CC BY
372
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
Р.Г. Есин1, И.Х. Хайруллин1, С.Т. Зянгирова2, Ю.Н. Исаева1, О.Р. Есин1
1ГБОУДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России; 2ГУЗ «Казанский эндокринологический диспансер»
Контакты: Радий Германович Есин [email protected]
Рассмотрены вопросы эпидемиологии, морфологии и клинических проявлений диабетической энцефалопатии. Показаны различия диабетической энцефалопатии при сахарном диабете 1-го и 2-го типов. Представлены методы патогенетического лечения диабетической энцефалопатии.
Ключевые слова: диабетическая энцефалопатия, сахарный диабет, EGb 761®
DIABETIC ENCEPHALOPATHY: PATHOGENESIS, CLINICAL MANIFESTATIONS, THERAPY APPROACHES
R.G. Esin1, I.Kh. Khairullin1, S.T. Zyangirova2, Yu.N. Isayeva1, O.R. Esin1
'Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia;
2Kazan Endocrinology Dispensary
The paper considers the epidemiology, morphology, and clinical manifestations of diabetic encephalopathy. It shows the differences of diabetic encephalopathy in types ' and 2 diabetes mellitus. Pathogenetic treatment options for diabetic encephalopathy are given.
Key words: diabetic encephalopathy, diabetes mellitus, EGb 76'®
Введение
Известно, что заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2-го типа (СД-2) повышается. Рост заболеваемости СД 1-го типа (СД-1) у детей младшего возраста менее известен. СД обоих типов сопровождается осложнениями со стороны почек, сетчатки, периферической нервной системы и сосудов. В последнее время осложнения СД со стороны центральной нервной системы (ЦНС) изучаются все более пристально [1, 2]. Общепринятое определение диабетической энцефалопатии (ДЭ) не сформулировано, но к ней не относят острые нарушения функции структур ЦНС, возникающие при инсультах у больных СД, а также отек головного мозга, развивающийся при кетоацидозе или гипогликемии [3].
Связь между СД и когнитивными функциями предположена еще в 1922 г. [4]. В последние 20 лет завершен ряд исследований по выявлению связи между СД-2 и когнитивными функциями [5—10]. Показаны более низкий уровень результатов когнитивных тестов (ММББ) у пациентов с СД-2, чем у лиц без СД, не отличающихся по возрасту, полу и образованию [11], и ускорение снижения когнитивных функций у пациентов с СД [12]. В первую очередь при СД страдают внимание, скорость обработки данных и память. Отмечено, что у лиц с преддиабетом и гиперинсулине-
мией, метаболическим синдромом с гипертензией, дислипидемией и ожирением когнитивные показатели хуже и снижаются более быстро [13]. Оба типа СД и метаболический синдром связаны с повышенным риском микро- и макроваскулярных осложнений и це-реброваскулярных событий с усугублением когнитивных функций [14]. Метаболический синдром без диабета предрасполагает к болезни Альцгеймера (БА) [15]. Исследования, показывающие повышение частоты де-менции при СД-2, не дают ответа на вопрос, какой из механизмов может играть в этом ключевую роль: гипергликемия, гиперинсулинемия, нарушение сигнальной функции инсулина или ассоциация с воспалением.
Клинически значимая когнитивная дисфункция приводит к нарушению трудовой и социальной адаптации и ухудшению качества жизни больных СД, особенно если она достигает стадии деменции. Когнитивные нарушения снижают способность больных СД к адекватному контролю гипергликемии и увеличивают риск развития типичных осложнений, приводящих к инвалидизации и угрожающих жизни [16].
Ранние исследования связывали когнитивные нарушения при СД-1 с повторяющимися эпизодами гипогликемии, однако в дальнейшем эта связь не подтвердилась [17]. Последние клинические и экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том,
что основную роль в развитии энцефалопатии при СД-1 играет дефицит инсулина и С-пептида [18, 19].
Энцефалопатия при сахарном диабете 2-го типа
Исследования в разных этнических группах показали связь между СД-2, умеренным когнитивным снижением и БА. Сочетание цереброваскулярной патологии и СД-2 усиливает корреляцию с умеренным когнитивным снижением и развивающейся деменци-ей [20]. У пожилых больных с СД-2 наличие когнитивной дисфункции увеличивает риск смерти на 20 % за 2 года [3].
Некоторые исследования показали увеличение числа случаев БА у пациентов с СД-2 по сравнению с людьми без СД. В Роттердамском исследовании [5] было показано, что при СД-2 растет риск развития де-менции, а у пациентов, получающих инсулин, относительный риск в 4,3 раза больше. Z. Arvanitakis et al. обнаружили, что СД-2 повышает риск развития БА на 65 % [6]. В исследовании Honolulu-Asia Aging Study было выявлено увеличение риска развития БА в 1,8 раза и сосудистой деменции в 2,3 раза. Другие исследования показали несущественную взаимосвязь СД-2 и БА, но высокий уровень связи между СД-2 и сосудистой деменцией [7, 20].
Изучение связи компонентов метаболического синдрома и когнитивного снижения выявило ухудшение когнитивных показателей у пациентов с гипертен-зией по сравнению с показателями пациентов с нор-мотензией, ассоциацию гипертензии в среднем возрасте с усугублением когнитивной дисфункции и деменции в более позднем возрасте [21]. Гипертония — причина артерио- и атеросклеротических изменений сосудов головного мозга, которые могут привести к серьезному нарушению церебральной перфузии за счет уменьшения просвета артериол, гипоксии с развитием инфарктов или диффузных изменений белого вещества мозга (лейкоареоз).
Риск развития деменции у пациентов с сочетанием СД-2 и артериальной гипертензии (АГ) выше, чем у пациентов с изолированными СД или АГ [22], а сочетание СД с высоким артериальным давлением увеличивает риск развития сосудистой деменции в 6 раз [23].
Гипертоническая церебральная васкулопатия может усугубить отрицательное действие диабетической микроангиопатии на микроциркуляцию. Ожирение ассоциировано как с более низким когнитивным уровнем, так и с гипертензией. Ожирение в среднем возрасте приводит к плохим когнитивным показателям в позднем возрасте. Нарушение лептинового гомео-стаза повышает количество внеклеточного р-амилоида и фосфо-тау на моделях животных. Применение леп-тина улучшает когнитивные показатели, уменьшает количество внеклеточного р-амилоида и фосфорили-рованного тау-протеина [24]. При БА уменьшение уровня циркулирующего лептина имеет обратную кор-
реляцию с когнитивным дефицитом. Гиперлипидемия ассоциирована с повышением риска когнитивного дефицита [25], однако есть и доказательства обратного [26].
У пациентов с СД-2 по сравнению с лицами без СД число лакунарных и бессимптомных инфарктов увеличивается вдвое, обнаруживаются уменьшение объема гиппокампа и миндалин мозжечка и втрое больший риск развития теменной атрофии. Показана связь между поражением белого вещества, атрофией мозга и когнитивными функциями и получены доказательства того, что прогрессирующий дефицит структур мозга может развиваться также у пациентов с пред-диабетом [1].
Связь между СД-2, деменцией и БА многофакторна. Возраст сам по себе важный фактор, повышающий уязвимость головного мозга, гипергликемия обладает самостоятельным патогенетическим воздействием, а инсулинорезистентность приводит к снижению инсулинового сигналинга и гиперинсулинемии с последующим влиянием на факторы роста нервов, воспаление, обработку тау-протеина и амилоида [27]. Гипергликемия снижает мозговой кровоток вследствие ухудшения вазодилатации из-за уменьшения экспрессии КО-синтазы при гипергликемии, а также снижения активности протеинкиназы С и повышения активности КАБРЫ-оксидазы [28]. Подобные нарушения вазореактивности в сочетании с изменениями микроциркуляции вызывают нарушения церебральной гемодинамики.
С увеличением возраста снижается уровень мозгового инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), развивается десенситизация соответствующих рецепторов с последующим снижением сигнальной активности. Такие возраст-ассоциированные изменения характерны для БА и сопровождаются повышением уровня циркулирующего инсулина [29].
В головном мозге инсулин и ИФР-1 опосредуют множество эффектов, таких как утилизация глюкозы и метаболизм энергии, окислительный стресс, генетическая регуляция других нейротрофических факторов и их рецепторов, экспрессия холинергического гена, экспрессия и фосфорилирование тау-протеи-на, регуляция образования р-амилоида; они имеют противовоспалительный и противоапоптотический эффект.
Снижение инсулинового сигналинга подавляет гены раннего реагирования с-О и с-]ып с последующей экспрессией ИФР-1 и ИФР-2, фактора роста нерва, нейротрофина-3 и их рецепторов [30, 31]. Инсулин и ИФР обеспечивают нейротрофическую поддержку в гиппокампе. Инсулин тесно связан с синтезом ней-ротрансмиттеров, включающих ацетилхолин и глута-мат, а ИФР оказывает протективное действие на холи-нергические нейроны [31]. Последние достижения в понимании секреции гормонов привели к новым подходам в лечении СД-2. Агонисты рецепторов
глюкагоноподобного пептида показали эффективность в снижении уровня глюкозы и повышении активности инсулина [32]. Результаты экспериментального исследования лечения трансгенных мышей со стрептозоциновым диабетом указывают на снижение уровня р-амилоида и фосфо-тау. Поэтому снижение активности инсулина, вероятно, играет важную роль в увеличении числа случаев БА при СД-2.
Морфологические признаки БА — это отложение Р-амилоида и наличие гиперфосфорилированных изо-форм тау-протеина (фосфо-тау) в нейрофибрилляр-ных клубочках. Отложение р-амилоида ассоциировано со снижением инсулинового сигналинга, хотя другие механизмы также могут этому способствовать. Воспаление с активацией микроглии способствует накоплению р-амилоида и повышению расщепления белка — предшественника амилоида (БПА) с окислительным стрессом [33].
Прямой эффект инсулина на отложение р-ами-лоида двойной. Было показано, что инсулин усиливает выведение р-амилоида из нейрона. Кроме того, фермент, разрушающий инсулин, разрушает и р-амилоид [34]. Поэтому при гиперинсулинемии резистентность к инсулину увеличивает количество внутриклеточного и внеклеточного р-амилоида.
Есть клинические и экспериментальные данные, поддерживающие концепцию о том, что холестерин также может быть вовлечен в амилоидогенез. Процесс амилоидогенеза из БПА происходит в мембранном ли-пидном рафте или в так называемых кавеолах клеточной мембраны [35]. Кавеолы расположены так же, как и рецепторы инсулина и ИФР-1. Аномалия производства р-амилоида из БПА и С-терминального фрагмента БПА происходит в кавеоле и опосредуется Р- и у-секретазами. Нормальный процессинг БПА — растворение БПА-а во внешних доменах кавеол. Предполагается, что высокий уровень холестерина увеличивает количество и размер кавеол и регулирует уровень кавеолина-1 с повышением экспрессии БПА, активации р- и у-секретаз и, следовательно, образования р-амилоида. Эксперименты in vivo показали, что диета с высоким содержанием холестерина повышает уровень р-амилоида и истощает его ингибирование
[36]. Следует помнить, что мозговой холестерин зависит не только от диеты или печеночного синтеза, но может, вероятно, формироваться путем синтеза in situ
[37]. Предполагается, что прием статинов необходим не только для снижения уровня холестерина (как системного, так и эндогенного), но также для супрессии активности p-секретазы в кавеоле, что подавляет аномальный метаболизм р-амилоида [35].
Тау-протеин играет главную роль в стабилизации микротрубочек, аксональном транспорте и росте нерва. Аномальное фосфорилирование тау-протеина происходит при многих нейродегенеративных заболеваниях. Гиперфосфорилированный тау-протеин явля-
ется главным компонентом парных спиральных нитей, образующих нейрофибриллярный клубочек при БА. Связь между аномальным метаболизмом БПА и аберрантным фосфорилированием тау-протеина до конца не ясна. Активация некоторых каспаз может возникать вторично из-за снижения инсулинового сигналинга [38, 39] и метаболизма амилоидогенного БПА [29], что производит протеолитическое расщепление тау-протеина. Однажды расщепившись, тау-протеин теряет ингибиторный домен на С-терминали, позволяя К-терминальным фрагментам фосфорили-роваться и полимеризоваться [40]. Незащищенные эпитопы восприимчивы к фосфорилированию различными киназами, некоторые из которых являются результатом нарушенного инсулинового сигнального каскада [29]. Этот механизм, возможно, связан с метаболизмом амилоидогенного БПА, так же как снижение инсулинового сигналинга — с аномальными депозитами фосфо-тау при БА.
Стратегия, снижающая прогрессирование БА при СД-2, включает липидснижающие препараты, анти-гипертензивные и инсулинповышающие препараты, такие как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1.
Таким образом, основываясь на клинических и экспериментальных данных, можно считать установленной связь между СД-2 и БА. Инсулинорезистент-ность играет центральную роль с прямым эффектом (накопление р-амилоида и фосфо-тау) и непрямыми эффектами (апоптоз и окислительные стрессоры). Кроме того, нарушение активности инсулина влияет на другие нейротрофические факторы, нейротранс-миттеры и структурные нейроскелетные протеины, ведущие к нейрональной дегенерации. Другие нарушения, ассоциированные с СД-2, такие как гиперли-пидемия и ожирение, приводят к усугублению аномалий, возникающих из-за инсулинорезистентности (повышение амилоидогенного процессинга и активация факторов воспаления с дальнейшими неблагоприятными эффектами инсулинового сигналинга), окислительных стрессоров и стрессоров апоптоза, в последующем приводящих к нейрональной гибели. Хотя и остается много вопросов о корреляции между двумя заболеваниями, главные связи становятся все более понятными.
Энцефалопатия при сахарном диабете 1-го типа
В последнее время появляется все больше доказательств неблагоприятных эффектов СД-1 на ЦНС и когнитивные функции. Изучение детей с СД-1 показало нарушение внимания, скорости переработки данных, исполнительных функций, интеллекта и памяти [41, 42]. Показано, что раннее начало СД ассоциировано с низким уровнем 1р, плохими нейрофизиологическими показателями [43], и мальчики больше уязвимы, чем девочки [44]. В отличие от ранних пред-
положений более поздние исследования не связывают когнитивный дефицит с повторными эпизодами гипогликемии из-за интенсивной инсулинотерапии [17, 45].
Исследование пациентов с началом СД до 6 лет показало высокий уровень височного склероза, который может быть не связан с предшествующими эпизодами гипогликемии [46]. Магнитно-резонансная томография 12-летних пациентов с диабетом показала выраженное снижение белого вещества в парагиппокампе, височной и лобной областях, а также объема серого вещества в таламусе, гиппокампе и островковой коре [42]. Воксел-ориентированный морфометрический анализ 15-25-летних пациентов с СД-1 показал снижение плотности серого вещества в таламусе, верхней и средней лобных извилинах [47].
Согласно эпидемиологическим данным, начало диабета в раннем возрасте оказывает большое негативное воздействие на развивающийся мозг. Однофотон-ная эмиссионная томография показала снижение мозгового кровотока в лобных областях и в базальных ганглиях [48]. Хроническая гипергликемия ассоциирована со снижением показателей нейрофизиологических тестов [41] и структурными изменениями [49]. Структурные аномалии сопровождаются повышением концентрации сорбитола и снижением уровня таурина, которые активируют полиоловый путь и снижают нейротрофическую поддержку [50]. Патоморфо-логическое исследование 2 пациентов с ранним началом диабета показало снижение экспрессии инсулина и ИФР-1 в гиппокампе, мозжечке, мосту и базальных ганглиях, нейрональную потерю в гиппокампе и лобной коре [51].
Изучение крыс со стрептозоцининдуцированным СД при использовании техники водного лабиринта Морриса выявило поведенческие расстройства, обусловленные снижением долговременной потенциации. Этот критерий, отражающий синаптическую пластичность гиппокампа, был предотвращен инсулинотера-пией, в то время как интервенционное лечение для нормализации гипергликемии имело только частичный эффект на долговременную потенциацию [52]. У тех же крыс обнаружено изменение церебральных соматосенсорных, зрительных и слуховых вызванных потенциалов, дегенеративные изменения в задних столбах спинного мозга и зрительных нервах, которые регрессировали при инсулинотерапии [1, 53]. У крыс с СД, получающих С-пептид с начала диабета, обнаружены полная профилактика раннего поведенческого дефицита и значительное сохранение экспрессии нейротрофических факторов в гиппокампе [39]. Значит, дефицит инсулина и нарушение сигналинга могут иметь большее влияние на ранние аномалии, чем гипергликемия.
Инсулин и фактор роста нерва обеспечивают важные функции в гиппокампе через ацетилхолин и синтез глу-тамата, защищая холинергические нейроны [54, 55].
У крыс с 4-месячным СД это нашло отражение в выраженном подавлении активности пресинаптического синаптофизина и снижении уровня пресинаптической плотности. Этот дефицит полностью предупреждался введением С-пептида [1]. С-пептид — фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретиру-ются в кровь в эквимолярных количествах. С-пептид связывается с различными типами клеток, стимулируя множественные сигнальные пути, в том числе усиливая инсулиновый сигналинг.
В эксперименте была выявлена атрофия белого вещества, ассоциированная с гиперактивацией рецепторов конечных продуктов гликирования [56]. Интраназальное введение инсулина уменьшало атрофию белого вещества. Изменение белого вещества происходило со снижением экспрессии белка миелина, потерей олигодендроцитов и ассоциировалось с повышением астроглиоза, что сопровождалось повышением экспрессии рецепторов конечных продуктов гликирования, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в белом веществе. Эти нарушения существенно предупреждались заместительной терапией С-пептидом [22].
Таким образом, механизм, лежащий в основе ДЭ при СД-1, является многофакторным и пока далек от полного понимания. Предполагается, что дефицит инсулина и его влияние на другие нейротрофические факторы играют важную роль в осуществлении эффектов нейротрансмиттеров и обеспечении межней-ронального взаимодействия. Сопутствующий окислительный стресс и активация апоптоза могут быть связаны с гипергликемией, но, возможно, в большей степени с нарушением инсулинового сигналинга, который предлагается корригировать С-пептидом и ин-траназальным введением инсулина. Все нарушения с течением времени приводят к нейрональной потере и дезинтеграции нейрональных сетей, являющихся основой когнитивной функции. Развитие когнитивной дисфункции при СД-1 и СД-2 различается. СД-1 клинически не связан с БА, хотя при нем могут обнаруживаться умеренные изменения альцгейме-ровского типа.
Лечение и профилактика диабетической энцефалопатии
Главная задача профилактики ДЭ у больных СД-2 — раннее выявление СД и его осложнений, поскольку в подавляющем большинстве исследований выявлена связь между когнитивными нарушениями и длительностью СД, а также между когнитивными нарушениями и уровнем метаболического контроля [3].
Учитывая многофакторность энцефалопатии при СД (нарушения микроциркуляции, амилоидогенез, окислительный стресс, нейрональный апоптоз), весьма перспективными могли бы оказаться препараты,
влияющие на эти звенья патогенеза. В этом плане одним из наиболее перспективных препаратов для лечения и профилактики развития ДЭ является стандартизированный экстракт гинкго билоба — БОЪ 761® (мемоплант), используемый в клинической практике уже более 40 лет. В настоящее время показано [57, 58], что применение БОЪ 761® (мемопланта) в терапевтических дозах сопровождается увеличением тканевого кровотока (в первую очередь — мозгового) за счет ва-зодилатации, уменьшением исходно повышенной вязкости крови, снижением агрегации тромбоцитов, особенно при изначально повышенных ее показателях, восполнением дефицита некоторых нейротрансмит-теров и ростовых факторов, элиминацией свободных радикалов.
Экспериментальное применение БОЪ 761® как у молодых, так и у старых животных сопровождалось достоверным увеличением пролиферации клеток в гиппокампе, увеличением числа клеток-предшественников, которое носило дозозависимый характер. Важным эффектом оказалось уменьшение накопления в ткани мозга р-амилоида и восстановление нормального фосфорилирования нейроспецифических белков (тау-протеина) в мозге животных. Применение БОЪ 761® связано с увеличением сохранности серото-нинергических, норадренергических и мускариновых рецепторов, а также предупреждением гибели клеток глии в мозговой ткани взрослых животных. Свидетельством сохранной функциональной активности мозгового вещества является высокий уровень захвата холина нейронами гиппокампа (с последующей его утилизацией). Установленные факты позволяют предполагать, что введение в организм БОЪ 761® обеспечивает активацию процессов нейропластичности. Данная возможность препарата представляется исключительно важной с учетом того, что регуляция процессов пластичности нервной системы является важнейшим механизмом восстановления утраченных или нарушенных функций.
Обработка раствором БОЪ 761® клеток РС12 взрослых крыс, а также клеток N12 человека приводила к уменьшению поступления в клетки холестерина и усилению его выведения, что оказалось напрямую связанным с угнетением процессов амилоидогенеза.
Важной и перспективной областью применения препарата БОЪ 761® является его использование в ото-
ларингологической практике с целью купирования головокружения и устранения или по крайней мере уменьшения ощущения шума в ушах.
Многочисленными клиническими исследованиями доказано, что БОЪ 761® (мемоплант) имеет выраженные гемореологические и гемодинамические эффекты, уменьшает когнитивную дисфункцию и улучшает психические функции у пожилых людей без когнитивных нарушений; оказывает выраженный адаптогенный эффект при острых и хронических стрессорных воздействиях. При длительном профилактическом приеме мемоплант отсрочивает развитие когнитивных нарушений, а при деменции замедляет темпы прогрессирования симптоматики так же эффективно, как и антихолинэстеразные препараты. Применение БОЪ 761® в терапевтических дозах (120 мг/сут в течение 6 мес) у пациентов с диабетической ретинопатией сопровождалось значительным восстановлением зрения в виде уменьшения числа относительных и абсолютных скотом, а также уменьшением отека сетчатки, частичной или полной резорбцией геморрагий. Большой клинический опыт применения БОЪ 761® не позволил установить существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, что дает возможность назначать его одновременно с ноотропны-ми, психотропными, сосудорасширяющими и другими лекарственными средствами. При планировании курса лечения с использованием БОЪ 761® необходимо иметь в виду, что положительный эффект наступает при достаточно длительном лечении, при использовании препарата в высоких терапевтических дозах, при необходимости — с проведением повторных курсов лечения.
Таким образом, многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали влияние БОЪ 761® (мемопланта) на многие звенья патогенеза дегенеративных, сосудистых и иных поражений головного мозга, которые задействованы и в патогенезе ДЭ, что дает веские основания предполагать его высокую эффективность в лечении данного заболевания.
Препарат имеет широкую линейку дозировок экстракта в одной таблетке: 40 мг для использования в педиатрической практике (с 12 лет), 80 и 120 мг для назначения взрослым, а также обладает доказанной высокой степенью безопасности и переносимости при длительном применении.
1. Sima A.A. Encephalopathies: the emerging diabetic complications. Acta Diabetol 2010;47(4):279-93.
2. Чуйко М.Р., Бодыхов М.К., Скворцова В.И. Характеристика и особенности течения энцефалопатии при
ЛИТЕРАТУРА
инсулинзависимом сахарном диабете. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2010;110(5):4-8. 3. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Диабетическая энцефалопатия. Неврол,
HenponcHxnarp, ncnxocoM 2012;(2):30—9.
4. Miles W.R., Root H.F. Psychological tests applied in diabetic patients. Arch Intern Med 1922;30:767-77.
5. Ott A., Stolk R.P., van Harskamp F. et al. Diabetes mellitus and the risk of dementia:
The Rotterdam Study. Neurology 1999;53(9):1937-41.
6. Arvanitakis Z., Wilson R.S., Bienias J.L. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004;61(5):661-6.
7. Xu W.L., Qui C.X., Wahlin A. et al. Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungsholmen project: a 6-year follow-up study. Neurology 2004;63(7):1181-6.
8. Kumari M., Marmot M. Diabetes and cognitive function in a middle-aged cohort: findings from the Whitehall II study. Neurology 2005;65(10):1597-603.
9. Worrall G., Moulton E., Briffett E. Effect of type II diabetes mellitus on cognitive function. J Fam Pract 1993;36(6):639-43.
10. Fontbonne A., Berr C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Changes in cognitive abilities over a 4-year period are unfavorably affected in elderly diabetic subjects: results of the Epidemiology of Vascular Aging Study. Diabetes Care 2001;24(2):366-70.
11. van Harten B., Oosterman J., Muslimovic D. et al. Cognitive impairment of MRI correlates in the elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Age Ageing 2007;36(2):164-170.
12. Hassing L.B., Grant M.D., Hofer S.M. et al. Type 2 diabetes mellitus contributes
to cognitive decline in old age: a longitudinal population-based study. J Int Neuropsychol Soc 2004;10(4):599-607.
13. Komulainen P., Lakka T.A., Kivipelto M. et al. Metabolic syndrome and cognitive function: a population-based follow-up study in elderly women. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23(1):29-34.
14. Convit A., Wolf O.T., Tarshish C.,
de Leon M.J. Reduced glucose tolerance is associated with poor memory performance and hippocampal atrophy among normal elderly. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(4):2019-22.
15. Pinkston J.B., Alekseeva N., Gonzalez Toledo E. Stroke and dementia. Neurol Res 2009;31(8):824-31.
16. Чугунов А.В., Семенова И.В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения. Сах диабет 2008;(1):61-8.
17. Diabetes Control Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions, Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group; Jacobson A.M., Musen G., Ryan C.M. et al. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med 2007;356(18):1842-52.
18. Sima A.A., Zhang W., Muzik O. et al. Sequential abnormalities in type 1 diabetic encephalopathy and the effects of C-peptide. Rev Diabet Stud 2009;6(3):211-22.
19. Brismar T., Hyllienmark L., Ekberg K., Johansson B.L. Loss of temporal lobe beta power in young adults with type 1 diabetes mellitus. Neuroreport 2002;13(18):2469-73.
20. Peila R., Rodriguez B.L., Launer L.J.;
Honolulu-Asia Aging Study. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: the Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 2002;51(4):1256-62.
21. Etgen T., Sauder D., Bichel H. et al. Cognitive decline: the relevance of diabetes, hyperlipidaemia and hypertension. Br J Diab Vasc Dis 2010;10(3):115-22.
22. Hassing L.B., Hofer S.M., Nilsson S.E. et al. Comorbid type 2 diabetes mellitus and hypertension exacerbates cognitive decline: evidence from a longitudinal study. Age Ageing 2004;33(4):355—61.
23. Posner H.B., Tang M.X., Luchsinger J. et al. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurology 2002;58(8):1175-81.
24. Tezapsidis N., Johnston J.M.,
Smith M.A. et al. Leptin: a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. J Alzheimer Dis 2009;16(4):731-40.
25. Nourhashemi F., Deschamps V., Larrieu S. et al.; PAQUID Study. Personnes Agees Quid. Body mass index and incidence of dementia: the PAQUID study. Neurology 2003;60(1):117-9.
26. Henderson V.W., Guthrie J.R., Dennerstein L. Serum lipids and memory in a population based cohort of middle age women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(11):1530-5.
27. de la Monte S.M., Wands J.R. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. J Diabetes Sci Technol 2008;2(6):1101-13.
28. Inoguchi T., Li P., Umeda F. et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein-kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes 2000;49(11):1939-45.
29. Li Z.G., Zhang W., Sima A.A. Alzheimer-like changes in rat models of spontaneous diabetes. Diabetes 2007;56(7):1817-24.
30. Li Z.G., Zhang W., Sima A.A. C-peptide enhances insulin-mediated cell growth and protection against high glucose induced apoptosis in SH-SY5Y cells. Diabetes Metab Res Rev 2003;19(5):375-85.
31. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB. Genes Dev 2004;18(18): 2195-224.
32. Brunton S. Beyond glycemic control: treating the entire type 2 diabetes disorder. Postgrad Med 2009;121(5):68-81.
33. Chen G.J., Xu J., Lahousse S.A. et al. Transient hypoxia causes Alzheimer-type molecular and biochemical abnormalities in cortical neurons: potential strategies for neuroprotection. J Alzheimers Dis 2003;5(3):209-28.
34. Farris W., Mansourian S., Chang Y. et al. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein
intracellular domain in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(7):4162-7.
35. Ehehalt R., Keller P., Haass C. et al. Amyloidogenic processing of the Alzheimer beta-amyloid precursor protein depends on lipid rafts. J Cell Biol 2003;160(1):113-23.
36. Refolo L.M., Malester B., LaFrancois J. et al. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer's amyloid pathology in a transgenic mouse model. Neurobiol Dis 2000;7(4):321-31.
37. Jurevics H., Morell P. Cholesterol for synthesis of myelin is made locally, not imported into brain. J Neurochem 1995;64(2):895-901.
38. Sima A.A., Kamiya H. Is C-peptide replacement the missing link for successful treatment of neurological complications in type 1 diabetes? Curr Drug Targets 2008;9(1):37-46.
39. Sima A.A., Li Z.G. The effect of C-peptide on cognitive dysfunction and hippocampal apoptosis in type 1 diabetic rats. Diabetes 2005;54(5):1497-505.
40. Matsui T., Ramasamy K., Ingelsson M. et al. Coordinated expression of caspase 8, 3 and 7 mRNA in temporal cortex of Alzheimer disease: relationship to formic acid extractable abeta42 levels.
J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65(5):508-15.
41. Northam E.A., Anderson P.J., Jacobs R. et al. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabetes Care 2001;24(9):1541-6.
42. Northam E.A., Rankins D., Lin A. et al. Central nervous system function in youth with type 1 diabetes 12 years after disease onset. Diabetes Care 2009;32(3):445-50.
43. Ryan C.M. Why is cognitive dysfunction associated with the development of diabetes early in life? The diathesis hypothesis. Pediatr Diabetes 2006;7(5):289-97.
44. Fox M.A., Chen R.S., Holmes C.S. Gender differences in memory and learning in children with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) over a 4-year follow-up interval. J Pediatr Psychol 2003;28(8):569-78.
45. Austin E.J., Deary I.J. Effects of repeated hypoglycemia on cognitive function: a psychometrically validated reanalysis of the diabetes control and complications trial data. Diabetes Care 1999;22(8):1273-7.
46. Ho M.S., Weller N.J., Ives F.J. et al. Prevalence of structural central nervous system abnormalities in early-onset type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2008;153(3):385-90.
47. Musen G., Lyoo I.K., Sparks C.R. et al. Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry. Diabetes 2006;55(2):326-33.
48. Salem M.A., Matta L.F., Tantawy A.A. et al. Single photon emission tomography (SPECT) study of regional cerebral blood flow in normoalbuminuric children and
15 —1
adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2002;3(3):155-62.
49. Perantie D.C., Wu J., Koller J.M. et al. Regional brain volume differences associated with hyperglycemia and severe hypoglycemia in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007;30(9):2331-7.
50. Malone J.I., Hanna S., Saporta S. et al. Hyperglycemia not hypoglycemia alters neuronal dendrites and impairs spatial memory. Pediatr Diabetes 2008;9(6):531-9.
51. Hoffman W.H., Artlett C.M., Zhang W. et al. Receptor for advanced glycation end products and neuronal deficit in the fatal brain edema of diabetic ketoacidosis. Brain Res 2008;1238:154-62.
52. Biessels G.J., Kamal A., Urban I.J. et al.
Water maze learning and hippocampal synaptic plasticity in streptozotocin-diabetic rats: effects of insulin treatment. Brain Res 1998;800(1):125-35.
53. Kamijo M., Cherian P.V., Sima A.A. The preventive effect of aldose reductase inhibition on diabetic optic neuropathy in the BB/W-rat. Diabetologia 1993;36(10):893-8.
54. Balakrishnan S., Mathew J., Paulose C.S. Cholinergic and glutamergic receptor functional regulation in long-term, low dose somatotropin and insulin treatment to ageing rats: rejuvenation of brain function. Mol Cell Endocrinol 2010;314(1):23-30.
55. Conner J.M., Franks K.M., Titterness A.K. et al. NGF is essential for
hippocampal plasticity and learning. J Neurosci 2009;29(35):10883—9.
56. Francis G.J., Martinez J.A., Liu W.Q. et al. Intranasal insulin prevents cognitive decline, cerebral atrophy and white matter changes in murine type I diabetic encephalopathy. Brain 2008;131(Pt 12): 3311-34.
57. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба (мемоплант) в неврологической практике. Журн неврол и психиатр 2010;110(5):51-6.
58. Камчатнов П.Р. Экстракт Гинкго билоба EGb 761® — современные возможности клинического применения. М.: Изд-во ГУП РТ «ИИЦ УДП РТ», 2012.
