CC BY
38
медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-4143, e-mail: [email protected]
УДК 616.5-001-056.3-037
© Д.А. Безрукова, Н.А. Степина, 2011
Д.А. Безрукова1, Н.А. Степина2
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АТОПИЧЕСКОГО
ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ
:ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 2 Детская поликлиника № 1 МУЗ «ГКБ № 4 им. В.И. Ленина»
В России, как и во всем мире, неуклонно растет распространенность аллергических болезней (АБ). По данным эпидемиологических исследований, выполненных в Российской Федерации, АБ страдает до 25% детского населения. У детей раннего возраста среди АБ преобладает кожная патология, которая, в основном, представлена атопическим дерматитом (АтД). Наиболее заметен рост заболеваемости АтД среди детей первого года жизни, в группе которых атопия регистрируется в каждом третьем случае. Лечение АтД - серьезное финансовое бремя для семьи и здравоохранения в целом, что диктует поиск новых путей решения проблемы, в том числе - внедрение современных методов профилактики и лечения, способов донозологической диагностики данного заболевания. Изучение факторов, способствующих формированию аллергически измененной реактивности, и их использование с прогностической целью является ключевым в решении данной проблемы.
Ключевые слова: аллергические болезни, атопический дерматит, прогнозирование, профилактика, дети.
D.A. Bezrukova, N.A. Steopina MODERN ASPECTS OF THE ATOPIC DERMATITIS PROGNOSIS IN CHILDREN
In Russia, either as all over the world, steadily grows the distribution of allergic diseases (AD). The epidemiological studies in Russian Federation show, that 25% of baby population suffer from AD. Besides it children of the early age have the skin pathology presented by atopic dermatitis (AtD). The most marked growth of diseases AtD among babies of the first year of life where the atopy is registered in each one third case. The treatment of AtD is a serious financial burden for family and whole public health that dictates the searching of the new ways of decision of problem including an introduction of the modern methods of preventive maintenance and treatment, ways of preclinical diagnostics of the disease. The studying of factors, promoting shaping of allergic changed reactivity and their use with prognostic purpose is the key in decision of given problem.
Key words: allergic diseases, atopic dermatitis, prevention, children.
Начинаясь в раннем возрасте, АтД у детей быстро принимает хроническое течение. Дети с АтД страдают от таких проявлений болезни, как множественные расчесы, зуд и кожное воспаление, являющихся кардинальными особенностями данного заболевания [23]. По степени негативного влияния на качество жизни АтД сравним с такими серьезными состояниями, как псориаз, сахарный диабет, а материальный ущерб от этого заболевания является значительным, поскольку лечение АтД является серьезным финансовым бременем для семьи и здравоохранения в целом [17]. Актуальность проблемы обусловлена также патоморфозом течения АтД у современных детей: формированием болезни уже с первых месяцев жизни, упорным течением, частыми обострениями, ростом инвалидизирующих форм заболевания, низкой эффективностью лечения [18].
АтД является первой клинической манифестацией «аллергического марша» и существенным фактором риска формирования аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей. Примерно у 40-50% детей с АтД к 3-4 годам развивается бронхиальная астма [2]. Кроме того, такие дети чаще имеют более тяжелое течение бронхиальной астмы, чем пациенты, страдающие только астмой. Увеличение числа больных, имеющих сочетанную аллергическую патологию, является особенностью наступающего столетия.
Большинство исследователей прогнозируют дальнейший рост аллергической патологии в целом и АтД -в частности, что диктует поиск новых путей решения проблемы, в том числе - внедрение современных методов профилактики и лечения, способов донозологической диагностики данного заболевания. Изучение факторов, способствующих формированию аллергически измененной реактивности, и их использование с прогностической целью является ключевым в решении данной проблемы.
АтД принадлежит к группе мультифакториальных заболеваний, развитие которых определяется воздействием генетических и средовых факторов [22]. Действие этих факторов определяет темпы развития АтД, особенно у детей раннего возраста. Отмечено, что чем раньше начинается воздействие этих факторов, тем более ранней является манифестация АтД [23]. Каким образом взаимодействие факторов окружающей среды и генетических изменений участвует в детерминации и проявлениях АтД, до сих пор остается неясным.
Однозначно установленным фактором формирования АтД считается генетическая предрасположенность к аллергии. По мнению одних авторов АтД развивается у 81% детей, если больны оба родителя, у 59% - если болен только один из родителей, а другой имеет аллергическую патологию дыхательных путей, и у 56% - если
болен только один из родителей [19]. По мнению других - риск заболеть АтД в семьях, где оба родителя страдают аллергией, составляет 60%. Если болен один родитель, в особенности, мать - риск составляет 40% [14].
Предрасположенность к атопии вообще, и АтД - в частности, связана с полигенным наследованием, зависимым от взаимодействия нескольких генов более, чем на одном локусе [22]. В полигенной системе предполагается наличие главного гена, детерминирующего поражение кожных структур у больных АтД, и дополнительных генов. Гены, ответственные за развитие аллергии, локализованы на 5, 6, 11 и 14-й хромосомах. На хромосоме 5д31-33 локализованы гены, кодирующие продукцию ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, поэтому она является одной из главных хромосом, связанных с развитием атопии. Последние исследования в области генетики доказывают связь АтД с полиморфизмом гена Р-цепи рецептора ^Е (РсеШР) и (или) мутацией а-цепи рецептора ГЬ-4; изучается возможная роль хромосомы 3g2. Наиболее чувствительный локус АтД расположен на хромосомах Ц21, 17q25, 20р [22]. В рамках изучения данных факторов выявлена возможность прогнозирования развития АтД посредством определения дозы активных рибосомных генов (10АgЯОР) в крови новорожденного [11].
Ключевую роль в механизмах развития АтД играют ^Е-опосредуемые реакции, обусловленные генетически детерминированной дисфункцией Т-лимфоцитов, протекающие с участием ряда цитокинов и индуцируемые ТН2-лимфоцитами - основными регуляторами синтеза ^Е. Высвобождаемые в ходе аллергической реакции гистамин, серотонин, лейкотриены и др. вызывают развитие клинических симптомов кожной аллергии — отек, зуд, гиперемию кожи [19].
Были предложены способы прогнозирования развития АБ у новорожденных с помощью исследования методом иммуноферментного анализа количественного содержания сывороточного ^Е в сыворотке пуповин-ной или периферической крови. Повышенный уровень общего ^Е в пуповинной крови (равный или выше 8 КЕ/л) в сочетании с положительным семейным аллергоанамнезом указывает на высокий риск развития АБ у детей - более 80% [13]. Данный способ был предложен в качестве скринингового исследования.
Рядом авторов для поиска факторов риска (ФР) развития АтД у детей и прогнозирования заболевания непосредственно с момента рождения использовались законы феногенетики. В результате поиска выявлена связь между определенными фенотипическими признаками и развитием АтД у детей. Наиболее значимыми определены такие факторы, как наличие АБ у родителей, сенсибилизация к аллергенам, начало АтД на первом году жизни, сочетание с респираторными аллергозами, группа крови А(11) ЯИ+. Для детей старше 3 лет информативными признаками являлись светлые волосы и темные глаза, наличие щели между резцами, короткопа-лость, уплощение первого пальца руки, ямочки на щеках, преобладание мужского пола среди обследованных детей [7].
В другом исследовании фенотипических признаков АтД показано, что дерматоглификограммы детей с АтД на фоне дисплазии соединительной ткани (ДСТ) отличаются высокой частотой аномалий папиллярного рисунка пальцевых подушечек и ладоней, которые проявляются однотипностью рисунка концевых фаланг, усилением исчерченности кожи ладоней, наличием «моста», отсутствием одного из трирадиусов и/или смещением осевого трирадиуса 1, значением общего гребешкового счета менее 100. Совокупность данных признаков позволяет рассматривать их в качестве дерматоглифических маркеров риска формирования ДСТ [15]. Среди висцеральных проявлений ДСТ ведущее место у больных занимают изменения со стороны сердечнососудистой системы (малые аномалии развития сердца), а также структурно-функциональные изменения били-арной и мочевыводящей систем. Наиболее информативными внешними фенотипическими прогностическими признаками ДСТ-ассоциированного АтД у детей являются высокое небо, гиперэластичная кожа, деформации грудной клетки, малые приросшие мочки ушей, отсутствие козелка, Х- и О-образные деформации нижних конечностей, короткие и узкие глазные щели, исчерченность языка, кривые мизинцы, короткая шея, поперечные складки на животе, очаги депигментации, нарушение роста зубов и аномалии прикуса, множество пигментных пятен [6]. Такой интерес к фенотипическим особенностям обусловлен патогенетической общностью соединительнотканных нарушений и АтД (сходными мультифакториальными генетическими воздействиями, единством тканевых структур, нарушениями вегетативной регуляции и иммунитета и др.). Признаки ДСТ являются одной из причин патоморфоза АтД у современных детей.
Не исключается возможность появления в семье «родоначальника» атопии с первыми проявлениями на коже за счет мутации генов под воздействием факторов внешней среды. Так, согласно литературным данным, у 15-20% больных не прослеживаются АБ у членов семьи до 3-4 линии родства. Этот факт объясняется сложным мультигенетическим типом наследования атопии [12]. Такой тип наследования также связывают с недостаточностью Т-супрессорной функцией лимфоцитов, повышенной способностью к синтезу аллергических антител и клеточных рецепторов для их фиксации с одной стороны, что обусловливает нередкое проявление аллергической патологии у детей от фенотипически здоровых родителей [20]. Кроме того, у детей раннего возраста часто возникают псевдоаллергические реакции непереносимости отдельных лекарственных препаратов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов), ксенобиотиков (консервантов, гипосульфита натрия, красителей - тартразина, соединений, загрязняющих окружающую среду - сульфитов) и физических факторов (хо-лодовая непереносимость). Клинические симптомы при псевдоаллергии не отличаются от таковых при АтД, однако высвобождение медиаторов (гистамина, лейкотриенов, простагландинов) происходит без участия ^Е-зависимых механизмов, и определяются гиперактивностью клеток-мишеней, высвобождающих медиаторы под
действием неспецифических стимулов - гистаминолибераторов. Повышение неспецифической клеточной реактивности характерно и для аллергических заболеваний, но наряду с этим у детей с проявлениями аллергии имеет место специфическая сенсибилизация к определенному аллергену [9].
Отмечено, что любая АБ является проявлением аллергического воспаления как результата иммунологической реакции (взаимодействие с мембранным ]^Е-рецептором с высвобождением медиаторов из клеток-мишеней) и что лейкотриены - основные медиаторы аллергического воспаления - участвуют в формировании сенсибилизации и патофизиологического ответа, как при аллергии, так и при псевдоаллергии. На основании вышеизложенных фактов был предложен способ прогнозирования развития аллергических и псевдоаллергических реакций путем определения высвобождения лейкотриенов пуповинной крови новорожденных [10].
Для реализации ]^Е-зависимого иммунного ответа необходимы соответствующие неблагоприятные внешние и внутренние факторы [12]. Неблагоприятные факторы начинают влиять на ребенка еще во внутри-тробном периоде, формируя атопический фенотип, в связи с чем рост АБ у детей с начала 70-х годов ХХ столетия ученые, как отечественные, так и зарубежные связывают с загрязнением воздушной, водной среды и почвы побочными химическими продуктами автомобильного транспорта, промышленного и сельскохозяйственного производства, широким использованием химических соединений в быту, частым применением населением лекарственных препаратов. Выявлена более высокая распространенность АБ у детей, проживающих в экологически неблагополучных районах [3]. Объяснением данного факта является снижение барьерной функции внутренних органов по отношению к чужеродным в антигенном отношении субстанциям (химическим поллютан-там), что приводит к изменениям функционирования иммунной и нейроэндокринной систем, метаболической активности [5]. Таким образом, проживание ребенка с выраженным отягощением наследственности по АБ в районах экологического неблагополучия, может значительно увеличить вероятность их возникновения.
Факторы экопатогенного риска являются актуальными для большинства регионов страны. Доказано, что Астраханский регион является техногенно-нагруженной территорией с геохимическими аномалиями, прежде всего, дефицитом йода средней степени тяжести [4]. Сочетанное потенцирующее воздействие техногенных и геохимических факторов риска различной степени выраженности могут создавать условия для возникновения устойчивых клинико-патогенетических предпосылок формирования и роста распространенности атопической патологии в регионе [8]. Проводимые исследования в других регионах показывают, что в условиях такого соче-танного биотехногенного воздействия, происходит формирование устойчивых патогенетически значимых диза-даптивных взаимосвязей между тиреоидной, иммунно-аллергологической и метаболической системами, что способствует раннему латентному развитию сочетанной тиреоидной и аллергической патологии и прогностически неблагоприятному патоморфозу обеих нозологий [1].
Органическое взаимодействие внешних и внутренних ФР рассматривается на примере влияния тиреоид-ных гормонов матери в развитии эмбриона на ранних сроках гестации. В связи с этим, большой процент увеличения щитовидной железы (ЩЖ) у беременных в условиях йододефицита, а также наблюдаемые при этом гормональные сдвиги в тиреоидном статусе беременных создают предпосылки к напряжению системы тиреоидно-го обеспечения плода. У беременных с патологией ЩЖ также отмечается более высокая частота возникновения патологических состояний фетоплацентарной системы. Дисбаланс в фетоплацентарной системе способствует развитию анемии, гестоза, угрозы невынашивания беременности, и ряда других экстрагенитальных заболеваний. В свою очередь, осложненное течение беременности существенно влияет на синтез у плода и развитие аллергических реакций и заболеваний. Так, при гестозе развивается как сенсибилизация матери, так и внутриутробная сенсибилизация плода, при этом в плаценте возникают иммунопатологические реакции, вызывающие нарушение кровообращения и гипоксию плода. Таким образом, дефицит йода является одним из факторов, влияющих на заболеваемость детей первого года жизни. В частности установлено, что в условиях сочетанного воздействия гигиенически неблагоприятных ФР, кожно-респираторная аллергическая патология характеризуется более ранней манифестацией и более тяжелыми клиническими проявлениями (до 3 месяцев в 72% случаев). Согласно другим исследованиям, подтверждающим вышеизложенное, внутриутробный дефицит йода сопровождается у детей первого года жизни ростом как инфекционной, так и соматической патологии, в том числе ал-лергодерматозов [16].
Показано, что во время беременности у матери доминирует продукция цитокинов ТЬ2-профиля, или же играет роль тормозящее влияние ТЫ-типа иммунитета в системе мать-плацента-плод. В связи с чем, одним из факторов риска развития атопии у новорожденного ребенка считают низкий уровень 1Ь-13, ингибирующего продукцию провоспалительных цитокинов из моноцитов. Кроме того, 1Ь-13 влияет на пролиферацию В-клеток, включая синтез ]^Е, тормозит выработку 1Ь-12 и активацию ТЫ-лимфоцитов [9].
В целом, антенатальным и постнатальным ФР развития АтД придается особое значение, так как воздействие последних приводит к различным нарушениям адаптации ребенка в раннем неонатальном периоде и заболеваниям новорожденного (гипоксия плода, синдром дыхательных расстройств, недоношенность, пневмонии). В свою очередь, данные патологические состояния обусловливают проведение целого ряда лечебных мероприятий - использование медикаментозных препаратов, искусственных питательных смесей, заменителей грудного молока [21].
Были предложены способы индивидуального прогнозирования развития АтД у детей путем выявления более 74 потенциальных клинических и социальных ФР, влияющих в различные периоды жизни ребенка, начи-
ная с антенатального периода. Отличаются данные способы тем, что определяют наличие ФР, присваивая им определенные прогностические коэффициенты и осуществляют их суммирование.
Таким образом, сложность и многообразие регуляторных сдвигов при атопическом дерматите делает научный поиск ведущих критериев и закономерностей в развитии данного заболевания, а также диагностическое распознавание индивидуальных отклонений в этих процессах перспективными и весьма актуальными.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Акатова А.А., Зайцева Н.В., Балаболкин И.И. Формирование дезадаптивных иммуно-тиреоидно-метаболических взаимосвязей у детей с бронхиальной астмой и зобом при сочетанном воздействии техногенной нагрузки и йодного дефицита // Российский биомедицинский журнал. - 2006. - Т. 7, ноябрь. - С. 415-419.
2. Гребенюк В.Н. Антигистаминные препараты в патогенетическом лечении аллергодерматозов у детей // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 3. - С. 58-60.
3. Детская аллергология: руководство для врачей / под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 688 с.
4. Джумагазиев А.А., Плотникова А.И., Безрукова Д.А. Опыт диагностики и прогнозирования последствий йодного дефицита в Астраханском регионе // Социально-медицинские аспекты состояния здоровья и среды обитания в йододефицитных регионах России: материалы Международной научной конференции (г. Тверь, 23-24 октября 2003 г.) / под ред. Б.Н. Давыдова, А.Ф. Циба,
B.С. Волкова и др. - Тверь: Изд-во ТГМА, 2003. - С. 86-89.
5. Дыбунова Е.Л., Модестов А.А., Терлецкая Р.Н., Торшхоева Р.М. Распространенность аллергических заболеваний у детей, проживающих в различных эколого-географических условиях // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - № 4. - С. 12-16.
6. Карпова Е.Б. Особенности течения атопического дерматита у детей с дисплазией соединительной ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иваново, 2008. - 21 с.
7. Кобец Т.В. Османова Д.И. Прогнозирование развития атопического дерматита у детей. -URL: http://www.drcobez.narod.ru/st_003.htm (дата обращения 02.02.2011).
8. Маркова Т.А., Авдеева Т.Г. Применение левотироксина натрия в комплексной терапии атопических заболеваний у детей, проживающих в йододефицитном районе // Аллергология. - 2004. - № 4. -
C. 28-30.
9. Мачарадзе Д.Ш. Атопический дерматит у детей: руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 384 с.
10. Погомий Н.Н., Святкина О.Б., Мишина Т.Г. Лейкотриены пуповинной крови как маркеры внутриутробной сенсибилизации и развития аллергических реакций на первом году жизни // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 6. - С. 28-34.
11. Ратникова С.Ю., Жукова Т.П., Конева Т.Г. Способ прогнозирования развития атопического дерматита у детей раннего возраста: пат. 2353927 Рос. Федерации. № 2008100585; заявл. 09.01.08 (заявка № 2008100585); опубл. 27.04.09 г. URL: http://ivniimid.by.ru/patents.html, (дата обращения 02.02.2011).
12. Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей (к вопросам о терминологии, клиническом течении, патогенезе и дифференциации патогенеза) // Педиатрия. - 2003. - № 6. - С. 103-107.
13. Углева Т.Н., Балашова Т.Ф. Способ прогнозирования атопического аллергического заболевания у новорожденного: пат. 2108749 Рос. Федерации № 95113129/14; заявл. 20.07.95; опубл. 20.04.98. Бюл. № 11.
14. Феденко Е.С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3, № 4. - С. 176-183.
15. Шкурупий В. А., Лузгина Н.Г. Атопический дерматит у больных с дисплазией соединительной ткани // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 2. - С. 19-22.
16. Щеплягина Л.А., Долбова С.И. Эффективность профилактики и коррекции дефицита йода у детей раннего возраста // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 75-80.
17. Faught J., Bierl C., Barton B. [et al.] Stress in mothers of young children with eczema // Arch/ Dis/ Child. -2007. - № 92. - Р. 683-686.
18. Hanifin J.M. Epidemiology of atopic dermatitis // Immunol. Allergy Clin. - 2002. - № 22. - P. 1-24.
19. Leung D.Y.M., Boguniewicz M., Howell M. [et al.]. New insingts into atopic dermatitis // J. Clin Invest. -2004. - № 113. - P. 651-657.
20. Magnan A., Verloet D. Natural history of atopy // Rev. Mai. Respir. - 2000. - Vol. 17. - P. 235-244.
21. Moneret-Vautrin D.A. Optimal management of atopic dermatitis in infancy // Allerg. Immunol. - 2002. -Vol. 34. - P. 325-329.
22. Morar N., Cookson W.O., Harper J.I., Moffatt M.F. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Jul. - № 127 (7). - P. 1667-1672.
23. Schiffner R., Schiffner-Rohe J., Landthaler M. [et al.]. Treatment of atopic dermatitis and impact on quality of life: a review with emphasis on topical non-corticosteroids // Pharmacoeconomics. - 2003. - № 21 (3). -P. 159-179.
Безрукова Дина Анваровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 48-16-39, e-mail: [email protected]
Степина Наталья Анатольевна, заведующая детской поликлиникой №1 МУЗ «ГКБ №4 им. В.И.Ленина», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Украинская, д.12, тел. 31-78-23, e-mail: [email protected]
УДК 611-018.4:577.4
© Л.А. Гончарова, И.В. Гречухин, В.А. Григорьев, 2011
Л.А. Гончарова1, И.В. Гречухин1, В.А. Григорьев2
ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ НА МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ
КОСТНОЙ ТКАНИ
:ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 2МУЗ «Детская городская клиническая больница № 1 (для новорожденных)», г. Астрахань
Анализ литературы по экзогенному влиянию на формирующуюся костную ткань показал, что на протяжении двух последних десятилетий получены новые данные о воздействии на скелет таких химических факторов как микроэлементы, металлы, газообразные поллютанты, являющиеся побочными продуктами деятельности промышленных производств. Большое внимание уделяется нейрорегуляции, а также периодам формирования органа и тканей. Ключевые слова: костная ткань, факторы внешнего воздействия.
L.A. Goncharova, I.V. Grechuhin, V.A. Grigoryev
THE INFLUENCE OF EXOGENOUS FACTORS ON MECHANISM OF BONY TISSUE FORMATION
The analysis of literature about exogenous influence on formation of bony tissue showed the new data about influence on skeleton such chemical factors as microelements, metals, gas pollutants which may be the additional products of industry. Attention is paid to neuroregulation, periods of organ and tissues formation.
Key words: bony tissue, external influence factors.
Костный скелет как высокоорганизованная соединительная ткань подвержен экзогенному воздействию на разных этапах своего развития (В .В. Некачалов, 2000) и влияние как правило является многофакторным (П.А. Ревел, 1993) [18, 21]. Механизмы патологической перестройки соединительнотканных структур под воздействием экзогенных факторов рассматривались авторами в определенно направленных аспектах [17, 22]. В последние десятилетия в связи с повсеместным ухудшением экологической обстановки и расширением понятия «экзогенное воздействие» мы наблюдаем повышение интереса исследователей к более углубленному изучению этой актуальной проблемы [11, 16].
Эмбриогенез костной и хрящевой ткани проходит через четыре основных стадии: пролиферацию остео-бластических клеток, образование коллагеновых волокон, образование межклеточного цементирующего углеводно-белкового вещества, импрегнацию межклеточного вещества минеральными солями [13].
Фазы последовательного образования углеводно-белковой основы кости (коллагеновых волокон, склеивающего вещества) и последующего выпадения минеральных солей при формировании кости обычно быстро следуют одна за другой, но при патологических процессах, особенно обусловленных или стимулированных экзогенными факторами, могут замедляться, даже отделяться значительными интервалами. Образующиеся костные структуры могут быть зрелыми и незрелыми. Незрелые структуры построены из так называемой грубо-волокнистой, ткани. Зрелые костные структуры построены из пластинчатой костной ткани. В процессе эмбриогенеза обычно образуются примитивные незрелые костные структуры, которые затем сменяются более зрелыми пластинчатыми. На этих этапах также возможны дезорганизации различного генеза (Р.И. Асфандияров, А.Е. Лазько, Л.А. Удочкина,1998) [2].
В литературе последних десятилетий подчеркивалась лабильность костной ткани в целом, и особенно, к факторам внешней среды [9] .В настоящее время к экзогенным повреждающим факторам относят:
1. заболевания матери (соматические, эндокринопатии, и акушерско-гинекологические);
