токсину [8].

Создание новых поколений бесклеточных вакцин, к которым принадлежит зарегистрированная в России компанией Glaxo Smith Kline (GSK, Бельгия) вакцина Инфанрикс, отличается от первой лицензированной в Японии двухкомпонентной вакцины «Тейжин» тем, что наряду с коклюшным анатоксином (КаТ) и ФГА, а также дифтерийным и столбнячным анатоксинами (ДА, СА) в ее состав включен предварительно выделенный и очищенный пертактин. Все характеристики вакцины Инфанрикс строго соответствуют требованиям ВОЗ, предъявляемым к производству субстанций биологического происхождения и вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша, а также требованиям Национального календаря прививок России. Вакцина выпускается в виде суспензии для внутримышечного введения по одной дозе в шприце. Одна разовая доза соответствует 0,5 мл суспензии и содержит 30 ME (международных единиц) дифтерийного анатоксина, 40 ME столбнячного анатоксина; по 25 мкг коклюшного анатоксина и филаментозного гемоагглютинина, 8 мкг пертактина, а также ряд вспомогательных веществ, в том числе консервант (2-феноксиэтанол). Стабилизаторы и ртутьсодержащий консервант мертиолат не присутствуют в составе вакцины.

Иммуногенность и безопасность вакцины была проверена в предрегистрационных и подтверждена в постмаркетин-говых клинических испытаниях, в которые были вовлечены более 35 тысяч детей в США, Швеции, Австралии, Италии [8]. В Европе вакцина зарегистрирована для бустерной заключительной вакцинации на втором году жизни с марта 1994 г., для первичной - с марта 1995 г. (в США - с 1996 г.). С момента лицензирования вакцины в 1994 г. Инфанрикс зарегистрирована более чем в 90 странах мира, а для вакцинации было использовано более 130 млн ее доз. На Украине вакцина применяется с 2002 г. [9]. Первый опыт применения бесклеточной АКДС получен и в России, о чем было доложено на X Съезде педиатров (Москва, 2005 г.) на симпозиуме «Бесклеточная АКДС вакцина: безопасная иммунизация российских детей в XXI веке». В настоящее время безопасность и меньшая реактогенность вакцины АаКДС GSK по сравнению с клеточными вакцинами не вызывает сомнения. В двойном слепом рандомизированном клиническом испытании, проведенном в Швеции и Австрии, сравнивалась реактогенность двух бесклеточных вакцин (содержавших по

ан- 25 и по 8 мг коклюшного анатоксина) и цельноклеточной

ен- АКДС. Все вакцины включали по 25 мг ФГА и одинаковые

ль- дозы дифтерийного и столбнячного анатоксинов. Испытание

гив проводилось на трех клинических базах, где 308 здоровым

зе- V детям проводили первичную вакцинацию испытуемыми вак-ый цинами, вводя их в возрасте 3,4 и 5 мес. Было показано, что

ав. реактогенность вакцин АаКДС не зависит от дозы введенно-

) и го КаТ и в среднем в 2-3 раза ниже, чем у клеточных вакцин

ых как по частоте развития местных и общих обычных реакций

зе- (боль, покраснение, отек в месте введения, лихорадка более

пу- 38°С), так и патологических (длительный немотивированный

ие крик, нарушения сна) [8, 10]. К наиболее часто регистрируе-

от мым поствакцинальными реакциям относят локальный отек

э1х и болезненность в месте введения вакцины, причем просле-

о- живается тенденция к увеличению числа местных реакций с

а- каждой последующей дозой: при введении на первом году

жизни 2-ой и 3-ей доз вакцины местные реакции диаметром

0- до 20 мм зафиксированы у 0,61 и 0,55% наблюдаемых 22 тыс.

-й детей; при введении бустерной дозы в возрасте 18-20 мес

и- обширные локальные реакции регистрировали у 2,5% вак-

> цинированных. Тяжелые неврологические реакции (упорный

м плач более 3 ч; гипотонические приступы) достоверно чаще

наблюдали при введении цельноклеточных вакцин

1- (р < 0,001) [11 ]. Аналогичные данные получены и в других ис-

1- следованиях, проведенных в Великобритании, Южной Авст-

I- ' ралии, Италии и США [12, 8].

>- Иммуногенность вакцины оценивалась у взрослых, у де-

>- тей и даже у недоношенных младенцев первых мес жизни.

I- Серологический ответ на вакцину сравнивался с 12-ю други-

ми ацеллюлярными коклюшными вакцинами в независимом з рандомизированном исследовании, организованном Нацио-

1 нальным институтом аллергологии и инфекционных заболе-

з ваний США (МАЮ). Оказалось, что уровень антител к каж-

дому из компонентов вакцины не уступал соответствующим

показателям при вакцинизации цельноклеточной вакциной.

1 В Европе в 1991-1992 г. в многоцентровом клиническом ис-

пытании (Multicentral Acellular Pertussis Trial - МАРТ) сравнивались 13 бесклеточных и 2 цельноклеточных вакцины АКДС при первичной вакцинации детей в возрасте 2, 4 и 6 мес. Анализ полученных результатов показал, что бес-клеточные вакцины индуцировали антительный ответ на все включенные в свой состав антигены, причем их уровни были не меньше, чем при использовании цельноклеточной,¿АКДС. Антительный ответ на ФГА и ПРН коррелировал с содержанием этих антигенов в вакцине. Иммуногенность коклюшного анатоксина (КаТ) зависела как от его количества, так и от техники приготовления [13]. Сравнительная иммуногенность бесклеточных вакцин в зависимости от содержания в них коклюшного анатоксина и цельноклеточной АКДС изучалась также в уточнявшемся выше двойном слепом рандомизированном клиническом испытании, проведенном в Швеции и Австрии. В испытуемые вакцины включали по 25 мг ФГА и 25 мг или 8 мг КаТ наряду с одинаковым содержанием дифтерийного и столбнячного анатоксинов. Антительный ответ к КаТ выявлен у 96% вакцинированных АаКДС, содержащей 25 мг КаТ, у 86% - вакцинированных АаКДС, содержащей 8 мг КаТ, и у 94% детей, привитых АцКДС. Таким образом, уровень антител к КТ после первичной вакцинации был достоверно выше при использовании АцКДС, а у привитых

АаКДС - после введения вакцины с большим содержанием КаТ. Уровень антител к ФГА, напротив, был достоверно выше у привитых бесклеточными вакцинами и не зависел от количества КаТ. Изучение начального серологического статуса обследованных показало также, что у детей, имевших до вакцинации материнские антитела, иммунный ответ к КТ на бесклеточную вакцину с высоким содержанием КаТ был в два раза более выраженным по сравнению с другими вакцинами. У первично серонегативных детей максимальный серологический ответ наблюдался при введении клеточных вакцин. Это позволило исследователям поставить вопрос о возможности применения бесклеточных вакцин в более раннем возрасте [10].

Современные методы определения иммуногенности вакцин включают не только измерение поствакцинальных титров антител, но и оценку их нейтрализующей активности. В экспериментальном исследовании аргентинских ученых было показано, что у кроликов в ответ на введение вакцин АцКДС и АаКДС вырабатываются различные по структуре (симметричные и асимметричные) и нейтрализующей активности иммуноглобулины. Выявлено, что введение АаКДС вызывает образование антител, нейтрализующих столбнячный токсин в 2 раза меньшем количестве, но в 6 раз более активных [14].

Профилактическая активность вакцин против коклюша зависит не только от уровня гуморального ответа на нее, но и от факторов клеточного иммунитета. Это подтверждается отсутствием корреляции между иммуногенностью и защитным действием коклюшных вакцин. Исследования по изучению клеточного и гуморального ответа на первичную иммунизацию детей вакциной Инфанрикс, проведенные в Германии, показали, что уже у 3-месячных детей после первого ее введения появлялась пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию фитогемагглютинином. Клеточный ответ нарастал после каждого последующего введения вакцины и сохранялся до введения заключительной (бустерной) дозы, после чего отмечался новый его подъем. Фенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии выявило преимущественную активацию Т-хелперных (Th) популяций лимфоцитов 1 типа. Это подтверждалось и исследованиями ци-токинового профиля, которые выявили преимущественный рост продукции интерлейкина-2 и интерферона-у в ответ на введение каждого из трех антигенов коклюшной палочки, входящих в состав вакцины Инфанрикс [15]. Однако работы австралийских ученых, изучавших цитокиновый профиль мононуклеаров периферической крови 55 детей, первично привитых вакциной Инфанрикс и после введения им бустерной дозы в возрасте 12 мес, показали быстрый и преобладающий рост интерлейкинов, продуцируемых Т-хелперами

2 типа (ИЛ-4, 5, 9, 13), по сравнению с более поздним нарастанием интерферона-у, что позволило им расценить развитие иммунного ответа на первичную вакцинацию АаКДС по Th-2 типу [16]. Изучение уровня клеточного и гуморального звеньев поствакцинального иммунитета у детей, вакцинированных различными АаКДС и АцКДС, проведенное на мышиной модели, показало, что для предотвращения репликации и колонизации В. pertussis, а также для элиминации возбудителя из макрофагов, необходимо взаимодействие обоих этих звеньев. Исследования показали, что индукция смешанного Th-1 - Th-2 типа ответа обеспечивает санацию лег-

ких мышиной модели в такой же степени, как ответ Th-1, а девиация иммунитета по Th-2 типу ассоциируется с более медленным процессом санации. Сложный антигенный состав возбудителя и множество факторов, влияющих на формирование противококлюшного иммунитета, участие различных его звеньев в развитии протективности (в том числе на мышиных моделях) указывают на необходимость мониторинга клеточного звена иммунитета и его ключевых цитоки-нов у вакцинированных детей [17, 18].

Изучение особенностей поствакцинального и пост инфекционного иммунитета, выполненное в Финляндии на 20 вакцинированных (17 детей, 3 взрослых) и 8 больных коклюшем (6 детей, 2 взрослых), показало, что дополнительная (бус-терная) вакцинация АаКДС подростков и взрослых индуцирует образование напряженного специфического иммунного ответа, развивающегося как по клеточному, так и гуморальному типу, с выявлением цитокинов Т-хелперного иммунного ответа. Иммунное реагирование вакцинированных клеточными и трехкомпонентными ацеллюлярными вакцинами соответствовало типу иммунного ответа больных коклюшем, что позволяет использовать АаКДС для бустерной вакцинации подростков и взрослых [19].

Проверка защитного действия бесклеточных вакцин проводилась как в эспериментальной модели на мышах, так и в многоцентровых клинических испытаниях. Использовались и интраназальное заражение мышей, и тест их легочного клиренса [20, 21, 22]. Мышей иммунизировали, вводя подкожно дважды с интервалом в 21 день 74 человеческой дозы вакцины. Через 28 дней интраназально вводили штамм В. pertussis, после чего подсчитывали количество колоний коклюшной палочки в посевах гомогенатов легочной ткани через 2, 4 и 8 дней после заражения. При сравнении двух бесклеточных вакцин (двухкомпонентной-КаТ + ФГА-произ-водства GSK и Инфанрикс), а также трех цельноклеточных вакцин (Тривакс, АцКДС, Комбивакс) выявлено, что самую быструю защиту (со 2 дня) обеспечивали цельноклеточная вакцина Тривакс и Инфанрикс. К 8 сут самая высокая и практически одинаковая защита регистрировалась у трех вакцин: Тривакс, Инфанрикс и Комбивакс, что соответствовало данным многоцентровых клинических испытаний.

Изучение защитной активности вакцины Инфанрикс, проведенное в Италии, где в течение 17 мес наблюдали за 14 751 первично вакцинированным (без введения бустерной дозы) ребенком, показало эффективность вакцинации в 84% случаев. Последующее наблюдение за частью этих детей до шестилетнего возраста (более 65 мес) подтвердило высокий уровень защиты, не опускавшийся ниже 81%. Защитное действие цельноклеточных вакцин в большой степени зависит от уровня антител к КТ, полученного трансплацентарно и при естественном бытовом контакте с возбудителем. Вероятно, в условиях снижения заболеваемости коклюшем и уменьшения циркуляции возбудителя защитная активность АцКДС может снижаться и по этой причине. В другом крупномасштабном исследовании, проведенном в Германии, защитная эффективность первично введенной Инфанрикс вакцины составила 89%: при контакте с коклюшем заболевание развилось всего у нескольких детей из 22 505 вакцинированных и протекало в легкой форме. В Швеции, где вакцина была зарегистрирована в 1996 г., в те-

чение нескольких месяцев было иммунизировано 95% детей: в течение 3-х лет заболеваемость снизилась на 90%. В другом сравнительном исследовании трех цельноклеточных и пяти ацеллюлярных вакцин также было доказало, что 3-х и 5-ти компонентные бесклеточные вакцины сопоставимы по профилактической эффективности с самыми действенными цельноклеточными [23].

В отличие от постепенно снижающегося титра антител, клеточный поствакцинальный иммунитет сохраняется длительно. Необходимо подчеркнуть, что у детей, привитых на первом году жизни, уровень клеточного иммунитета сопоставим с постинфекционным [24]. Изучение длительности поствакцинального иммунитета, сформированного при использовании бесклеточных вакцин производства GSK и Chiron-Biocine, проведенное в Италии, показало существенное снижение титров антител к включенным в состав вакцины антигенам коклюшной палочки к 4 годам. Однако у детей в возрасте 7 мес, имевших клеточный ответ на применяемые антигены, к 4 годам вновь возрастал анти-тельный ответ на ФГА и ПРН, возможно, за счет естественного бытового бустирования, в том числе с родственными и сходными по антигенной структуре возбудителями (В. parapertussis) [25]. Проведенные в Италии двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания трехкомпонентной АаКДС, производства GSK, подтвердили сохранение защитного действия вакцины Инфанрикс у вакцинированных до 6 лет в 78% случаев, а у заболевших детей регистрировали легкие формы заболевания [26, 27].

Одним из серьезных преимуществ вакцины Инфанрикс является ее эффективность по отношению к современным штаммам В. pertussis с учетом их изменчивости (антигенного дрейфа). К концу 90-х гг. XX в. появился ряд публикаций, из которых следовало, что за время, прошедшее от введения вакцинации, представители этого вида претерпели существенные изменения. В течение 10 лет (1954-1964 гг.) после начала вакцинации происходила клональная экспансия штаммов, отличных по типу ДНК от существующих ранее (в том числе и от используемых при производстве цельноклеточных вакцин). Одним из методов стандартного типиро-вания штаммов В. pertussis является генотипирование (сек-венирование) [28]. Молекулярно-генетические исследования 90-х гг. показали, что из 13 секвенированных генов только гены S1-субъединицы коклюшного токсина (S1-KT) и ПРН подвержены изменчивости (антигенному дрейфу). При изучении гена пертактина было выявлено 8 аллелей; первые 3 из них доминируют по распространенности, встречаясь в разных регионах с различной частотой [29]. Изменения были обнаружены в двух участках с повторяющимися кодируемыми последовательностями: GGXXPn (участок 1) и PQPn (участок 2). В области участка 2 отличия присутствуют только у двух изученных на сегодняшний день штаммов, отнесе-ных к ПРН 6 типа: референс-штамм ВОЗ 18323 и дикий штамм, выделенный во Франции в 1993 г. У всех остальных, изученных в настоящее время, штаммов полиморфизм выявлен только в участке 1 [29]. Эти участки являются иммуно-генными и участвуют в формировании В-клеточного иммунного ответа. Изменения в их структуре совпали по времени появления с подъемом заболеваемости коклюшем в ряде стран. В структуре гена КТ. кодирующего S1-субъединицу,

/о де-)%. В 1ЧНЫХ 3-х и ы по ными

1ТЄЛ,

ДЛИ-

IX на опо-ости 1 ис-;к и ест-:тав шко на -гги-эст-

ІЄН-

1МИ

ле-ния ди-с у JHX

'7].

1КС

ЫМ

-ю-

1Й,

\е-

'У-

ю-

ия

эе

0-

0-

к-

1Я

;о

Н

/-

3

в

I-

fcAu Бы ребенок мог gU^ufdTb - он gbltpaA БЫ

ии<ранр*кс

sk

• Первая в России бесклеточная АКДС-вакцина1

• За 10 лет в 90 странах мира использовано более

130 миллионов доз вакцины Инфанрикс2

• Безопасная вакцинация: реактогенность вакцины Инфанрикс ниже, чем у цельноклеточных АКДС-вакцин3'4

• Действенная и длительная защита: доказано при массовой иммунизации56

• Полностью соответствует Национальному календарю прививок России7

Инфанр икс<

Ацеллюлярная АКДС-вакцина

За^та, не вызывающа соллиеи**

www.worldwidevaccines.comwww.vakcinacia.ruwww.gsk.com.ru

Россия, 117418, Москва, Новочеремушкинская ул., 61. Тел.: (095) 777-89-00, факс: (095) 777-89-01

Информация, содержащаяся в данной рекламе, предназначена для медицинских работников.

За дополнительной информацией обращайтесь в компанию «ГлаксоСммтКляин» по тел.. (095) 777-89-00

ИНСТРУКЦИЯ

по применению вакцины ИНФАНРИКС® (вакцина дифтерийно-столбнячная трехкомпонентная бесклеточная коклюшная адсорбированная жидкая)

(в сокращении)

Регистрационный номер: П №016083/01

Инфанрикс® соответствует требованиям ВОЗ в отношении производства субстанций биологического происхождения и вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша Назначение

• Первичная вакцинация против дифтерии, столбняка и коклюша детей с 3 мес.

• Ревакцинация детей, которые ранее были иммунизированы тремя дозами бескле-точной коклюшно-дифтерийно-столбнячной или цельноклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины.

Противопоказания

• Известная гиперчувствительность к любому компоненту настоящей вакцины, а также в случае, если у пациента возникали симптомы гиперчувствительности после предыдущего введения Инфанрикс®.

• Сильная реакция (температура выше 40°С, гиперемия или отек более 8 см в диаметре) или осложнение (коллапс или шокоподобное состояние, развившиеся в течение 48 ч после введения вакцины; непрерывный плач, длящийся 3 ч и более, возникший в течение 48 ч после введения вакцины;судороги, сопровождаемые или не сопровождаемые лихорадочным состоянием, возникшие в течение

3 суток после вакцинации) на предыдущее введение вакцины Инфанрикс8

• Энцефалопатия, развившаяся в течение

7 дней поспе предыдущего введения вакцины. содержащей коклюшный компонент. В этом случае курс вакцинации

следует продолжать дифтерийно-столбнячной вакциной.

Способ применения и дозы Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл Курс первичной вакцинации состоит из 3 доз вакцины, вводимых согласно Национальному календарю профилактических прививок России в 3, 4,5 и 6 мес жизни: ревакцинацию проводят в 18 мес.

Побочные реакции

Приведенные данные свидетельствуют, что вакцина Инфанрикс* обладает более низкой реактогенностью по сравнению с цельноклеточными коклюшно-дифтерийностолбнячными вакцинами.

При назначении Инфанрикс* очень редко регистрировались аллергические реакции, включая анафилактоидные Особые указания

ВИЧ-инфекция не является противопоказанием к вакцинации

Форма выпуска

По 0,5 мл (1 доза) в шприце нейтрального стекла типа I (ЕФ) вместимостью 1 мл с 1 иглой. Носик шприца укупорен пробкой из бутилкаучука По 1 шприцу с 1 иглой в блистере вместе с инструкцией по применению в картонной коробке Срок годности, условия хранения и транспортировки

Срок годности - 3 года.

Препарат с истекшим сроком годности применению не подлежит.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2°С до 8°С Не замораживать.

Производитель

Вакцина производится компанией «ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз с.а». Бельгия.

1. Государственный реестр лекарственных средств текущего издания. Z. GSK data ол file 3. Greco D et al. NEJM 1996: 334:341-348 4. Bernstein et al Pediatr Inf Dis 1993,12.131. 5 Hallander HO et

al. Swedish Inst Inf Control, Report 14 May 1999. 6. Herzig P et al. Infection 1998. 7. Инструкция по применению вакцины ИНФАНРИКС®.

обнаружен полиморфизм 3 участков. Выделено 4 аллеля этого гена: А, В, D и Е (выявленный ранее аллель С был позднее признан ошибкой, допущенной при секвенирова-нии). Аллель Е был обнаружен только у двух штаммов (содержащих ПРН-6). Исследования, проведенные в Финляндии в 90-е гг., показали, что около 90% циркулировавших штаммов отличались от вакцинных и выделенных в довакци-нальный период по структуре указанных выше генов [30]. В Нидерландах из общего числа штаммов, выделенных у непривитых детей (в возрасте 0-3 мес), только 22% совпали по генетической структуре с вакцинными. Среди штаммов, изолированных у привитых, подобное совпадение обнаружено у 18% детей старше 2 лет, а у детей 1-2 лет - только у 8%. У 13% штаммов обнаружен ген ПРН 1 типа, характерный для В. pertussis, изолированных в довакцинальный период, у 36% - ПРН-2, у 51% штаммов - ПРН-3 [31]. Финские исследователи доказали, что 100% циркулировавших штаммов отличались от вакцинных по структуре S1-KT: у довакци-нальных и вакцинных штаммов выявлялись варианты В и D, у циркулировавших в более поздний период - вариант А [29]. При изучении гена ПРН установлено, что лишь 7% циркулировавших штаммов содержали ПРН-1, характерный для вакцинальных, 72% современных штаммов содержали ПРН-

2, 12% - Г1РН-3, остальные 9% - ПРН-4 [29]. Исследования, проведенные в конце 90-х гг. в Италии, Франции и России, подтвердили аналогичные различия между штаммами В. pertussis, существовавшими в начале и в конце XX столетия: большинство из циркулировавших штаммов содержали S1-KT А и ПРН-2 и 3, в то время как вакцинные и «доприви-вочные» - S1-KT В и D наряду с ПРН-1 [29]. При изучении вакцины Инфанрикс в эксперименте была доказана ее высокая протективная эффективность против вновь появившихся европейских штаммов, включающих аллели А, В и Е субъединицы S1 -КТ, а также ПРН 1, 2, 3 и 6 типов. Сравнение про-тивококлюшной активности различных вакцин: бивалентной (КаТ+ФГА) - Пентавак, трехвалентной (КаТ + ФГА + ПРН) -Инфанрикс, пятивалентной (КаТ + ФГА + ПРН + фимбрии 2,3) -Квадрасел (на мышиной модели), выявило высокую эффективность трех- и пятивалентной вакцин вне зависимости от тестируемого штамма [22]. Клинические исследования также показали эффективность вакцины Инфанрикс по отношению к штаммам, возникшим и циркулировавшим в#Герма-нии и Италии в 1992-1994 гг. (84 и 89% соответственно) [8].

Важным достижением современной вакцинопрофилактики является создание комбинированных вакцин, индуцирующих специфический иммунитет к нескольким заболеваниям одновременно, что сокращает число инокуляций и обязательных посещений врача, а также дает существенный экономический эффект. На основе АаКДС производства GSK создано несколько комбинированных вакцин, позволяющих иммунизировать детей не только от коклюша, дифтерии, столбняка, но и полиомиелита (АаКДС-ИПВ), вирусного гепатита В (АаКДС-ВГВ), гемофильной инфекции типа b (Hib). Для одновременной вакцинации против всех этих инфекций применяют вакцину АаКДС-ВГВ-ИПВ, 0,5 мл раствора которой добавляют вакцину для профилактики Hib производства GSK - Хиберикс. Основным принципом при создании и тестировании эффективности комбинированных вакцин является «non-inferiority», то есть отсутствие подавления иммуногенного и защитного

действия каждого из их компонентов под влиянием других. Это контролируется сравнением уровня титров антител к каждому включенному в состав вакцины антигену с защитным, который определен для большинства инфекций, кроме коклюша. Сравниваются также иммуногенность и степень про-тективности комбинированных вакцин с отдельно вводимыми лицензированными моновакцинами той же фирмы. При сравнительном изучении поствакцинальных уровней антител в популяции используют: геометрическую среднюю концентрацию, кривую обратного кумулятивного распределения, а также доверительных интервалов non-inferiority. Последнее означает, что 90% абсолютных значений титров, полученных к каждому антигену в комбинированной вакцине, должно укладываться в доверительные интервалы между верхней и нижней границами колебаний, которые не должны отличаться от защитных значений более чем на 10%. Более выраженные различия в титрах антител будут свидетельствовать о феномене «подавления» (inferiority) действия вакцины.

Поствакцинальный ответ к коклюшным антигенам изучался с позиций non-inferiority путем сравнения поствакцинальных титров, полученных при вакцинации вакциной Инфанрикс и цельноклеточной коклюшной вакциной. Кроме того, дополнительно учитывались титры материнских антител у первично серопозитивных детей [21]. Проведенные в Литве и Эстонии испытания иммуногенности с позиций noninferiority и безопасности одномоментного внутримышечного введения в разные участки тела (правое и левое бедро) вакцины против вирусных гепатитов А и В (Амбирикс или Твин-рикс производства GSK) и вакцины Инфанрикс-ИПВ/Hib показали возможность и целесообразность их сочетанного введения [32]. Иммуногенность комбинированной вакцины АаКДС-ВГВ исследовалась у недоношенных и доношенных детей; всем детям вакцина вводилась в возрасте 3, 5 и

11 мес. Оказалось, что у большинства недоношенных после третьего введения вакцины выявлялась сероконверсия ко всем ее компонентам, хотя уровни выявляемых антител прямо коррелировали с гестационным возрастом детей и значительно уступали показателям, полученным у доношенных детей соответствующего возраста [33].

Внедрение в клиническую практику бесклеточных комбинированных вакцин, в том числе зарегистрированной в России в ноябре 2004 г. вакцины Инфанрикс, является несомненным шагом вперед в борьбе с коклюшной инфекцией. Традиционно применяемая в нашей стране АКДС и Инфанрикс взаимозаменяемы: начатая цельноклеточным препаратом вакцинация может быть продолжена бесклеточным, что особенно важно для детей с сильными и патологическими реакциями на АКДС, а также противопоказаниями к вакцинации. Ацеллюлярная вакцина делает возможной защиту от коклюша детей группы риска по развитию тяжелого варианта его течения. К этой группе относятся больные различными формами судорожных расстройств: (с эпилепсией, фебрильными судорогами), а также дети с врожденной и приобретенной гидроцефалией, с детским церебральным параличом, органическим поражением ЦНС [34]. В настоящее время Инфанрикс разрешен к применению в сроки, декретированные Национальным календарем прививок России. Регистрация бесклеточной противококпюшной вакцины теоретически расширяет возможности ее применения как в более

младших, так и в более старших возрастных группах, что используется в ряде стран с низким уровнем заболеваемости

этой инфекцией (США, Франции, Канаде) [35].

Литература

1 Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ценева Г.Я. Эволюция коклюшной инфекции у детей. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2005; 191.

2. Stevenson М., Beard S., Finn A., Brennan A. Estimating the potential health gain and cost consequences of introducing a pre-school DTPa pertussis booster into the UK child vaccination schedule. Vaccine 2002; 20:1778-86.

3. Тимченко B.H., Бабаченко И.В., Дробаченко О.А., Чернова Т.М. Все о детских прививках. СПб: СпецЛит, 2003; 134.

4. Van Savage I. Natural history of pertussis antibody in the infant and effect on vaccine response. J Infect Dis 1990; 161 (3): 487-92.

5. Коклюшные вакцины. Еженедельный эпидемиологический отчет (ВОЗ): 4 (2005). Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2005; 1 (20);10—3.

6. Федоров А.М., Таточенко В.К. Бесклеточная вакцина против коклюша - новый этап в борьбе с этой инфекцией. Вопросы современной педиатрии 2005;

4 (2): 87-91.

7. Kimura М. Japanese clinical experiences with acellular pertussis vaccines. Dev Biol Stand 1991; 73; 5-9

8. Capiau C., Poolman J., Hoet B. et al. Development and clinical testing of multiva-lent vaccines based on a dlphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine: difficulties encountered and lessons learned. Vaccine 2003; 21: 2273-87.

• 9. Сельникова О.П., Чудная Л.М. Применение современных вакцин и перспективы вакцинопрофилактики. Современная педиатрия 2004; 3 (4): 126-9.

10. Vanura h., Just М., Ambrosch F. et al. Study of pertussis vaccines in infants: comparison of response to acellular pertussis DTP vaccines containing 25 |ig of FHA and either 25 or 8 цд of PT with response to whole-cell pertussis DTP vaccine. Vaccine 1994; 12 (3): 210^1.

11. Schmitt H.J., Schuind A., Knuf M. et al. Clinical experience of a tricomponent acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids for primary vaccination in 22505 infants. J Pedlatr 1996; 129: 695-701.

12. Schmitt H.J., Beutel K., Schuind A. et al. Reactogenici and immunogenicity of a booster dose of a combined diphtheria, tetanus, and tricomponent acellular pertussis vaccine at 14-28 months of age. J Pedlatr 1997; 130: 616-23.

13. Halperin S.A., Accellular pertussis vaccines have arrived. Can J Infect DIs 1996; 7: 359-60.

14. Dokmetjlan J.,Valle C.D., Lavlgne V. et al. Relationship between structure and neutralizing activity of rabbit tetanus antibodies elicited by acellullar and whole-cell pertussis DTP vaccines. Vaccine 1998; 16 (7): 672-7.

15. Zepp F., Knuf М., Habermehl P. et al. Pertussis-specific cell-mediated immunity In

$

infants after vaccination with a tricomponent acellular pertussis vaccine. Infect Immun 1996; 64 (10): 4078-84.

16. Rowe J., Macaubas C., Monger T.M. et al. Antigen-specific responses to diphthe-ria-tetanus-acellular pertussis vaccine In human infants are initially Th2 polarized. Infect immune 2000; 68 (7): 3873-7

17. Ausiello C.M., Lande R., Stefanelli P. et al. T-cell Immune response assessment as a complement to serology and intranasal protection assays in determining the protective immunity induced by acellular pertussis vaccines in mice. Clin Diagnost Lab Immun 2003; 10 (4): 637-642.

18. Watanabe М., Komatsu E., Sato Т., Nagal M. Evaluation of efficacy in terms of antibody levels and cell-mediated immunity of acellular pertussis vaccines in a murine model of respiratory Infection. FEMS Immun Med Microbiol 2002; 33: 219-25.

19. Fie Q., Minh N.N.T., Man K.V. et al. Cytokine mRNA expression and proliferative responses induced by pertussis toxin, filamentous hemagglutinin and pertactin of Bordetella pertussis in the peripheral blood mononuclear cells of infected and immunized schoolchildren and adults. Infect immune 1998; 66 (8): 3796-801.

20. Guiso N., Capiau C., Carlettl G. et al. Intranasal murine model of Bordetella pertussis infection. 1. Prediction of protection In human infants by acellular vaccines. Vaccine 1999; 17: 2366-76.

21. Godfroid F., Denoel Ph., de Grave D. et al. Diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) combination vaccines and evaluation of pertussis immune responses. Int J Med Microbiol 2004; 294: 269-76.

22. Denoel Ph., Godfroid F„ Guiso N. et al. Comparison of acellular pertussis vac-cines-induced immunity against Infection due to Bordetella pertussis variant isolates in a mouse model. Vaccine 2005; 23 (46-47), 5333-5341.

23. Mills K.H.G., Ryan M„ Ryan E„ Mahon B.P. A murine model in which protection correlates with pertussis vaccine efficacy in children reveals complementary roles for humoral and cell-mediated immunity in protection against Bordetella pertussis. Infect immun 1998; 66 (2): 594-602.

24. Ausiello C.M., Lande R., Urbani F. et al. Cell-mediated immunity and antibody responses to Bordetella pertussis antigens in children with a history of pertussis infection and in recipients of an acellular pertussis vaccine. J Infect Dis 2000; 181: 1989-95.

25. Ausiello C.M., Lande R., Urbani F. et al. Cell-mediated Immune responses in four-year-old children after primary immunization with acellular pertussis vaccines. Infect immune 1999; 67 (8): 4064-71.

26. Cheuvart B., Burgess М., Zepp F. et al. Anti-diphtheria antibody seroprotection rates are similar 10 years after vaccination with dTpa or DTPa using a mathematical model. Vaccine 2004; 23: 336^2.

27. Salmaso S., Mastrantonio P., Tozzi A.E. et al. Sustained efficacy during the first 6 years of life of 3-component acellular pertussis vaccines administered in infancy: the Italian experience. Pediatrics 2001; 108 (5): 81-7.

28. Mooi F.R., Hallander FI., von Konig C.FI.W., Hoet B., Guiso N. Epidemiological typing of Bordetella pertussis isolates: recommendations for a standard methodology. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:174-81.

29. Курова H.H. Молекулярно-биологическая характеристика Bordetella pertussis, циркулирующих в период подъема заболеваемости, и совершенствование лабораторной диагностики коклюша. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. 2003; СПб: 23.

30. Mooi F.R.. Fie Q., van Oirschot FI., Mertsola J. Variation In the Bordetella pertussis virulence factors pertussis toxin and pertactin In vaccine strains and clinical isolates in Finland. Infect Immun 1999; 67 (6): 3133-4.

31. Mooi F.R., van Oirschot FI., Fleuvelman K. et al. Polymorphism in the Bordetella pertussis virulence factors P.69/pertactin and pertussis toxin in the Netherlands: temporal trends and evidence for vaccine-driven evolution. Infect Immun 1998; 66: 670-5.

32. Usonis V., Meriste S., Bakasenas V. et al. Immunogenicity and safety of a combined hepatitis A and В vaccine administered concomitantly with either a measles-mumps-rubella or a diphtheria-tetanus-acellular pertussis - inactivated poliomyelitis vaccine in infants aged 12-18 months. Vaccine 2005; 23: 2602-6.

33. Faldella G., Alessandroni R., Magini G. M. et al. The preterm infant’s antibody response to a combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis and hepatitis В vaccine. Vaccine 1998; 17:1646-9.

34. Студеникин B.M. Fleвpoлoгичecкиe аспекты и перспективы применения новой ацеллюлярной вакцины АКДС в детском возрасте. Вопросы современной педиатрии 2005; 4 (4): 20-3.

35. Озерецковский FI.A., Чупринина Р.Г1. Вакцинопрофилактика коклюша - итоги и перспективы. Вакцинация 2004; 5 (35): 6-7