Современные подходы к диагностике и лечению наследственного ангионевротического отека Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЮеиЫ1к ХажМММ №3-2018 УДК 616.514

Т.Т. Нурпеисов, А.Ю. Якупова, В.В. Хан

Республиканский Аллергологический Центр НИИ КВБ, Алматы

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ НАСЛЕДСТВЕННОГО

АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОГО ОТЕКА

Обобщены основные сведения, результаты исследований, достижения и международный опыт в отношении редкого, но чрезвычайно опасного патологического явления - наследственного ангионевротического отека (НАО). В Республике Казахстан до последнего времени данное заболевание считалось полностью отсутствующим, что было связано с пробелами в организации лабораторной службы, отсутствием протокола диагностики и лечения. Многие вопросы на данный момент успешно решаются, но до сих пор большинство препаратов для профилактики и лечения НАО не зарегистрированы. Также НАО не внесен в перечень орфанных заболеваний РК.

Ключевые слова: наследственный ангионевротический отек, отек Квинке, крапивница, комплемент

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) -генетическое заболевание, связанное с дефицитом и дисфункцией ингибитора С1-эстеразы (С1-МН), также существует редкий, вероятно не связанный с ингибитором С1-эстеразы[1, 2].

Ингибитор С1-эстеразы - гликопротеин а2-глобулин, вырабатывающийся преимущественно в гепатоцитах, предотвращает спонтанную активацию классического пути, предотвращает переход прекаллекреина в каллекреин, регулирует активность системы свертывания (фактор XI и XII), ингибирует превращение плазмогена в плазмин. В среднем частота встречаемости наследственного ангионевротического отека (НАО) среди населения составляет 1 случай на 10-15 тыс. человек. В настоящий день статистических данных по распространенности НАО в мире нет, но активно идет процесс формирования базы данных пациентов с НАО, отдельно для каждой страны [3]. В настоящий момент в мире насчитывается 2568 семей с НАО в 56 странах мира [3]. Несмотря на нечастую встречаемость данного заболевания, летальность в среднем составляет 1533% случаев [3]. В среднем первые клинические проявления начинаются к 20 годам. В 40% случаев заболевание развивается до 5 лет, у 50% - до 12, а у 75% - до 15 лет. Не следует забывать о спонтанных мутациях при НАО, которые составляют 25%, в данной группе пациентов может отсутствовать семейный анамнез по НАО [3]. Несмотря на проявление клинических проявлений, у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении многих лет; пациенты получают лечение с диагнозом: "аллергический" или "идиопатический ангионевротический отек".Острые приступы НАО возникают спонтанно или под воздействием таких триггеров как: стресс, травма (около 50% случаев), различные хирургические вмешательства, вирусные инфекции, препараты эстрогенов, ингибиторы АПФ [1]. Частота обострений у пациентов с НАО в мире составляет: у 22 % процентов более 1 раза в месяц, у 44% 6-11 обострений в год, у 22% нет четких периодов обострений и ремиссии. [1].

Генрих Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке в 1882 году. В 1888 г отек впервые описывается, как Наследственный ангионевротический отек. (У.Осиер). 1963 году Дональдсон В.Г и Эванс Р.Р. впервые описывают причину наследственного ангиоотека как дефект С1 ингибитора [3].

Наследственный ангиоотек относится к группе первичных иммунодефицитов, обусловленных мутациями аутосомного гена (в 11-й хромосоме) C1INH. C1INH характеризуется недостаточностью, переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека. C1INH - это высоко гликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени, контролирующий активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Также C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина, ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышения сосудистой проницаемости. Все механизмы с участием C1INH связаны с предотвращением развития отека. Главным медиатором при ангиоотеке является брадикинин, который связываясь с рецептором D2R (рецептор брадикинина, который экспрессируется в различных тканях), вызывает повышение проницаемостисосудов (преимущественно венул), глубоких слоев дермы (в отличие от крапивницы) и подслизистого слоя. Из чего можно сделать вывод, что в развитии ангионевротического отека принимают участие трисистемы: система комплемента, кининовая и фибринолитическая системы [4].

Пациенты с НАО являются гетерозиготами - наследуют один нормальный и один измененный ген, ответственный за синтез C1-INH. Как показано на рисунке 1, дети, болеющих родителей в 50% случаев могут унаследовать измененный ген, но стоит отметить, что в 20-25% случаев НАО наблюдается спонтанная мутация гена у детей, не имеющих наследственной предрасположенности.

Здоровый родитель

п

ff

Здоровый Здоровый ребёнок ребёнок

Родитель с НАО

ff

Ребёнок с НАО

Ребёнок с НАО

а г

Нормальная Доминантная аллель аллель НАО

У ребёнка шанс унаследовать НАО составляет 50%

Рисунок 1 - Характер наследования НАО (NORD, 2010)

Недостаточность неконтролируемой

С1-ингибитора приводит к активации ранних компонентов

Ли-пиши ЭСа^ЖМЩ №3-2018 !

комплемента. Определение причины дефицита имеет особое значение для выбора метода лечения данного аутоиммунного заболевания [5]. На сегодняшний день выделяют 3 типа НАО: НАО 1 типа встречается у 85% пациентов. Характеризуется субнормальным (до полного отсутствия) уровнем С1-ингибитора, который обусловлен дефектами синтеза белка, ведущими к дефициту секреции С1-ингибитора или к нарушению его транспорта внутрь клетки [6]. НАО 2-го типа встречается у 15 % пациентов. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует "реактивный центр" - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови [7].

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин, однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин [7]. Диагностика.

Диагноз НАО выставляется на основании анамнеза, клинической симптоматики, результатов физикального и инструментального обследований (8).

В анамнезе, в пользу наследственного ангиоотека свидетельствуют:

Семейный анамнез отеков различной локализации, в том числе случаи гибели от отека гортани.

Частые госпитализации с клиникой «острого живота», в дальнейшем неподтвержденные хирургические патологии или патологии ЖКТ.

Связь между возникновением отеков и механическим воздействием (удар, травма). Связь отека с травмой, физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями позволяет в первую очередь думать о наличии НАО.

Отеки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться в течение нескольких суток. Отсутствие эффекта от ГКС антигистаминных препаратов при купировании обострений.

Связь отеков с приемом следующих препаратов: ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II. Ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8]. В клинической картине характерны повторяющиеся случаи ангионевротического отёка кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых оболочек органов, возникающих также и при отсутствии крапивницы; спонтанное и нерегулярное возникновение отёков или провоцируемые травмой, инфекцией, менструацией, беременностью, стрессом, приемом лекарств, операционными или стоматологическими

вмешательствами, продолжительностью до 72-96 часов. Наблюдается ухудшение течения заболевания во время

беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].

Отёки появляются часто в одном и том же месте. Характерна медленная динамика: нарастание отёков в течение 12-36 часов и разрешение в течение 2-5 дней, исчезновение абдоминальных симптомов в течение 12-24 часов,отсутствие ответа на терапию антигистаминными препаратами или кортикостероидами,возникновение приступов в детстве и ухудшение симптоматики в подростковом периоде.Отеки могут наблюдаться еженедельно или ежемесячно, в некоторых случаях только несколько раз в год.

Отягощённый семейный анамнез встречается примерно в 75% случаев.

Крапивница для НАО не характерна, однако у некоторых пациентов на начальных этапах заболевания можно наблюдать кольцевидную эритему. В то же время, наиболее редкими проявлениями наследственного ангиоотека являются: плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных) [3]. Различают три типа отёков:

1. Периферические - подкожные отёки лица, верхних и нижних конечностей.

Характеризуется появлением у больных плотных безболезненных отеков, не сопровождающихся зудо м и локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях , лице , полости рта , туловище, гениталиях.

2. Гастроинтерстициальные - абдоминальные отёки. Отек в области органовбрюшной полости, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. При этом, клиническая картина может напоминать клинику "острого живота" или кишечной непроходимости.

3. Отёки дыхательных путей.

При поражении верхних дыхательных путей, отек, как правило, располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляются осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием. Отек гортани даже однократно встречается у 50% больных [3]. Как видим, отсутствие единого понимания механизма развития НАО и разнообразность клинической картины этого заболевания усложняют дифференциальную диагностику - возникает необходимость исключать большое количество заболеваний (атипичные же формы НАО часто остаются не верифицированными) [9]. Также большую роль играют лабораторные методы лечения. Лабораторная диагностика.

Необходимые исследования для подтверждения НАО:

• исследование уровня С4 системы комплимента;

• определение уровня и функциональной активности С1-МН;

• определение наличия антител к С1-ШН;

• определение С^;

• генетическое исследование.

При подозрении на приобретенный ангионевротический отек (ПАО) необходимо определениеС^ и С1-ШН95М [8].

Таблица 1 - Лабораторная диагностика при ангионевротическом отёке(Kaplanetal.) [10]

Тип С4 Концентрация С1-ШН Активность С1-ШН С'1(]

НАО-1 типа 1 1 1 N

НАО-2 типа 1 N или 1 1 N

НАО-3 типа N N N N

Ингибитор АПФ N N N N

Идиопатический отёк N N N N

Приобретённый дефицит С1-ШН 1 1 1 1

" ^норма

Vestnik KazNMU №3-2018

К сожалению в Казахстане до последнего времени отсутствовала возможность рутинного определения данных факторов. В настоящее время ряд лабораторий предоставляют подобные виды исследований. Дифференциальный диагноз.

НАО необходимо дифференцировать с рядом похожих по клинической картине патологий.

Приобретенный ангионевротический отёк - имеет схожую с НАО клиническую картину, но нет отягощенного семейного анамнеза.

Ангиоотёки, медиатором которых является гистамин -характеристика отёка: горячий, гиперемированный, развивается быстро, сохраняется до 72 часов, хороший ответ на введение глюкокортикостероидов и приём антигистаминных препаратов.

Антиоотёки, вызванные ингибиторами АПФ - нормальные уровни С1-ШН, С4,С^, отёки появляются после приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. Ангиоотёки вследствие пищевой аллергии - имеется чёткая связь с приёмом определённого продукта питания, повышенный уровень общего ^Е, специфических ^Е к определённым продуктам. Основные принципы лечения НАО.

• Купирование симптомов;

• Краткосрочная профилактика- препараты назначаются в течение 1-3 дней до операционных или стоматологических вмешательств;

• Профилактика рецидивов (долгосрочная профилактика).

Купирование острого приступа НАО

1. Подкожное введение антагониста рецепторов брадикинина (кайЬапЦ. Фиразир30 мг. В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант вводят повторно (30мг) через 6 часов.

2. Внутривенное введение концентрата С1-ингибитора (донорский или рекомбинантный).

3. Свежая или свежезамороженная нативная плазма в объеме 250-500 мл.

4. Антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, £-аминокапроновая кислота в дозе 5-10 г (под контролем коагулограммы).

5. При отсутствии достоверных данных о наличии НАО возможно показано введение ГКС [11].

Краткосрочная профилактика НАО

Введение Даназола за 7 дней до процедуры и 3-5 дней после процедуры.

В\в капельное введение нативной плазмы, в объеме 250300мл, £-аминокапроновая кислота в дозе 100-200 мл или С1 ингибитор донорский или рекомбинантный [11]. Профилактика рецидивов НАО (долгосрочная профилактика)

Показаниями для назначения профилактической терапии являются:

более одного тяжелого приступа НАО в месяц, более одного абдоминального приступа в год,отеки в области лица и шеи,частые периферические отеки,отеки в области гениталий.

При решении вопроса о долгосрочной профилактики, необходимо помнить, что редкие обострения НАО не являются показателем легкого течения заболевания. В период ремиссии терапию подбирают индивидуально для каждого пациента:

• Заместительная терапия С1-ингибиторомдонорским или рекомбинантным [9].

• £-аминокапроновая кислота в дозе 4-16 г\в сутки.

• Аттенуированные андрогены - Даназол: начальная доза 400-200 мг\сут; затем, в зависимости от эффекта терапии, дозу снижают до 200-100 мг\сут, возможен прием через день (минимальной дозы) [11].

Немедикаментозное лечение включает в себя необходимость экстренной интубации или трахеотомии при ангиоотеке в области гортани.

Выводы: учитывая разнообразие клинических проявлений НАО, отсутствие протоколов диагностики и

дифференциальной диагностики в РК, отсутствие настороженности среди врачей, отсутствие первичной выявляемости, трудности при лабораторной диагностике, которые ухудшают выявление и дальнейшее лечение пациентов с НАО, становится ясна неутешительная действительность - пациенты с нераспознанным наследственным ангионевротическим отеком наблюдаются длительно у врачей различных специальностей с отсутствием эффекта от проводимой терапии, что в свою очередь сводит на ноль тактико-экономическую обоснованность лечения и повышает риск неблагоприятных исходов. В данный момент национальный протокол по НАО находится в стадии формирования, ведется работа в отношении создания пациентского сообщества в РК. Пока же граждан РК - пациентов с НАО поддерживают следующие организации[11, 12, 13]:

• Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отёком»

, РФ, г. Москва;

• HereditaryAngioedema (HAE), Canada, Ottawa

• National Organization for Rare Disorders. The USA Необходимо скорейшее введение протоколов диагностики и лечения пациентов с НАО в РК, включение данного заболевания в список орфанных, скрининговые обследования пациентов из группы риска, которые позволят улучшить первичную выявляемость, диагностику и дальнейшее введение пациентов с наследственным ангиоотеком, регулярные поставки препаратов (вне зависимости от статуса регистрации) в клиники по региональному принципу.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Hereditary angiodema URL: www.hereditary-angioedema.org

2 Д.А. Ярцева, С.Н. НедельскаяСовременные вопросы диагностики наследственного ангиоотека // Кл^чна iмунологiя. Алерголопя. 1нфектолопя. - 2013. - №2(61). - С. 45-53.

3 Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. - И.: ГОЭТАР-медиа, 2010. - 752 с.

4 Hereditary angioedema in women URL: http://www.aacijournal.eom/content/6/1/17

5 Tosi M. Molecular genetics of C1-inhibitor // Immunobiology. - 1998. - Vol. 199. - P. 358-365.

6 Sonia Caccia, PhD, Chiara Suffritti, PhD, and Marco Cicardi, MD. Pathophysiology of Hereditary Angioedema // Pediatric allergy, immun. and pulm. - 2014. - Vol.27, №4. - Р. 159-163.

7 Р.М. Хаитов, Н.И, Ильина Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. - М.: 2015. - 40 с.

8 Kaplan AP. Hereditary angioedema: diagnosis and pathogenic mechanisms // Future Medicine. - 2012. - №2. - Р. 126-135.

9 Bowen T, Brosz J, Brosz K, et al. Management of hereditary angioedema: Canadianapproach // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. -2010. - №6. - Р. 12-18.

Вестник Ка^ЖМУ №3-2018

Т.Т. Нурпешсов, А.В. Якупова, В.В. Хан

К1А ГЗИ Республикалыц аллергологиялыц орталыгы, Алматы

ТУА Б1ТКЕН АНГИОНЕВРОТИКАЛЬЩ 1С1НУДЩ ДИАГНОСТИКАСЫ МЕН ЕМ1НЩ ЦАЗ1РГ1 ЗАМАНГЫ ТЭС1ЛДЕР1

ТYЙiн: Сирек кездесетiн, 6ipa^ ете ;аушт патологиялы; KepiHic - туа бггкен ангионевротикалы; гану(ТА1)жайында Heri3ri мэлеметтер, зерттеу нэтижелеpi, жетicтiктеp мен халы;аралык; тэжipибе жина;талып сарапталган. Цазак;стан республикасында аталган ауру жа;ынга дейiн жо; деп саналган. Бул жагдай, кептен кеп, зертханалы; мекемелеpдiц жумысыныц уйымдастырылуыныц а;ауларымен, сонымен ;атар, диагностикасы мен емшщ хаттамасыныц болмауымен байланысты. Кептеген мэселелер бYгiнгi тацда шешiмiн табуда. Б1ра; осы кунге дейiн ТА1 алдын алу мен емдеу препараттарыныц басым бeлiгi тipкелмеген жэне ТА1 ЦР орфанды; ауралар тiзiмiне ецпзымеген.

ТYЙiндi сездер: туа бiткен ангионевротикалы; iciну, Квинке iciну, крапивница, комплемент.

T.T. Nurpeissov, A.Y. Yakupova, V.V. Khan

Republican Allergy Center of RCI, Almaty, RK

MODERN PATTERNS TO DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF HEREDITARY ANGIOAEDEMA

Resume: Basic information, research results, achievements and international experience regarding a rare but extremely dangerous pathological phenomenon - hereditary angioedema (NAO) are summarized in this article. Until only recently, this disease was considered completely absent in the Republic of Kazakhstan, which was associated with the gaps in the organization of laboratory services, the lack of a diagnostic and treatment protocol. Many issues are currently being successfully resolved, but so far most of the drugs for the prevention and treatment of HAE arenot registered. Also, HAE is not included in the list of orphan diseases in the Republic of Kazakhstan. Keywords: hereditary angioedema, Quincke edema, urticaria, complement

УДК 616.24-073

Т.Т. Нурпеисов, Т.Т. Нурпеисов

Республиканский аллергологический центр НИИ КВБ, Алматы, РК

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СПИРОМЕТРИИ: ПРОБЛЕМЫ И МЕТОДЫ ИХ РЕШЕНИЯ

«Спирометрия -простое исследование легочной функции». Весьма спорное утверждение.Особенно в том случае, когда необходимо заставить 80-летнего пациента со слабым слухом и деменцией следовать инструкциям и получить приемлемую, воспроизводимую спирограмму. Разумеется, результат процедуры зависит не только от способности пациента выполнять инструкции. Три кита на которых стоит спирометрия это: 1) оператор (будь это техник, научный сотрудник, медсестра или врач); 2) оборудование (спирограф, настольный либо портативный, или стационарное устройство поддержки легочной функции); и 3) пациент (который может быть молодым, активным и восприимчивым, либо пожилым, пассивным и невосприимчивым, либо, что случается гораздо чаще, кем-то средним). Эти три компонента и определяют качество конечного продукта -спирограммы, потому важно максимально оптимизировать каждый из них. Ключевые слова: спирометрия, обструкция, диагностика

Введение.

Спирометрия это, пожалуй, самый распространенный метод исследования функции легких на сегодняшний день. Она повсеместно применяется по всему миру для диагностики и мониторинга таких заболеваний, как бронхиальная астма и ХОБЛ, оценки хирургических рисков и т.д.Популярность метода обусловлена его безболезненностью, безопасностью для пациента, а главное -простотой выполнения. Однако, несмотря на кажущуюся простоту, существует ряд проблем и затруднений, с которыми сталкивается специалист, занимающийся проведением спирометрии и расшифровкой ее результатов. Цели работы.

• Определить проблемы, возникающие при проведение спирометрии.

• Предоставить «шпаргалку» для легкой оценки результатов спирометрии.

Достоверность результатов любого инструментального метода обследования зависит от двух факторов -квалификации проводящего обследование специалиста (далее - оператор) и исправности оборудования. Участие пациента, зачастую, сводится к занятию верной позиции и/или сохранению неподвижности. Однако, спирометрия это один из методов, требующих активного участия пациента, без кооперации которого проведение теста просто невозможно. Это, в свою очередь, обуславливает более высокие требования к квалификации оператора спирографа.

га

Рассмотрим факторы влияющие на результат спирометрии, а также некоторые особенности ее проведения. Оператор. Оператордолжен пройти адекватное обучение, знатьпринцип методики, показания к ее применению и ожидаемые результаты. Спирометрия проводится по множеству показаний. В условиях стационара пациенты обследуются для выявления симптомов, постановки и уточнения диагноза, оценки пред- и послеоперационных рисков, определения стадии, степени тяжести и прогноза выявленных бронхолегочных заболеваний, а также для скрининга пациентов с высоким риском развития таковых. Обследование также проводится для оценки эффективности терапевтического вмешательства, например, курса гормональной терапии. Пациентам, принимающие препараты с высокой токсичностью в отношении системы органов дыхания, следует регулярно проходят данную процедуры для отслеживания побочных эффектов. Кроме того, спирометрия используется для оценки состояния пациентов с бронхолегочными заболеваниями, участвующих в программах реабилитации. В условиях амбулатория спирометрия является неотъемлемой частью диспансерного наблюдения за пациентами с обструктивными заболеваниями легких. Также данная методика применяется в ходе профилактических осмотров лиц из группы риска (например, работников химических производств). Научные сотрудники (медсестры, студенты, врачи) проводят спирометрию в рамках клинических