CC BY
421
Респираторная инфекция_
Современные подходы к лечению бронхоэктазии у взрослых
Э.Х. Анаев
Бронхоэктазия - это гетерогенное хроническое воспалительное заболевание с многочисленными причинами. Обострения болезни часто приводят к ухудшению качества жизни, уменьшению показателей функции легких, повышению частоты госпитализаций и увеличению смертности. Современные подходы в диагностике и лечении позволили улучшить контроль над течением заболевания, однако остается много нерешенных вопросов, что требует проведения дальнейших клинических исследований. Обзор посвящен терапевтическим принципам лечения бронхоэктазии, особое внимание уделено новым данным. Ключевые слова: бронхоэктазия, лечение, антибиотики, мукоактивная терапия.
Бронхоэктазия - хроническое воспалительное заболевание, развивающееся в результате повторного повреждения и/или обструкции мелких и средних бронхов, что приводит к их стойкой дилатации и нарушению архитектоники [1, 2]. В диагностике бронхоэктазии используется многослойная спиральная компьютерная томография (МСКТ): на снимках диаметр бронха превосходит диаметр сопровождающей бронх ветви легочной артерии (симптом "перстня"), бронх не имеет характерной конусной формы и визуализируется на расстоянии 1-2 см от висцеральной плевры [3].
Распространенность бронхоэктазии неизвестна, она значительно колеблется в разных возрастных группах и в зависимости от пола. Наиболее высокая частота заболевания отмечается у женщин старше 70 лет. Наблюдающееся возрастание заболеваемости и распространенности бронхоэктазии частично может быть связано с улучшением диагностики и широким внедрением в клиническую практику МСКТ. Для этой группы больных характерны частые госпитализации и увеличение смертности [4].
Бронхоэктазия имеет разнообразную этиологию, она может быть идиопатической (до 50% случаев), а может быть вторичной при многих состояниях (табл. 1), причем наиболее распространенным предрасполагающим фактором считается перенесенная респираторная инфекция
|Эльдар Хусеевич Анаев - докт. мед. наук, профессор кафедры пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: [email protected]
[2, 5]. При обнаружении бронхоэктазов в первую очередь следует определить основную причину, если ее возможно идентифицировать [6]. Также необходимо проведение скрининга на наличие бронхоэктазов у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА), имму-нодефицитами, муковисцидозом и туберкулезом [2].
Клиническая картина варьирует от кашля и рецидивирующих инфекций до одышки и дыхательной недостаточности [2, 7]. Основным клиническим симптомом является хронический кашель с ежедневной продукцией мокроты [8]. К диагностическим критериям болезни относятся также кровохарканье, системные симптомы (снижение массы тела, усталость) и положительные культуры в мокроте [9]. Бронхоэктазия
Таблица 1. Причины развития бронхоэктазии (по [2, 5])
Причины (в порядке убывания по распространенности) Идиопатические Постинфекционные Иммунодефицитные состояния Аллергический бронхолегочный аспергиллез Цилиарная дисфункция Ревматоидный артрит
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь/аспирация
Язвенный колит
Муковисцидоз
Панбронхиолит
Микобактериальная инфекция
Врожденные
Наследственная предрасположенность/ дефект иммунореактивности
Физиотерапия Вспомогательные средства для очищения дыхательных путей
Бронхолитики Легочная реабилитация Лечение сопутствующих заболеваний
Терапия макролидами Ингаляционные антибиотики Эрадикация Р. aeruginosa
Терапия макролидами
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Современная терапия бронхоэктазии в соответствии с гипотезой "порочного круга".
может приводить к ухудшению течения других легочных заболеваний, например хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Для оценки тяжести бронхоэктазии и смертности были разработаны две шкалы: индекс тяжести бронхоэктазии (ИТБ) и FACED [10, 11]. Обе шкалы включают возраст пациента, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), одышку, хроническую колонизацию Pseudomonas и рентгенологические особенности. Несмотря на имеющиеся ограничения, обе шкалы подходят для прогнозирования летальности. Кроме того, ИТБ включает предикторы госпитализации и риска смертности, которые могут помочь при выборе тактики лечения [10].
Высказано предположение, что бронхоэкта-зы формируются преимущественно в результате дисрегуляции иммунной системы, поскольку они часто наблюдаются у пациентов с иммуно-дефицитными или "гипериммунными" (аутоиммунными) состояниями, такими как ревматоидный артрит или воспалительные заболевания кишечника [12]. Хотя запускающий фактор в патогенезе бронхоэктазии до конца не ясен, большинство авторов считают, что она развивается в значительной степени согласно гипотезе "порочного круга", предложенной P.J. Cole [13]. Цикл воспаления дыхательных путей приводит
Таблица 2. Тактика ведения пациентов с бронхоэктазией
к повреждению их структуры и нарушению клиренса слизи, вследствие чего происходит колонизация слизи бактериями, поддерживающая персистирующее воспаление. Разрыв этого "порочного круга" путем оптимизации воздействия с помощью методов очистки дыхательных путей и антибиотикотерапии при острых инфекциях стал основой современного лечения пациентов с бронхоэктазией (рисунок).
Наиболее распространенными изолятами мокроты у пациентов с бронхоэктазией являются грамотрицательные бактерии Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Колонизация мокроты вначале H. influenzae, а затем P. aeruginosa сопровождается ухудшением клинического состояния больных, включая легочную функцию и частоту обострений [14, 15].
Главная цель лечения - улучшение симптомов болезни и снижение частоты обострений. В статье будут рассмотрены современные методы лечения идиопатических и постинфекционных бронхоэктазий у взрослых и не будут рассматриваться АБЛА, муковисцидоз, иммунодефициты и нетуберкулезные микобактериозы.
Основные принципы ведения пациентов с бронхоэктазией включают лечение патологии, послужившей ее причиной, мониторинг активности болезни с проведением исследования легочной функции и регулярных посевов мокроты,
Принципы Задачи и их решение
Лечение патологии, послужившей основной причиной бронхоэктазии Например, лечение АБЛА, заместительная терапия иммуноглобулинами, лечение ревматоидного артрита или воспалительного заболевания кишечника
Мониторинг активности болезни Ежегодная оценка легочной функции [11]
Регулярные посевы мокроты для определения колонизирующих микроорганизмов и устойчивости к антибиотикам [14]
Таблица 2. Окончание
Принципы Задачи и их решение
Методы очистки дыхательных путей Дыхательные упражнения [16]
Постуральный дренаж [17]
Применение устройства с положительным давлением на выдохе, например, Flutter, Acapella [18-20]
Применение аппарата высокочастотной осцилляции грудной клетки [21]
Применение небулизированного солевого раствора [22]
Лечение антибиотиками Лечение обострений
Нет рандомизированных контролируемых исследований по лечению обострений бронхоэктазии антибиотиками
Имеется согласованное мнение о продолжительности антибиотикотерапии 14 дней [2]
Выбор антибиотика на основании выявления патогенных микроорганизмов и определения их чувствительности
Посев мокроты должен быть проведен до начала лечения
Эрадикация Pseudomonas [23]
Регулярное проведение профилактической антибактериальной терапии
У пациентов, имеющих три и более обострения в год, которым требуется антибактериальная терапия, или у пациентов, у которых менее трех обострений, но они нуждаются в госпитализации, следует рассмотреть вопрос о длительном назначении антибиотиков, в частности макролидов [2, 24]
проведение методов дренирования дыхательных путей и антибактериальной терапии (табл. 2).
Стандартные
терапевтические стратегии
Вакцинация
Отмечена положительная роль вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции при лечении хронических респираторных заболеваний, но эти утверждения основаны на ограниченных и недостоверных данных [25]. Исследования с включением больных бронхоэктазией не проводились.
Методы очистки дыхательных путей
и легочная реабилитация
Физиотерапия органов грудной клетки является основой лечения больных бронхоэктазией независимо от тяжести течения и симптомов. Она ориентирована на пациента, и ее цель - удаление секрета при помощи нефармакологических методов [26]. Кроме того, проведение многих упражнений (легочная реабилитация) рассматривается как неотъемлемая часть комбинированного лечения хронических заболеваний [27]. Однако большинство данных было получено в исследованиях, включавших больных муковисцидозом или другими хроническими респираторными заболеваниями. Необходимо проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по разработке методов легочной реабилитации у пациентов с бронхоэктазией.
В кокрейновский обзор 2015 г. было отобрано 7 исследований, включавших детей и взрослых с бронхоэктазией (всего 105 пациентов). Было
установлено, что методы физиотерапии и легочной реабилитации безопасны, улучшают клинические симптомы, качество жизни и легочную функцию [16]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния методов дренирования дыхательных путей на частоту обострений и прогрессирование болезни.
Кратковременная терапия
Антибактериальная терапия
Рекомендуемая продолжительность антибактериальной терапии обострений бронхоэктазии составляет 14 дней. Имеющиеся руководства определяют обострение как ухудшение местных симптомов (кашель, увеличение объема мокроты или изменение ее вязкости, увеличение гной-ности мокроты с нарастанием или без нарастания хрипов, одышка и кровохарканье) и/или общего недомогания [2, 7].
Внутривенные антибиотики показаны при неэффективности пероральной терапии, при госпитализации или выявлении устойчивых бактерий in vitro. В настоящее время нет исследований по этой теме. Требуется больше научно обоснованных данных клинической практики для выбора антибиотика и определения продолжительности антибактериальной терапии. Также необходимо проведение надежных РКИ с целью выяснения методов оптимального комплексного лечения обострений бронхоэктазии.
Эрадикационная терапия
Хроническая колонизация P. aeruginosa обусловливает более тяжелое течение заболевания, частое развитие обострений и в 3 раза повышает
риск летального исхода [28]. Это может приводить к увеличению патогенности P. aeruginosa и ее способности образовывать биопленки, что снижает эффективность стандартной антибактериальной терапии. Таким образом, эрадика-ционная терапия является вполне обоснованной [2, 23]. Для оценки необходимости проведения эрадикации и выбора оптимального режима лечения требуются дальнейшие исследования.
Длительная терапия
Мукоактивные препараты
Мукоактивная терапия используется как при обострениях, так и при хроническом течении бронхоэктазии. Показано применение пер-оральных и ингаляционных препаратов, которые уменьшают вязкость мокроты, способствуют отхаркиванию и тем самым, теоретически, сокращают продолжительность и частоту обострений, уменьшают симптомы [29].
Хотя в ранее проведенных исследованиях указывалось на потенциальную эффективность гипертонического раствора натрия хлорида при му-ковисцидозе, последние данные свидетельствуют о такой же его эффективности при немуковисци-дозных бронхоэктазиях [22]. Необходимы дальнейшие исследования для доказательства эффективности раствора натрия хлорида (0,9% или гипертонического) в клинической практике.
D. Bilton et al. изучали эффективность ингаляционного маннитола в 12-месячном двойном слепом РКИ. Статистически значимого снижения частоты обострений выявлено не было, однако отмечалось увеличение срока до первого обострения и улучшение качества жизни [30]. Пер-оральные препараты, такие как карбоцистеин, обычно назначают в рамках терапии бронхоэк-тазии. Однако на сегодняшний день нет доказательных РКИ по их изучению. Лечение дорна-зой альфа способствовало увеличению частоты обострений у пациентов с немуковисцидозными бронхоэктазиями и не рекомендуется [31].
Противовоспалительные препараты
К противовоспалительным относятся многие средства, включая глюкокортикостероиды (ГКС), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антагонисты рецепторов лейкотриенов и др. Все они имеют разные механизмы действия и могут использоваться как для длительной, так и для кратковременной терапии.
Нестероидные противовоспалительные препараты. Имеются единичные данные об использовании ибупрофена или других НПВП у пациентов с муковисцидозом легкого течения [32]. Нет исследований, посвященных приме-
нению НПВП при лечении немуковисцидозных бронхоэктазий.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
Нет исследований по этому виду лечения у пациентов с бронхоэктазией.
Ингаляционные ГКС (ИГКС). Кокрейнов-ский обзор комбинации длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА) и ИГКС продемонстрировал отсутствие доказательств эффективности [33]. В обзоре 2014 г., посвященном оценке эффективности лечения взрослых пациентов с бронхо-эктазией без бронхиальной астмы, приводится РКИ (2012), в котором сравнивали 3-месячный прием ингаляционного будесонида и формотеро-ла (640 и 18 мкг соответственно) с будесонидом в высокой дозе (1600 мкг). Наблюдалось уменьшение выраженности одышки в обеих группах. Однако из-за небольшой выборки пациентов статистически значимых различий не получено [34].
Преобладающими осложнениями при длительной терапии ИГКС и комбинации ИГКС с ДДБА являются возможный риск пневмонии, подавление функции коры надпочечников, истончение кожи и кровохарканье. Необходимо дополнительное исследование безопасности этих препаратов перед их включением в схему лечения пациентов с бронхоэктазией.
Бронхолитические препараты
Р2-агонисты адренорецепторов (короткого и длительного действия) были представлены в клинических исследованиях при бронхиальной астме и ХОБЛ, однако не изучались у пациентов с бронхоэктазией. Кроме того, нет РКИ по оценке ингаляционных антихолинергических препаратов при бронхоэктазии. Роль бронхолитической терапии при бронхоэктазии не подтверждена, но эти препараты часто используются в клинической практике у пациентов с одышкой. Лечение целесообразно продолжать при наличии субъективного улучшения.
Макролиды
Длительная терапия макролидами описана при многих респираторных заболеваниях. Механизм действия макролидов был предметом научных исследований и включает противовоспалительный, иммуномодулирующий и проти-вомикробный эффекты. Имеются данные об их длительном использовании при диффузных пан-бронхиолитах и муковисцидозе [24]. Это послужило толчком к проведению клинических исследований у пациентов с бронхоэктазией.
В трех крупных исследованиях (BLESS, BAT, EMBRACE), проведенных в 2012-2013 годах в Австралии, Новой Зеландии и Нидерландах,
оценивалась эффективность ежедневного приема азитромицина, приема азитромицина 3 раза в неделю и приема эритромицина в низкой дозе у пациентов с бронхоэктазией в течение длительного времени. Во всех исследованиях наблюдалось уменьшение частоты обострений и значительное улучшение показателей тяжести обострения [35-37]. Было отмечено улучшение качества жизни, однако легочная функция изменилась незначительно. Результаты этих и других исследований суммированы в табл. 3.
Длительный прием антибиотиков следует рассматривать в группе пациентов с частыми обострениями (три или более в год) или при тяжелых обострениях. Однако следует помнить о возможном возникновении резистентности к антибиотикам, а также о возможных сердечно-сосудистых, аудиологических и желудочно-кишечных побочных эффектах. До начала длительной терапии макролидами необходимо исключить нетуберкулезные микобактериозы [38]. Поиск неантибактериальных и новых противовоспалительных средств - перспективная область для будущих клинических исследований 2-й и 3-й фаз.
Ингаляционные антибиотики
В связи с возрастанием устойчивости микроорганизмов к антибиотикам первостепенное значение имеет необходимость совершенствования методов доставки противомикробных препаратов с уменьшением их побочных эффектов. Представляет интерес аэрозольная и ингаляционная доставка препаратов в легкие, при которой высокие концентрации лекарственных средств поступают в дыхательные пути при минимизации системных побочных эффектов. Еще не проводилось крупных клинических исследований ингаляционных антибиотиков при бронхоэкта-зии; однако недавно проведенные исследования открывают перспективы для их использования. В настоящее время не существует ингаляционных антибиотиков, лицензированных для лечении бронхоэктазии.
A.F. Barker et al. изучали эффективность ингаляционного азтреонама у пациентов с бронхо-эктазией в двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях. Динамика основного критерия - качества жизни не была статистически значимой, а также сообщалось о большом количестве нежелательных явлений, связанных с лечением [39].
В табл. 3 приведены данные нескольких РКИ, в которых анализировались безопасность и эффективность и других ингаляционных препаратов при длительной терапии. C.S. Haworth
et al. изучали эффективность ингаляционного колистина в течение 21 дня после купирования обострения [40]. Отмечено увеличение срока до первого обострения, но показатель был статистически недостоверным. Однако улучшились вторичные критерии оценки: уменьшилась концентрация бактерий и улучшилось качество жизни. Это исследование также продемонстрировало важность приверженности к лечению: при приеме более 80% терапии значимо увеличился срок до первого обострения.
Две фазы исследования ингаляционного ци-профлоксацина - RESPIRE-1 и RESPIRE-2 - были завершены с ожидаемыми результатами. Пациенты получали ципрофлоксацин с липосомальной технологией, которая обеспечивает медленное его высвобождение, стабильность при распылении и улучшенную доставку к макрофагам [43, 45]. Применение липосомального ципрофлоксацина (Pulmaquin) оказалось успешным: наблюдалось значительное снижение обсемененности мокроты P. aeruginosa в сравнении с плацебо [41]. Позднее было проведено два идентичных международных РКИ 3-й фазы (ORBIT-3 и ORBIT-4). Основной критерий оценки включал срок до первого обострения, а ко вторичным критериям относились показатели качества жизни [42]. В целом, отмечена хорошая переносимость препаратов, первоначальные результаты обнадеживают и открывают потенциальную перспективу развития ингаляционной терапии в лечении бронхоэктазии.
Другие препараты
P. Mandal et al. сообщили об эффективности аторвастатина в сравнении с плацебо, причем основным критерием оценки было уменьшение интенсивности кашля. Через 6 мес наблюдения было отмечено, что использование аторваста-тина приводит к уменьшению кашля согласно опроснику по качеству жизни [46].
Нейтрофильная эластаза (НЭ) представляет собой протеазу, участвующую в воспалительных процессах, которые способны вызывать повреждение легочной ткани. Обнаружена повышенная активность НЭ при бронхоэктазии. AZD9668 -пероральный ингибитор НЭ, изучавшийся R. Stockley et al. в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 2-й фазы. В течение 4 нед 16 пациентов получали плацебо, 22 пациента - AZD9668. Не было выявлено статистически значимой разницы в количестве нейтрофилов в мокроте. Для вторичного критерия оценки - показателя опросника по качеству жизни отмечались клинические различия, однако результаты были недостоверны [47]. Ожидается проведение дальнейших
Таблица 3. Обзор РКИ по длительной терапии пероральными, ингаляционными и небулизированными антибактериальными препаратами
Медикаментозная терапия Авторы, название РКИ, препараты Дизайн исследования Результаты (легочная функция, качество жизни, обострения)
Длительная терапия макролидами J. Altenburg et al. [35] ВАТ (бронхоэктазия, длительная терапия азитромицином) Азитромицин vs плацебо Двойное слепое плацебоконтролируемое 43 пациента получали азитромицин 250 мг 1 раз в день, 40 пациентов -плацебо Длительность 12 мес Вторичный критерий оценки - 0<t>Bj через 3 мес: повышение на 1,03% в основной группе и уменьшение на 0,10% в группе плацебо (р = 0,47) Вторичный критерий оценки - показатель по SGRQ: повышение на 6 баллов за 6 мес в основной группе и на 2 балла в группе плацебо (р = 0,046) Основной критерий оценки - среднее число обострений за 12 мес: в основной группе - 0, в группе плацебо - 2 (р < 0,001)
D. J. Serisier et al. [36] BLESS (бронхоэктазия и низкая доза эритромицина) Эритромицин vs плацебо Двойное слепое плацебоконтролируемое 59 пациентов получали эритромицин 400 мг 2 раза в сутки, 58 пациентов -плацебо Длительность 12 мес Вторичный результат - уменьшение скорости снижения ОФВ^ различия статистически незначимы Вторичный критерий оценки - показатель по SGRQ: -1,3 балла в группе плацебо и -3,9 балла в основной группе; различия статистически незначимы Основной критерий оценки - число ежегодных обострений: статистически значимое снижение в основной группе vs группы плацебо (1,29 (95% ДИ 0,93-1,65) vs 1,97 (95% ДИ 1,45-2,48)
C.Wong et al. [37] EMBRACE (азитромицин в профилактике обострений) Азитромицин vs плацебо Двойное слепое плацебоконтролируемое 71 пациент получал азитромицин 500 мг, 70 пациентов - плацебо Длительность 6 мес Составная первичная точка - 0<t>Bj до приема бронхолитика: различия статистически незначимы Составная первичная точка - показатель по SGRQ: различия статистически незначимы Основной критерий оценки - число обострений: 42 в основной группе vs 102 в группе плацебо (0,59 и 1,57 соответственно (0,38 (95% ДИ 0,26-0,54); р < 0,0001))
Ингаляционная и небулизированная антибактериальная терапия D.J. Serisier etal. [41] 0RBIT-2 (ингаляционная терапия бронхоэктазии 1 раз в день) Ингаляционный ципрофлоксацин vs плацебо Двойное слепое плацебоконтролируемое 20 пациентов получали ципрофлоксацин двойного высвобождения для ингаляций через небулайзер, 3 цикла, 22 пациента -плацебо 1 раз в день, 3 цикла Длительность 28 дней Не было различий по 0<t>Bj Не было различий по качеству жизни (по SGRQ) Вторичный критерий оценки - увеличение срока до первого обострения: медиана 134 vs 58 дней в основной группе vs группы плацебо (р = 0,046) Основной критерий оценки - среднее снижение обсемененности P. aeruginosa на 28-й день: на 4,2 (±3,7) log10 КОЕ/г в основной группе vs -0,08 (±3,8) log10 КОЕ/г в группе плацебо (р = 0,002)
А.Е. O'Donnell et al. [42] 0RBIT-3 и ORBIT-4 (NCT01515007 и NCT02104245) Ингаляционный липосомальный ципрофлоксацин медленного высвобождения (Pulmaquin) Двойное слепое плацебоконтролируемое 584 пациента 6 циклов по 28 дней (лечение/перерыв) Длительность 48 нед Вторичный критерий оценки - качество жизни Основной критерий оценки - срок до первого обострения Результаты еще не опубликованы Вторичные критерии оценки - число обострений и тяжелые обострения
A. De Soyzaet al. [43] RESPIRE-1 Ингаляционный ципрофлоксацин Двойное слепое плацебоконтролируемое Ципрофлоксацин (сухой порошок для ингаляций) 32,5 мг ув плацебо 416 пациентов 2 схемы: 14 дней лечение/перерыв или 28 дней лечение/перерыв Длительность 48 нед Основной критерий оценки - срок до первого обострения: достоверное увеличение в основной группе vs группы плацебо (р = 0,0005). Снижение частоты обострений (р = 0,0061)
ш
3
■
"О
л
(Л (Л
=1
тз CD
CD О
CD
< сг
о ь о
143 о
CD О
СО СЛ
СО Ci
=1
тз
CD TS
CD О
<
О
о
M
о
Таблица 3. Окончание
Медикаментозная терапия Авторы, название РКП, препараты Дизайн исследования Результаты (легочная функция, качество жизни, обострения)
Ингаляционная и небулизированная антибактериальная терапия A.F. Barker et al. [39] AIR-BX1 и AIR-BX2 Ингаляционный азтреонам vs плацебо Двойные слепые плацебоконтролируемые АШ-ВХ1:134 пациента получали азтреонам (раствор для ингаляций) 75 мг 3 раза в день 4 нед (с 4-недельным перерывом), 132 пациента - плацебо АШ-ВХ2:136 пациентов получали азтреонам (раствор для ингаляций) 75 мг 3 раза в день и 138 пациентов -плацебо, 4 нед лечение/перерыв, 2 цикла Основной критерий оценки - уменьшение симптомов бронхоэктазии (по ИТБ): в AIR-BX1 различий не было; в AIR-BX2: 4,6 (1,1- 8,2) (р = 0,011)
R. Wilson et al. [44] Ингаляционный ципрофлоксацин vs плацебо Двойное слепое плацебоконтролируемое 60 пациентов получали ципрофлоксацин (сухой порошок для ингаляций) 32,5 мг 2 раза в день, 64 пациента - плацебо 2 раза в день Длительность 28 дней Вторичный критерий оценки - ОФВ^ в основной группе увеличился на 0,06 ± 8,36%, в группе плацебо уменьшился на 0,40 ± 10,36%; различия статистически незначимы Вторичные критерии оценки - улучшение по SGRQ: среднее различие между основной группой и группой плацебо составило -3,56 (95% ДИ -7,3 ... -0,1) (р = 0,059) У 22 пациентов основной группы vs 25 пациентов группы плацебо отмечено >1 обострения Основной критерий оценки - уменьшение бактериальной обсемененности: значимое ее снижение в основной группе (-3,62 (9,78-5,02) log10 КОЕ/г) в сравнении с группой плацебо (-0,27 (7,96-5,25) log10 КОЕ/г) (р < 0,001)
RESPIRE-1 и RESPIRE-2 (NCT01764841) Ингаляционный ципрофлоксацин vs плацебо Двойное слепое плацебоконтролируемое Ципрофлоксацин ингаляционный 2 раза в день, 14 и 28 дней vs плацебо(периодами) Длительность 12 мес Результаты еще не опубликованы Вторичные критерии оценки: ОФВ^ качество жизни (по SGRQ), число обострений, эрадицированные и новые патогенные микроорганизмы Основной критерий оценки: срок до первого обострения
C.S. Haworth et al. [40] Небулизированный колистин vs небулизированного раствора натрия хлорида Двойное слепое плацебоконтролируемое 73 пациента получали колистин 1 млн. МЕ 2 раза в день, 71 пациент -плацебо (0,45% раствор натрия хлорида) 2 раза в день Длительность 6 мес Различия 0<t>Bj на 4-й, 12-й и 26-й неделе между группами колистина и плацебо: -0,05 л (95% ДИ -0,17-0,07), -0,11 л (95% ДИ -0,17- 0,07) и -0,10 л (95% ДИ -0,22- 0,02) соответственно; различия между группами статистически незначимы Качество жизни (по SGRQ) через 12 и 26 нед в группах колистина и плацебо: -2,8 и -10,4 балла соответственно и -2,2 и -0,4 балла соответственно (статистически значимая разница на 26-й неделе (р = 0,006)) Основной критерий оценки - срок до первого обострения: в среднем 168 дней в группе колистина vs 103 дней в группе плацебо (р = 0,038) у приверженных к терапии пациентов Вторичные критерии оценки: тяжесть обострений, приверженность к терапии, количество мокроты и КОЕ P. aeruginosa. Отмечено достоверное уменьшение концентрации P. aeruginosa в основной группе в сравнении с группой плацебо
Обозначения: ДИ - доверительный интервал, КОЕ -клиники святого Георгия). колониеобразующие единицы, ME - международные единицы, SGRQ - St George's Respiratory Questionnaire (респираторный опросник
CD О
"О
ш
о
"О
ш
-е-
CD 3Z
ш
3 ■
■и
¡в
(Л (Л
исследований новых препаратов для длительного противовоспалительного лечения.
Таким образом, количество клинических исследований, посвященных лечению пациентов с бронхоэктазией, увеличивается, что связано с повсеместным повышением распространенности этой болезни. Однако качество исследований остается средним из-за отсутствия доказательных РКИ. Для дальнейшего развития этой области и улучшения результатов лечения необходимо проведение долгосрочных РКИ.
Список литературы
1. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. European Respiratory Journal 2015 May;45(5):1446-62.
2. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Non-CF Bronchiectasis Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax 2010 Jul;65(7):577.
3. McGuinness G, Naidich DP. CT of airways disease and bronchiectasis. Radiologic Clinics of North America 2002 Jan;40(1): 1-19.
4. Quint JK, Millett ER, Joshi M, Navaratnam V, Thomas SL, Hurst JR, Smeeth L, Brown JS. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. European Respiratory Journal 2016 Jan;47(1):186-93.
5. Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respiratory Medicine 2007 Jun;101(6):1163-70.
6. Lonni S, Chalmers JD, Goeminne PC, McDonnell MJ, Dima-kou K, De Soyza A, Polverino E, Van de Kerkhove C, Rutherford R, Davison J, Rosales E, Pesci A, Restrepo MI, Torres A, Aliberti S. Etiology of non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults and its correlation to disease severity. Annals of the American Thoracic Society 2015 Dec;12(12):1764-70.
7. Чучалин А.Г. Бронхоэктазы. Терапевтический архив 2017;89(3):4-17.
8. Rosen MJ. Chronic cough due to bronchiectasis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006 Jan;129 (1 Suppl 1):122S-31S.
9. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, Villanueva E, Holmes PW. Characterisation of the onset and presenting clinical features of adult bronchiectasis. Respiratory Medicine 2006 Dec;100(12):2183-9.
10. Chalmers JD, Goeminne P, Aliberti S, McDonnell MJ, Lon-ni S, Davidson J, Poppelwell L, Salih W, Pesci A, Dupont LJ, Fardon TC, De Soyza A, Hill AT. The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014 Mar;189(5):576-85.
11. Martínez-García MÁ, de Gracia J, Vendrell Relat M, Girón RM, Máiz Carro L, de la Rosa Carrillo D, Olveira C. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: the FACED score. European Respiratory Society 2014 Apr;43(5):1357-67.
12. McShane PJ, Naureckas ET, Tino G, Strek ME. Non-cystic fi-brosis bronchiectasis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Sep;188(6):647-56.
13. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword - the model of bron-chiectasis. European Journal of Respiratory Diseases. Supplement 1986;147:6-15.
14. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, Villanueva E, Holmes PW. Microbiologic follow-up study in adult bronchiecta-sis. Respiratory Medicine 2007 Aug;101(10):1633-8.
15. Davies G, Wells AU, Doffman S, Watanabe S, Wilson R. The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function
in patients with bronchiectasis. European Respiratory Journal 2006 Nov;28(5):974-9.
16. Lee AL, Burge AT, Holland AE. Airway clearance techniques for bronchiectasis. Cochrane Database of Systematic Reviews
2015 Nov;(11):CD008351.
17. Eaton T, Young P, Zeng I, Kolbe J. A randomized evaluation of the acute efficacy, acceptability and tolerability of flutter and active cycle of breathing with and without postural drainage in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chronic Respiratory Disease 2007;4(1):23-30.
18. Figueiredo PH, Zin WA, Guimaraes FS. Flutter valve improves respiratory mechanics and sputum production in patients with bronchiectasis. Physiotherapy Research International: Journal for Researchers and Clinicians in Physical Therapy 2012 Mar;17(1):12-20.
19. Patterson JE, Bradley JM, Hewitt O, Bradbury I, Elborn JS. Airway clearance in bronchiectasis: a randomized crossover trial of active cycle of breathing techniques versus Acapella. Respiration 2005 May-June;72(3):239-42.
20. Murray MP, Pentland JL, Hill AT. A randomised crossover trial of chest physiotherapy in non-cystic fibrosis bronchiectasis. European Respiratory Journal 2009 Nov;34(5):1086-92.
21. Nicolini A, Cardini F, Landucci N, Lanata S, Ferrari-Bravo M, Barlascini C. Effectiveness of treatment with high-frequency chest wall oscillation in patients with bronchiectasis. BMC Pulmonary Medicine 2013 Apr;13:21.
22. Nicolson CH, Stirling RG, Borg BM, Button BM, Wilson JW, Holland AE. The long term effect of inhaled hypertonic saline 6% in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respiratory Medicine 2012 May;106(5):661-7.
23. White L, Mirrani G, Grover M, Rollason J, Malin A, Sun-tharalingam J. Outcomes of Pseudomonas eradication therapy in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respiratory Medicine 2012 Mar;106(3):356-60.
24. Gao YH, Guan WJ, Xu G, Tang Y, Gao Y, Lin ZY, Lin ZM, Zhong NS, Chen RC. Macrolide therapy in adults and children with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014 Mar;9(3):e90047.
25. Chang CC, Singleton RJ, Morris PS, Chang AB. Pneumococcal vaccines for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Jan;(2):CD006316.
26. McCool FD, Rosen MJ. Nonpharmacologic airway clearance therapies: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(1 Suppl):250S-9S.
27. Burtin C, Hebestreit H. Rehabilitation in patients with chronic respiratory disease other than chronic obstructive pulmonary disease: exercise and physical activity interventions in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respiration 2015;89(3):181-9.
28. Finch S, McDonnell MJ, Abo-Leyah H, Aliberti S, Chalmers JD. A comprehensive analysis of the impact of Pseudomonas aeruginosa colonization on prognosis in adult bronchiectasis. Annals of the American Thoracic Society 2015;12(11): 1602-11.
29. Wilkinson M, Sugumar K, Milan SJ, Hart A, Crockett A, Crossingham I. Mucolytics for bronchiectasis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 May;(5):CD001289.
30. Bilton D, Tino G, Barker AF, Chambers DC, De Soyza A, Dupont LJ, O'Dochartaigh C, van Haren EH, Vidal LO, Welte T, Fox HG, Wu J, Charlton B; B-305 Study Investigators. Inhaled mannitol for non-cystic fibrosis bronchiectasis: a randomised, controlled trial. Thorax 2014 Dec;69(12):1073-9.
31. O'Donnell AE, Barker AF, Ilowite JS, Fick RB. Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. rhDNase Study Group. Chest 1998 May;113(5): 1329-34.
32. Pizzutto SJ, Upham JW, Yerkovich ST, Chang AB. Inhaled non-steroid anti-inflammatories for children and adults with bronchiectasis. The Cochrane Database of Systematic Reviews
2016 Jan;(1):CD007525.
33. Goyal V, Chang AB. Combination inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Jan;(6):CD010327.
34. Martínez-García MÁ, Soler-Cataluña JJ, Catalán-Serra P, Román-Sánchez P, Tordera MP. Clinical efficacy and safety of budesonide-formoterol in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest 2012 Feb;141(2):461-8.
35. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, Sloos JH, van Haren EH, Koppers RJ, van der Werf TS, Boersma WG. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA 2013 Mar;309(12):1251-9.
36. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, Lourie R, Chen AC, Brain B, Biga S, Schlebusch S, Dash P, Bowler SD. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA 2013;309(12):1260-7.
37. Wong C, Jayaram L, Karalus N, Eaton T, Tong C, Hockey H, Milne D, Fergusson W, Tuffery C, Sexton P, Storey L, Ashton T. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012 Aug;380(9842):660-7.
38. Spreading US macrolide resistance. JAMA 2015 Sep;314(12): 1218.
39. Barker AF, O'Donnell AE, Flume P, Thompson PJ, Ruzi JD, de Gracia J, Boersma WG, De Soyza A, Shao L, Zhang J, Haas L, Lewis SA, Leitzinger S, Montgomery AB, McKevitt MT, Gos-sage D, Quittner AL, O'Riordan TG. Aztreonam for inhalation solution in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis (AIR-BX1 and AIR-BX2): two randomised double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Lancet. Respiratory Medicine 2014 Sep;2(9):738-49.
40. Haworth CS, Foweraker JE, Wilkinson P, Kenyon RF, Bil-ton D. Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection. American
Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014 Apr;189(8):975-82.
41. Serisier DJ, Bilton D, De Soyza A, Thompson PJ, Kolbe J, Greville HW, Cipolla D, Bruinenberg P, Gonda I; ORBIT-2 investigators. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxa-cin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax 2013 Sep;68(9):812-7.
42. O'Donnell AE, Bilton D, Serisier D, Wanner A, Froehlich J, Bruinenberg P, Gonda I. ORBIT-3 and ORBIT-4: design of a phase 3 program to investigate safety and efficacy of Pul-maquin® in Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis (NCFBE) patients chronically colonized with Pseudomonas aeruginosa (PA). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016;193(issue Meeting Abstracts):A1775.
43. De Soyza A, Aksamit T, Bandel TJ, Criollo M, Elborn JS, Operschall E, Polverino E, Roth K, Winthrop KL, Wilson R. Late-Breaking Abstract: RESPIRE 1: Ciprofloxacin DPI 32.5 mg bd administered 14 day on/off or 28 day on/off vs placebo for 48 weeks in subjects with non-cystic fibrosis bron-chiectasis (NCFB). European Respiratory Journal 2016;48 (Suppl 60):OA272.
44. Wilson R, Welte T, Polverino E, De Soyza A, Greville H, O'Donnell A, Alder J, Reimnitz P, Hampel B. Ciprofloxacin dry powder for inhalation in non-cystic fibrosis bronchiecta-sis: a phase II randomised study. European Respiratory Journal 2013;41(5):1107-15.
45. Cipolla D, Blanchard J, Gonda I. Development of liposomal ciprofloxacin to treat lung infections. Pharmaceutics 2016 Mar;8(1); pii: E6. doi: 10.3390/pharmaceutics8010006.
46. Mandal P, Chalmers JD, Graham C, Harley C, Sidhu MK, Doherty C, Govan JW, Sethi T, Davidson DJ, Rossi AG, Hill AT. Atorvastatin as a stable treatment in bronchiectasis: a randomised controlled trial. Lancet. Respiratory Medicine 2014;2(6):455-63.
47. Stockley R, De Soyza A, Gunawardena K, Perrett J, Fors-man-Semb K, Entwistle N, Snell N. Phase II study of a neutro-phil elastase inhibitor (AZD9668) in patients with bronchiectasis. Respiratory Medicine 2013;107(4):524-33.
Modern Approaches to the Treatment of Bronchiectasis in Adults
E.Kh. Anaev
Bronchiectasis is a heterogeneous chronic inflammatory disease with numerous causes. Exacerbations of the disease often lead to decrease in quality of life, reduction in lung function, increase in the frequency of hospitalizations and mortality. Modern approaches to diagnosis and treatment have improved control of the disease, but unresolved issues require further clinical studies. The review is devoted to conservative treatment of bronchiectasis, special attention is paid to new data.
Key words: bronchiectasis, treatment, antibiotics, mucoactive therapy.
