CC BY
147
УДК 616.8-008:616.379-008.64
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Р.Г. Есин, И.Х. Хайруллин, О.Р. Есин,
ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия»
Есин Радий Германович - e-mail: [email protected]
В обзоре изложены современные представления о механизмах повреждения головного мозга и развития когнитивных нарушений при сахарном диабете 1-го и 2-го типа. Рассматриваются васкулярные механизмы, нарушение инсулинового сигналлинга, амилоидогенез, фосфорилирование тау-протеина, гипергликемия, гиперинсулинемия, ассоциация с воспалением.
Ключевые слова: сахарный диабет, когнитивные расстройства.
The article deals with the present-day ideas about the mechanisms of head brain damages and the development of cognitive disorders in case of I and II diabetes mellitus. There are described the vascular mechanisms, insulin signaling disorders, amyloidogenesis, phosphorylation of tau-protein, hyperglycemia, hyperinsulinemia, association with inflammation.
Key words: diabetes mellitus, cognitive disorders.
Связь между сахарным диабетом (СД) и нарушением когнитивных функций предположена еще в 1922 году [1].
В последнее время осложнения СД со стороны центральной нервной системы (ЦНС) изучаются все более пристально [2-6]. Клинически значимая когнитивная дисфункция приводит к нарушению трудовой и социальной адаптации и ухудшению качества жизни больных СД, особенно если она достигает стадии деменции. Когнитивные нарушения снижают способность больных СД к адекватному контролю гипергликемии и увеличивают риск развития типичных осложнений, приводящих к инвалидизации и угрожающих жизни [7]. У пожилых больных с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) наличие когнитивной дисфункции увеличивает риск смерти на 20% за 2 года [3]. В последние 20 лет завершен ряд исследований по выявлению связи между СД2 и когнитивными функциями [8-13]. Показан более низкий уровень показателей когнитивных тестов у пациентов с СД2, чем у пациентов без СД, одинаковых по возрасту, полу и образованию [14] и ускорение снижения когнитивных функций у пациентов с СД [15]. В первую очередь при СД страдают внимание, скорость обработки данных и память. Отмечено, что у лиц с преддиабетом и гиперинсулинемией, метаболическим синдромом с гипертензией, дислипидеми-ей и ожирением когнитивные показатели хуже и снижаются более быстро [16]. Сам метаболический синдром даже без диабета предрасполагает к болезни Альцгеймера (БА) [17].
Оба типа СД и метаболический синдром связаны с повышенным риском микро- и макроваскулярных осложнений и цереброваскулярных событий с усугублением когнитивных функций [18]. Риск развития деменции выше у пациентов с сочетанием СД2 и артериальной гипертонией (АГ), чем с изолированными СД или АГ [19], а сочетание СД с высоким АД увеличивает риск развития сосудистой деменции в 6 раз [20]. Сосуществование цереброваскулярной патологии и СД2 усиливает корреляцию с умеренным когнитивным снижением и деменцией [21].
Гипертоническая церебральная васкулопатия может усугубить действие диабетической микроангиопатии, которая отрицательно действует на микроциркуляцию. Количество
лакунарных и бессимптомных инфарктов у пациентов с СД2 вдвое больше по сравнению с пациентами без СД [6].
Изучение связи компонентов метаболического синдрома и когнитивного снижения показало снижение когнитивных
показателей у пациентов с гипертензией, ассоциацию гипертензии в среднем возрасте с усугублением когнитивной дисфункции и деменции в более позднем возрасте [22]. Гипертония - причина артерио- и атеросклеротических изменений сосудов головного мозга, которые могут привести к серьезному нарушению церебральной перфузии за счет уменьшения просвета артериол, гипоксии с развитием инфарктов или диффузных изменений белого вещества мозга (лейкоареоз).
Исследования, показывающие повышение частоты деменции при СД2, не дают ответа на вопрос, какой из механизмов может играть в этом ключевую роль: гипергликемия, гипе-ринсулинемия, нарушение сигнальной функции инсулина или ассоциация с воспалением.
При СД1 ранние исследования связывали когнитивные нарушения с повторяющимися эпизодами гипогликемии. Однако, последние исследования не подтвердили такую связь [23]. Последние клинические и экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что основную роль в развитии энцефалопатии при СД1 играет дефицит инсулина и С-пептида [24, 25].
Ожирение в среднем возрасте ассоциируется к плохими когнитивными показателям в позднем возрасте. Нарушение лептинового гомеостаза повышает количество внеклеточного р-амилоида и фосфо-тау (модели животных). Применение лептина улучшает когнитивные показатели, уменьшает количество внеклеточного р-амилоида и фосфо-рилированного тау-протеина [26]. При БА уменьшение уровня циркулирующего лептина имеет обратную корреляцию с когнитивным дефицитом. Гиперлипидемия ассоциирована с повышением риска когнитивного дефицита [27].
У пациентов с СД2 по сравнению с лицами без СД обнаруживается уменьшение объема гиппокампа и миндалин мозжечка и втрое больший риск развития теменной атрофии. Показана связь между поражением белого вещества,
НЕВРОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
ivk
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
атрофии мозга и когнитивными функциями и получены
доказательства того, что этот прогрессирующий дефицит структур мозга может развиваться также у пациентов с пред-диабетом [6].
Связь между СД2, деменцией и БА многофакторна. Возраст сам по себе - важный фактор, повышающий уязвимость головного мозга к другим поражениям, гипергликемия обладает самостоятельным патогенетическим воздействием, а инсулинорезистентность приводит к снижению инсулинового сигналлинга и гиперинсулинемии с последующим влиянием на факторы роста нервов, воспаление, обработку тау-протеина и амилоида [28]. Гипергликемия снижает мозговой кровоток за счет ухудшения вазодилятации вследствие снижения экспрессии 1\Ю-синтазы при гипергликемии, а также снижения протеинкиназы С и повышение активности \Д0РН-оксидазы [29]. Подобные нарушения вазореактивности в сочетании с изменениями микроциркуляции вызывают нарушения церебральной гемодинамики.
С увеличением возраста, снижается уровень мозгового инсулина и уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР), развивается десенситизация соответствующих рецепторов с последующим снижением сигнальной активности. Такие возраст-ассоциированные изменения характерны для БА и сопровождаются повышением уровня циркулирующего инсулина [30].
В головном мозге инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) опосредуют утилизацию глюкозы, метаболизм энергии, генетическую регуляцию нейротрофических факторов и их рецепторов, экспрессию холинергического гена, экспрессию и фосфорилирование тау-протеина, регуляцию образования р-амилоида, они имеют противовоспалительный и антиапоптотический эффект.
Снижение инсулинового сигналлинга подавляет гены раннего реагирования с-Ю и с-]ып с последующей экспрессией ИФР 1 и 2, фактора роста нерва и экспрессии нейротрофи-на-3 и их рецепторов [31, 32]. Инсулин тесно связан с синтезом нейротрансмиттеров, включающих ацетилхолин и глу-тамат, а ИФР оказывает протективное действие на холинер-гические нейроны. Агонисты рецепторов глюкагоноподоб-ного пептида показали эффект в снижении уровня глюкозы и повышении активности инсулина [33]. Поэтому снижение активности инсулина, вероятно, играет важную роль в повышении случаев БА при СД2.
Морфологические признаки БА - это отложение р-амилоида и наличие гиперфосфорилированных изоформ тау-протеина (фосфо-тау) в нейрофибриллярных клубочках. Отложение р-амилоида ассоциировано со снижением инсулинового сигналлинга, хотя другие механизмы также могут этому способствовать. Воспаление с активацией микроглии способствует накоплению р-амилоида и повышению расщепления белка-предшественника амилоида (БПА) с оксидантным стрессом [34].
Прямой эффект инсулина на отложение р-амилоида двойной. Было показано, что инсулин повышает вывод р-амилоида из нейрона. Кроме того, фермент, разрушающий инсулин, разрушает как инсулин, так и р-амилоид [35]. Поэтому при повышении уровня инсулина резистентность к инсулину повышает количество внутриклеточного р-амилоида и поддерживает внеклеточное накопление р-амилоида. Чистый эффект инсулинорезистентности и
гиперинсулинемии - повышение уровня внутриклеточного и внеклеточного р-амилоида.
Есть клинические и экспериментальные данные, поддерживающие концепцию о том, что холестерин также может быть вовлечен в амилоидогенез. Процесс амилоидогенеза из БПА происходит в мембранном липидном рафте или так называемых кавеолах клеточной мембраны. Расположение кавеол такое же, как и рецепторов инсулина и ИФР-1. Аномалия производства р-амилоида из БПА и С-терминального фрагмента БПА происходит в кавеоле и опосредуется р- и 7-секретазами. Нормальный процессинг БПА - растворение БПА-а во внешних доменах кавеол. Предполагается, что высокий уровень холестерина повышает количество и размер кавеол и регулирует уровень кавео-лина-1, с повышением экспрессии БПА, активации р- и 7-секретаз и, следовательно, образованием р-амилоида. Эксперименты in vivo показали, что диета с высоким содержанием холестерина повышает уровень р-амилоида и истощает ингибирование р-амилоида [36]. Следует помнить, что мозговой холестерин зависит не только от диеты или печеночного синтеза, но может, вероятно, формироваться путем синтеза in situ [37].
Тау-протеин играет главную роль в стабилизации микротрубочек, аксональном транспорте и росте нерва. Аномальное фосфорилирование тау-протеина происходит при многих нейродегенеративных заболеваниях и является главным компонентом парных спиральных нитей, образующих нейрофибриллярные клубочки при БА. Связь между аномальным метаболизмом БПА и абберантным фосфори-лированием тау до конца не ясна. Активация некоторых каспаз может возникать вторично из-за снижения инсулинового сигналинга [38] и метаболизма амилоидогенного БПА [30], что производит протеолитическое расщепление тау-протеина. Однажды расщепившись, тау-протеин теряет ингибиторный домен на С-терминали, позволяя N-терминальным фрагментам фосфорилироваться и поли-меризоваться [39]. Незащищенные эпитопы восприимчивы к фосфорилированию различными киназами, некоторые из которых являются результатом нарушенного инсулинового сигнального каскада [30]. Этот механизм, возможно, связан с метаболизмом амилоидогенного БПА, так же, как снижение инсулинового сигналлинга - с аномальными депозитами фосфо-тау при БА.
Основываясь на клинических и экспериментальных данных, можно считать установленной связь между СД2 и БА. Инсулинорезистентность играет центральную роль с прямым (накопление р-амилоида и фосфо-тау) и непрямыми эффектами (апоптоз и окисидантные стрессоры). Кроме того, нарушение активности инсулина влияет на другие ней-ротрофические факторы, нейротрансмиттеры и структурные протеины нейроскелета, ведущие к нейрональной дегенерации. Другие аномалии, ассоциированные с СД2, такие как гиперлипидемия и ожирение, приводят к усугублению аномалий, возникаюших из-за инсулинорезистентности (повышение амилоидогенного процессинга и активация факторов воспаления), окислительных стрессоров и стрессоров апоптоза, в последующем приводящие к нейрональной гибели. Хотя и остается много вопросов о связи между двумя заболеваниями, главные связи становятся все более понятны.
В последнее время появляется все больше доказательств неблагоприятных эффектов сахарного диабета 1-го типа на ЦНС и когнитивные функции. Изучение детей с СД1 показало нарушение внимания, скорости переработки данных, исполнительных функций, интеллекта и памяти [40,41]. Показано, что раннее начало СД ассоциировано с низким уровнем IQ, плохими нейрофизиологическими показателями [42] и большой уязвимостью мальчиков, чем девочек. В отличие от более ранних мнений, более поздние исследования не связывают когнитивный дефицит с повторными эпизодами гипогликемии из-за интенсивной инсулинотерапии [23, 43].
Исследование пациентов с началом СД до шести лет показало высокий уровень височного склероза, который может быть не связанным с предшествующими эпизодами гипогликемии [44]. МРТ пациентов с диабетом в возрасте 12 лет показала выраженное снижение белого вещества в парагиппокампе, височной и лобной областях, а также объем серого вещества в таламусе, гиппокампе и островковой коре [41]. Воксел-ориентированный морфометрический анализ пациентов с СД1 в возрасте 15-25 лет показал снижение плотности серого вещества в таламусе, верхней и средней лобных извилинах [45].
Согласно эпидемиологическим данным, ранний возраст начала диабета имеет большое негативное воздействие на развивающийся мозг. Однофотонная эмиссионная томография показала снижение мозгового кровотока в лобных областях и в базальных ганглиях [46]. Хроническая гипергликемия ассоциирована со снижением показателей нейрофизиологических тестов [40] и структурными изменениями
[47]. Структурные аномалии сопровождаются повышением сорбитола и снижением уровня таурина, что активирует полиоловый путь и снижает нейротрофическую поддержку
[48]. Патоморфологическое исследование 2 пациентов с ранним началом диабета показало снижение экспрессии инсулина и экспрессии ИФР-1 в гиппокампе, мозжечке, мосту и базальных ганглиях, нейрональную потерю в гиппокампе и лобной коре [49].
Механизм, лежащий в основе диабетической энцефалопатии 1-го типа, является многофакторным и пока далек от полного понимания. Предполагается, что дефицит инсулина и его последствия как другие нейротрофические факторы, возможно, играют значительную роль, влияя на нейротрансмиттеры и нейрональную интеграцию. Сопутствующий окислительный стресс и активация апоптоза, возможно, связаны с гипергликемией, но возможно, в большей степени, с нарушением инсулинового сигналлинга, который предлагается корригировать С-пептидом и интраназальным введением инсулина. Все нарушения с течением времени приводят к нейрональной потере и дезинтеграции нейрональных сетей, являющихся основой когнитивной функции. Развитие когнитивной дисфункции при СД1 отличается от когнитивной дисфункции при СД2. СД1 клинически не связан с БА, хотя умеренные изменения альцгеймеровского типа могут быть и при СД1.
Главная задача профилактики повреждения головного мозга у больных СД 2-го типа - раннее выявление СД и его
осложнений, поскольку в подавляющем большинстве исследований выявлена связь между когнитивными нарушениями и длительностью СД, а также когнитивными нарушениями и уровнем метаболического контроля [3].
Учитывая многофакторность энцефалопатии при СД (нарушения микроциркуляции, амилоидогенез, оксидант-ный стресс, нейрональный апоптоз) весьма перспективными могли бы оказаться препараты, влияющие на эти звенья патогенеза. Одним из эффективных лекарственных средств может оказаться стандартизированный экстракт Гинкго билоба Egb 761®, показавший высокую эффективность в клинических и экспериментальных исследованиях как поли-модальный нейропротектор [50, 51].
ш
ЛИТЕРАТУРА
1. Miles W.R., Root H.F. Psychologic tests applied in diabetic patients. Arch Intern Med. 1922. № 30. Р. 767-777.
2. Сосина В.Б., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Недементные когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа. Неврол. журнал. 2010. № 4. Р. 25-30.
3. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Диабетическая энцефалопатия. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. № 2. С. 30-39.
4. Товажнянская Е.Л., Безуглова И.О., Наврузов М.Б., Балковая Н.С. Умеренные когнитивные нарушения при сахарном диабете 2-го типа. Международный мед. журнал. 2012. № 1. С. 6-9.
5. Чуйко М.Р., Бодыхов М.К., Скворцова В.И. Характеристика и особенности течения энцефалопатии при инсулинзависимом сахарном диабете. Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2010. № 5. С. 4-8.
6. Sima A.A.F. Encephalopathies: the emerging diabetic complications. Acta Diabetol. 2010. Dec. № 47 (4). Р. 279-293.
7. Чугунов П.А., Семенова И.В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения. Сахарн. диаб. 2008. № 1. Р. 61-8.
8. Ott A., Stolk R.P., van Harskamp F. et al. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 1999. № 58. Р. 1937-1941.
9. Arvanitakis Z., Wilson R.S., Bienias J.L. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and decline in cognitive function. Arch Neurol. 2004. № 61. Р. 661-666.
10. Xu W.L., Qui C.X., Wahlin A. et al. Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungshohman project: a 6 year follow-up. Neurology. 2004. № 63. Р. 1181-1186.
11. Kumari M., Marmot M. Diabetes and cognitive function in a middle-aged cohort: findings from the Whitehall II study. Neurology. 2005. № 65. Р. 1597-1603.
12. Worrall G., Moulton E., Briffett E. Effect of type II diabetes mellitus on cognitive function. J Fam Pract. 1993. № 36. Р. 639,-643.
13. Fontbonne A., Berr C., Ducimetie're P., Alpe,rovitch A. Changes in cognitive abilities over a 4-year period are unfavorably affected in elderly diabetic subjects: results of the Epidemiology of Vascular Aging Study. Diabetes Care. 2001. № 24. Р. 366-370.
14. van Harten B., Oosterman J., Muslimovic D. et al. Cognitive impairment of MRI correlates in the elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Age Ageing. 2007. № 36. Р. 164-170.
15. Hassing L.B., Grant M.D., Hofer S.M. et al. Type 2 diabetes mellitus contributes to cognitive decline in old age: a longitudinal population-based study. J Int Neuropsychol Soc. 2004. № 10. Р. 599-607.
16. Komulainen P., Lakka T.A., Kivipelto M. et al. Metabolic syndrome and cognitive function: a population-based follow-up study in elderly women. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007. № 23. Р. 29-34.
17. Pinkston J.B., Alekseeva N., Gonzalez Toledo E. Stroke and dementia. Neurol Res. 2009. № 31. Р. 824-831.
18. Convit A., Wolf O.T., Tarshish C., de Leon M.J. Reduced glucose tolerance is associated with poor memory performance and hippocampal atrophy among normal elderly. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. № 100. Р. 2019-2022.
19. Hassing L.B., Hofer S.M., Nilsson S.E. et al. Comorbid type 2 diabetes mellitus and hypertension exacerbates cognitive decline: evidence from a longitudinal study. Age and Ageing. 2004. № 33. Р. 355-61.
20. Posner H.B., Tang M.-X., Luchsinger J. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurology. 2002. № 58. Р. 1175-1181.
21. Peila R., Rodriguez B.L., Launer L.J. Honolulu-Asia Aging Study Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies. Diabetes. 2002. № 51. Р. 1256-1262.
22. Etgen T., Sauder D., Bichel H. et al. Cognitive decline: the relevance of diabetes, hyperlipidaemia and hypertension. Br J Diab Vasc Dis. 2010. № 10. Р. 115-122.
23. The Diabetes Control Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions, Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med. 2007. № 356. Р. 1842-1852.
24. Sima A.A.F., Zhang W., Muzik O. et al. Sequential abnormalities in type 1 diabetic encephalopathy and the effects of C-peptide. Rev Diabet Stud. 2009. № 6. Р. 211-222.
25. Brismar T., Hyllienmark L., Ekberg K., Johansson B.L. Loss of temporal lobe beta power in young adults with type 1 diabetes mellitus. Neuroreport. 2002. № 13. Р. 2469-2473.
НЕВРОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
ivk
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
26. Tezapsidis N., Johnston J.M., Smith M.A. et al. Leptin: a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. J Alzheimer Dis. 2009. № 16. P. 731-740.
27. Nourhashemi F., Deschamps V., Larrieu S. et al. PAQUID Study. Personnes Age,es Quid Body mass index and incidence of dementia: the PAQUID study. Neurology. 2003. № 60. P. 117-119.
28. de la Monte S.M., Wands J.R. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. J Diabet Sci Tech. 2008. № 2. P. 1101-1113.
29. Inoguchi T., Li P., Umeda F. et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein-kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes. 2000. № 49. P. 1939-1945.
30. Li Z-G., Zhang W., Sima A.A.F. Alzheimer-like changes in rat models of spontaneous diabetes. Diabetes. 2007. № 56. P. 1817-1824.
31. Li Z-G., Zhang W., Sima A.A.F. C-peptide enhances insulin-mediated cell growth and protection against high glucose induced apoptosis in SH-SY5Y cells. Diabetes Metab Res Rev. 2003. № 19. P. 375-385.
32. Hayden M.S., Shosh S. Signaling to NF-kappaB. Genes Dev. 2004. № 18. P. 2195-2224.
33. Brunton S. Beyond glycemic control: treating the entire type 2 diabetes disorder. Postgrad Med. 2009. № 121 (5). P. 68-81.
34. Chen G.J., Xu J., Lahousse S.A. et al. Transient hypoxia causes Alzheimer-type molecular and biochemical abnormalities in cortical neurons: potential strategies for neuroprotection. J Alzheimers Dis. 2003. № 5. P. 209-228.
35. Farris W., Mansourian S., Chang Y. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. № 100. P. 4162-4167.
36. Refolo L.M., Malester B., LaFrancois J. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer’s amyloid pathology in a transgenic mouse model. Neurobiol Dis. 2000. № 7. P. 321-331.
37. J urevics H., Morell P. Cholesterol for synthesis of myelin is made locally, not imported into brain. J Neurochem. 1995. № 64. P. 895-901.
38. Sima A.A.F., Kamiya H. Is C-peptide replacement the missing link for successful treatment of neurological complications in type 1 diabetes? Curr Drug Targets. 2008. № 9. P. 37-46.
39. Matsui T., Ramasamy K., Ingelsson M. et al. () Coordinated expression of caspase 8, 3 and 7 mRNA in temporal cortex of Alzheimer disease: relationship
to formic acid extractable abeta42 levels. J Neuropathol Exp Neurol. 2006. № 65. Р. 508-516.
40. Northam E.A., Anderson P.J., Jacobs R. et al. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabetes Care. 2001. № 24. Р. 1541-1546.
41. Northam E.A., Rankins D., Lin A. et al. Central nervous system function in youth with type 1 diabetes 12 years after disease onset. Diabetes Care. 2009. № 32. Р. 445-450.
42. Ryan C.M. Why is cognitive dysfunction associated with the development of diabetes early in life? The diathesis hypothesis. Pediatr Diabetes. 2006. № 7. Р. 289-297.
43. Austin E.J., Deary I.J. Effects of repeated hypoglycemia on cognitive function: a psychometrically validated reanalysis of the diabetes control and complications trial data. Diabetes Care. 1999. № 22. Р. 1273-1277.
44. Ho M.S., Weller N.J., Ives F.J. et al. Prevalence of structural central nervous system abnormalities in early-onset type 1 diabetes mellitus. J Pediatr. 2008. № 153. Р. 385-390.
45. Musen G., Lyoo I.K., Sparks C.R. Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry. Diabetes. 2006. № 55. Р. 326-333.
46. Salem M.A., Matta L.F., Tantawy A.A. et al. Single photon emission tomography (SPECT) study of regional cerebral blood flow in normoalbuminuric children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2002. Sep. № 3 (3). Р. 155-162.
47. Perantie D.C., Wu .J, Koller J.M. et al. Regional brain volume differences associated with hyperglycemia and severe hypoglycemia in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2007. № 30. Р. 2331-2337.
48. Malone J.I., Hanna S., Saporta S. et al. Hyperglycemia not hypoglycemia alters neuronal dendrites and impairs spatial memory. Pediatr Diab. 2008. № 9. Р. 531-539.
49. Hoffman W.H., Artlett C.M., Zhang W. et al. Receptor for advanced glycation end products and neuronal deficit in the fatal brain edema of diabetic ketoacidosis. Brain Res. 2008. № 1238. Р. 154-162.
50. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гингко билоба (мемоплант) в неврологической практике. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова 2010; 110:5:51-56.
51. Камчатнов П.Р. Экстракт Гингко билоба EGb 761® - современные возможности клинического применения. М.: Изд-во ГУП РТ «ИИЦ УДП РТ», 2012. - 36 с.
