CC BY
0
Современные аспекты гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных
Артамонова О.В., Девялтовская М.Г.
Республиканский научно-практический центр«Мать и дитя», Минск, Беларусь
Artamonava V.V., Devyaltovskaya M.G.
Republican Scientific and Practical Center«Mother and Child»Minsk, Belarus
Modern aspects of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy
Резюме. Статья посвящена современным исследованиям проблемы гипоксически-ишемического поражения головного мозга новорожденных. Рассмотрены актуальность проблемы, факторы риска, этиология и патогенез, специфические биомаркеры раннего выявления поражения и перспективные методы терапии.
Ключевые слова: гипоксически-ишемическая энцефалопатия, головной мозг,, терапевтическая гипотермия, биомаркер, новорожденный.
Медицинские новости. — 2023. — №8. — С. 35-38. Summary. The article is devoted to current research of hypoxic-ischemic brain damage in newborns, the relevance, risk factors, etiology and pathogenesis, specific biomarkers for early damage detection and promising therapy methods. Keywords: hypoxic-ischemic encephalopathy, brain, therapeutic hypothermia, biomarke, newborn. Meditsinskie novosti. - 2023. - N8. - P. 35-38.
Терминология, эпидемиология, классификация
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) - острое повреждение головного мозга плода и новорожденного, вызванное перинатальной асфиксией вследствие гипоксемии и ишемии, сопровождаемое функциональными и биохимическими изменениями (переход на анаэробный гликолиз, лактатацидоз) и тяжелыми нарушениями энергетического обмена [1]. ГИЭ является одной из причин развития неонатальной энцефалопатии и вносит основной вклад в общую неонатальную заболеваемость и смертность [2].
Частота встречаемости ГИЭ составляет 1-6 на 1000 живорожденных в развитых странах [3] и 26 на 1000 живорожденных в развивающихся странах, при этом показатель летальности в раннем неонатальном периоде составляет 15-20% [4]. Анализ ультразвуковых и патоморфологических данных свидетельствует о том, что характер ишемического поражения головного мозга зависит не только от тяжести перинатальной гипоксии, но и от зрелости ребенка [5, 6]. Частота ГИЭ у недоношенных новорожденных выше, чем у доношенных. Несмотря на схожие факторы риска, незрелый мозг недоношенных новорожденных ввиду значительно сниженной способности к ауторегуляции мозгового кровотока (особенно в сроке гестации до 32 недель) считается более уязвимым [7].
Перенесшие ГИЭ дети в 25-30% случаев имеют серьезные неврологические нарушения: церебральный паралич, нарушения зрения и слуха,
эпилепсию, когнитивные нарушения, интеллектуальные, поведенческие и социальные расстройства [17]. Эпизод гипоксии, провоцирующий развитие ишемии, возникает антенатально в 20% случаев, интранатально - в 30%, до и во время родов - в 35% и только в 10% случаев - постнатально [9].
Причины, ведущие к развитию ГИЭ, можно разделить на материнские, плодные, плацентарные и причины, связанные непосредственно с родами. К наиболее распространенным относятся: отслойка плаценты, разрыв матки, выпадение петель пуповины, сердечно-сосудистая патология матери [10, 11].
Наиболее распространенной шкалой для оценки степени тяжести ГИЭ считается шкала Н. Sarnat, М. Sarnat (1976) в модификации В. Stoll, R. КУед-тап (2004) [12, 13]. Однако некоторые клиницисты отдают предпочтение модифицированной (упрощенной) оценке, на основании шкалы Томпсона [14]. Вместе с тем, вне зависимости от оценочной шкалы, установление степени тяжести основано на определении уровня сознания, оценке мышечного тонуса, рефлексов, вегетативной функции, на наличии и характере судорог, изменениях на ЭЭГ.
В то время как критерии ГИЭ для доношенных новорожденных четко определены, дискуссии в отношении поиска объективных критериев данной патологии для недоношенных новорожденных все еще не окончены.
Согласно опубликованным в 2019 году рекомендациям Американского колледжа акушерства и гинекологии,
критерии ГИЭ у доношенных новорожденных включают следующее:
• оценка по шкале Апгар <5 баллов на 5 и 10 мин. жизни;
• рН <7,0 и/или дефицит оснований >12 ммоль/л в артерии пуповины при рождении;
• острое повреждение головного мозга, обнаруженное с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ) или магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) в течение первой недели жизни;
• полиорганная недостаточность, выявленная в течение первых 48 часов жизни [11].
Патофизиология
Мозг плода нуждается в непрерывном поступлении энергии в виде АТФ, источником которого является метаболизм глюкозы, лактата и кетоновых тел. Мозг плода обладает высокой способностью переносить гипоксию-ишемию (ГИ) благодаря свойству накапливать энергию. Однако в случае критического истощения АТФ, он становится восприимчивым к повреждению. Критическое истощение АТФ может быть вызвано длительным или внезапным эпизодом ГИ, причиной которого могут быть, например, хроническая гипоксия матери, преэклампсия, узел пуповины, выпадение петель пуповины, дистоция плечиков, отслойка плаценты. Нарушение притока оксигенированной крови к мозгу плода вызывает системные и клеточные реакции [15]. ГИ повреждение мозга представляет собой процесс, состоящий из двух последующих фаз. Вслед за первичным критическим энергетическим сбоем начинается неконтролируемый выброс возбуждающих нейротрансмиттеров, что запускает
№8 • 2023
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
ишемический каскад, повреждающий нейрональные клетки на цитоплазмати-ческом и митохондриальном уровне. Это приводит к нарушению окислительного метаболизма, аккумуляции лактата и свободных радикалов, нарушению транспорта Na+, СА2+, цитотоксическо-му отеку и накоплению эксайтотокси-нов, и, как следствие, возможному апоптозу [16]. После восстановления мозгового кровообращения начинается латентная фаза, длящаяся около 6 часов, за которой следует вторичная энергетическая недостаточность, которая может длиться до нескольких суток. В это время продолжается высвобождение возбуждающих ней-ротрансмиттеров (глутамат, ГАМК, аспартат) и свободных радикалов, митохондриальная дисфункция более выражена, энергетические резервы истощены. Ход этой фазы активирует ряд каскадных реакций, включая воспалительные факторы, которые усиливают апоптоз. В этот период проявляются судороги [17].
Ряд авторов выделяют также третий этап. Это этап хронического воспаления (>72 часов от начала ГИ, может длиться дни или месяцы). На этой стадии наблюдается либо восстановление поврежденных тканей мозга, когда нейроны и клетки глии начинают размножаться и регенерировать, либо повреждающие цитокины, образовавшиеся вследствие высвобождения из клеток микроглии и астроцитов, продолжают повреждение и дегенерацию ткани головного мозга, что в конечном итоге приводит к изменению роста аксонов, нарушению синапто- и ней-рогенеза [17, 18].
Кратко патофизиологию ГИЭ можно представить в виде пяти основных процессов, взаимосвязанных между собой: окислительный стресс, внутриклеточное накопление Са2+, митохондриальная дисфункция, эксайтотоксичность и воспаление [15].
Диагностика и прогнозирование исхода
Существуют различные инструменты раннего выявления ГИЭ, но ни один из них не является «золотым стандартом». В то же время раннее выявление и терапия новорожденных с высоким риском ГИЭ играют ведущую роль в профилактике долгосрочных негативных исходов [19].
Стандартные биохимические показатели являются недостаточно до-
стоверными маркерами верификации, тяжести и прогноза ГИЭ. Между тем известно, что ГИЭ связана с изменениями в экспрессии ряда воспалительных белков, нейроспецифических белков, метаболитов и microRNA (малые не-кодирующие молекулы РНК). Их прогностическая значимость варьирует в зависимости от времени забора и особенностей исследуемой когорты пациентов. Объединение клинических данных с биохимическими показателями в настоящее время представляется весьма перспективным направлением в улучшении диагностики и прогнозировании исхода неонатальной ГИЭ [20].
Маркерам гипоксически-ишеми-ческого повреждения посвящено множество работ. В настоящий момент глубоко изучаются такие специфические биомаркеры, как белок S100B, нейроспецифическая енолаза (NSE), специфическая креатинфосфокиназа головного мозга (CK-BB), IL-1, IL-6, IL-8, глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [21, 22]. Публикации ряда авторов посвящены таким маркерам повреждения, как основной белок миелина, белок убиквитин С-концевой гидролазы-1 (UCHL-1), фосфорилированная тяжелая цепь аксональных нейрофиламентов (pNF -H), убиквитинкарбокси-концевая гидролаза-LI, total Tau, IL1ß, IL-10, IL-13, интерферон-у, фактор некроза опухолей а и нейротрофический фактор головного мозга [23-25].
По данным Bersani, высокие уровни белка S100B в моче вскоре после рождения являются надежными предикторами травмы головного мозга, подтвержденной в последующем МРТ. Результаты исследования Bersani подтверждают валидность определения белка S100B в клинической практике и открывают перспективы к его имплементации в действующую панель критериев, используемых при отборе пациентов для проведения терапевтической гипотермии [26].
Кроме того, в литературе описаны примеры эффективного применения специфических биомаркеров для оценки тяжести черепно-мозговой травмы при ГИЭ. Так, исследование McGowan и соавт. показало прогностическую значимость определения уровня белка Тау и комбинации IL6, IL8 и IL10 в отношении развития тяжелого повреждения головного мозга и летального исхода [27]. Предметом специального изучения является исследование молекул «оми-
ков», основанное на биологических подходах (геномика, транскриптомная протеомика и метаболомика). Данный подход позволяет создать уникальный метаболический «отпечаток» и помочь идентифицировать биомаркеры, связанные с повреждениями головного мозга и других тканей, прогнозируя тяжесть заболевания [28].
К методам визуализации поражений головного мозга при ГИЭ относятся МРТ и МРС [29].
Степень и тяжесть повреждения головного мозга, выявляемые на МРТ и МРС, могут предсказать последствия ГИЭ для дальнейшего развития нервной системы, что в свою очередь может позволить проводить раннее целенаправленное вмешательство у детей с неонатальной энцефалопатией в анамнезе [30, 31].
При этом количественные показатели МРС дают лучшую прогностическую информацию, чем качественная оценка с помощью МРТ [32]. МРТ головного мозга новорожденных с ГИЭ описывает 2 основных типа повреждения: 1) повреждение базальных ганглиев/ таламуса (с распространением на роландову кору), повреждение гип-покампа и ствола головного мозга; 2) изменения в области водораздела (с повреждением зон водораздела передней, средней и задней мозговых артерий) [33]. Более грубые изменения на МРТ имеют спорадический характер, что, вероятнее всего, связано с тем, что ГИ повреждения, способные привести к формированию такой МРТ картины, в большинстве случаев приводят к внутриутробной смерти и в дальнейшем не диагностируются [33]. Результаты мета-анализа, опубликованного в 2020 году, показали, что выполнение МРТ и МРС в течение первой недели после рождения предпочтительно для определения степени повреждения тканей мозга и имеют максимальную прогностическую ценность [34].
Следует учитывать, что МРТ головного мозга, выполненная после первой недели жизни, как правило, не позволяет дифференцировать острые поражения от подострых, поскольку аномалии диффузии, которые указывают на острую травму, «псевдонормализуются» через 7 дней [35].
Недавние исследования поиска корреляций между тяжестью повреждения головного мозга, выявленных с помощью МРТ/МРС, и степенью неврологических
нарушений в возрасте 2 лет показали, что грубые изменения картины МРТ/МРС были тесно связаны со смертью или тяжелыми нарушениями развития нервной системы. Вместе с тем показатели когнитивного, языкового и моторного развития у новорожденных с легкими или умеренными повреждениями головного мозга по данным МРТ/МРС статистически значимо не отличались от показателей группы детей без нейрови-зуальных подтверждений повреждения головного мозга [36].
Нельзя не отметить, что визуализация поражений ЦНС с помощью нейросо-нографии имеет ряд ограничений, наиболее важными из которых представляются низкая чувствительность обнаружения поражений коры и значимая зависимость от опыта оператора. В то же время УЗИ мозга может быть использовано для диагностики внутричерепного кровоизлияния, гидроцефалии и кистозной пере-вентрикулярной лейкомаляции, а анализ такого показателя допплерометрии, как индекс резистентности средней мозговой артерии помогает при выявлении тяжелой ГИЭ [37].
Для диагностики, оценки тяжести и прогнозирования неврологических исходов, а также наличия судорог у новорожденных с ГИЭ используется нейрофизиологический мониторинг мозга с помощью непрерывной ампли-тудно-интегрированной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с видеофиксацией. По мнению Американского общества клинической нейрофизиологии, мониторинг электрической активности мозга у новорожденных с высоким риском развития судорожного синдрома должен продолжаться либо не менее 24 часов, либо на протяжении 24 часов после последнего эпизода судорог [38]. В то же время исследование Wang и соавт. продемонстрировало возможность использования более коротких промежутков мониторинга ЭЭГ для дифференциации тяжести ГИЭ, ускорения ранней диагностики и терапии [39]. Использование комбинации клинической оценки с показателями аЭЭГ показали хорошую прогностическую ценность в отношении неблагоприятных неврологических исходов у новорожденных с умеренной энцефалопатией. Так, раннее восстановление нарушений аЭЭГ коррелирует с лучшими неврологическими исходами [40].
С целью мониторинга регионального кислородного статуса тканей головного
мозга применяется такая неинвазивная методика, как спектроскопия в спектре близком к инфракрасному (NIRS - Near Infrared Spectroscopy). Непрерывная оценка церебральной оксигенации по технологии NIRS может предоставлять важную информацию о динамике метаболизма в различных областях мозга и применяться в качестве предиктора долгосрочного прогноза у новорожденных с асфиксией при рождении [41]. Так, новорожденные, перенесшие асфиксию в перинатальном периоде, которые впоследствии имели отдаленные неблагоприятные неврологические исходы, характеризовались более высоким уровнем церебральной оксигенации в первые 12-48 часов жизни. Не ясно, способствует ли эта гиперперфузия/ гипероксигенация повреждению или представляет собой компенсаторный механизм [42].
Несмотря на открывающееся перспективы, имплементация в реальную клиническую практику амплитудно-ин-тегрированной ЭЭГ с видеофиксацией, МРТ/МРС, NIRS требует задействования не только значительных финансовых ресурсов, связанных с закупкой оборудования и расходных материалов, но и кадровых, направленных на подготовку специалистов, способных не столько проводить данные методы, сколько правильно и адекватно трактовать их результаты.
Создание надежных прогностических моделей позволит клиницистам более точно оценивать тяжесть ГИЭ и проводить более целенаправленную раннюю терапию для пациентов с самым высоким риском развития смертельного исхода или тяжелого неврологического дефицита [43].
Использование искусственных нейронных сетей является недавно разработанной междисциплинарной областью, которая объединяет нейробиологию, информатику и компьютерные науки. Он подходит для обработки разнообразных и переменных медицинских данных для решения сложных задач в области медицинской диагностики, таких как извлечение признаков. Это может устранить субъективные человеческие факторы и обеспечить точный и объективный диагноз [44].
Попытки разработки искусственных нейронных сетей для ранней клинической диагностики ГИЭ не утихают и в настоящее время. Так, разработанная на основе нейронных сетей система показала
свой высокий потенциал при принятии клинических решений у новорожденных с ГИЭ [45].
Терапевтические подходы
В качестве стандарта лечения ГИЭ средней и тяжелой степени применяется метод терапевтической гипотермии (ТГ). Данный метод зарекомендовал себя в качестве «золотого стандарта» терапии у новорожденных > 36 недель гестации. Основополагающее многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) применения общей гипотермии тела при неонатальной энцефалопатии (TOBY) 2009 году, в котором сравнивали комбинацию стандартной терапии и общей гипотермии в течение 72 часов со стандартным подходом у доношенных детей с энцефалопатией, показало улучшение неврологических исходов у новорожденных, подвергшихся гипотермии [46].
Сегодня завершено три РКИ (общей численностью 740 пациентов), посвященных применению ТГ у новорожденных со сроком гестации >36 недель, которые с одной стороны подтверждают безопасность и нейропротекторное действие ТГ а с другой - подчеркивают важность доступности метода ТГ для новорожденных, имеющих показания к гипотермии [47]. В настоящий момент рассматривается вопрос применения ТГ и у недоношенных детей. Так, в скором времени ожидается публикация результатов единственного крупного РКИ применения ТГ у недоношенных детей в сроке гестации 33-35 недель [48]. Механизм нейропротекции при гипотермии еще досконально не изучен, вместе с тем, имеющаяся информация позволяет предположить, что нейро-протекторный эффект ТГ связан с ее положительным тормозящим влиянием практически на все элементы патологического каскада реакций, запускаемых на фоне ГИ повреждения ЦНС [17].
Одним из возможных перспективных методов лечения ГИ повреждений головного мозга является применение эмбриональных стволовых клеток. Эмбриональные стволовые клетки имеют свойство дифференцироваться в ге-мопоэтические, нервные или мезенхи-мальные стволовые клетки. Нейрореге-неративный и иммуномодулирующий эффект мезенхимальных стволовых клеток связан со стимуляцией образования новых клеток головного мозга за счет паракринного действия, а не за
№8 • 2023
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
счет их непосредственного превращения в нейрональную ткань [49].
В литературе описаны примеры эффективного метода терапии ГИЭ сочетанием гипотермии и медикаментозного воздействия, дополняющего и усиливающего эффект нейропротекции. Так, имеются пилотные РКИ применения мелатонина при среднетяжелой/тяжелой ГИЭ в сочетании с гипотермией [50]. Ряд исследований показали эффективность адъювантной терапии ГИЭ высокими дозами рекомбинантного эритропоэтина [51]. Однако результаты опубликованного в 2022 году РКИ заставляют взглянуть на нейропротективный эффект эритропоэ-тина с определенной долей скептицизма, поскольку его применение не только не способствовало снижению риска смерти или развитию неврологических нарушений, но и было связано с более высокой частотой серьезных побочных эффектов [52].
Работа Barks и соавт. показала возможность применения азитромицина в качестве дополнения к стандартным подходам ведения пациентов с ГИЭ. По мнению исследовательской группы, улучшение неврологических функций при применении азитромицина, вероятно, обусловлено его противовоспалительным эффектом [53].
Заключение
Перинатальная асфиксия остается реальной и существенной проблемой современной перинатологии ввиду высокого риска летального исхода и развития инвалидизации. ГИЭ является клиническим проявлением генерализованного нарушения неврологической функции вследствие гипоксии. Патофизиология асфиксии чрезвычайно сложна и связана с гестационными, акушерскими и фетальными факторами риска. Механизмы тесно связаны, и все они в большей или меньшей степени способствуют первичному и вторичному повреждению нейронов головного мозга. Для оценки тяжести повреждения применяются множество клинических и биохимических маркеров, вместе с тем вопрос их реального применения остается открытым. Недавние исследования выявили несколько наиболее чувствительных биомаркеров, позволяющих на ранних этапах вскоре после рождения идентифицировать повреждение ЦНС. Применяемые различные стратегии нейропротекции исполнены с одной целью - ограничить повреждение
нейронов, связанное с перинатальной гипоксией, и улучшить функциональный прогноз для новорожденных детей. Текущие данные указывают на то, что ТГ следует начинать как можно скорее, чтобы получить наилучший нейропро-тективный эффект и, как следствие, наилучшие результаты. В последние годы различные экспериментальные подходы к терапии ГИЭ достигли стадии клинического применения, что в свою очередь требует, с одной стороны, дополнительных финансовых расходов в фармакологической промышленности, с другой, - более глубокого развития такой дисциплины, как клиническая неонатальная фармакология. Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на дополнительных методах прогнозирования, лечения или вмешательствах для дальнейшего улучшения результатов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Volpe, J. Neurology of the Newborn, 6th ed / J. Volpe. -Philadelphia, Saunders Elsevier, 2018.
2. Wachtel, E.V, et al./ E.V Wachtel, V Sourabh, M. Pradeep. // Current problems in pediatric and adolescent health care. - 2019.
3. Felderhoff-Müser U. / U. Felderhoff-Müser [et al.] // Pediatr Adolesc Med. Basel, Karger. - 2020. - Vol.22. - P.143-158.
4. Ristovska, S./ S. Ristovska, O. Stomnaroska, D. Danilovski D. // Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki). - 2022.
5. Пальчик, А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - М., 2009. - 253 с.
6. Быкова, Ю.К./ Ю.К. Быкова [и др.] // Неонатология. -2016. - Вып.3. - C.28-38.
7. Li, B./ B. Li, K. Concepcion, X. Meng, L. Zhang // Prog. Neurobiol. - 2017. - Vol.159. - P.50-68.
8. Wang, Q / Q. Wang [ et al.] // Matern Fetal Neonatal Med. -2019. - Vol.32, N21. - P.3685-3692.
9. Frank, van B./ B. Frank, G. Floris // Pediatr Med. - 2020. -Vol.3. - P.3-9.
10. Улезко, Е.А. / Е.А Улезко, М.Г. Девялтовская, А.В. Симченко // Современные перинатальные медицинские технологии в решении проблем демографической безопасности. - 2019. - №12. - С.333.
11. Neonatal encephalopathy and neurologic outcome, second edition: Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gynecol. - USA, 2019.
12. Sarnat, H.B. / H.B. Sarnat, M.S. Sarnat // Arch Neurol. -1976. - Vol.33, N10. - P.696-705.
13. Stoll, B.J. / B.J. Stoll, R.M. Kliegman // Behram, R.E. Nelson Text book of Pediatrics. - 17th edition. - Philadelphia, 2004. - Chapter 88. - P.561-569.
14. Thompson, C. / C. Thompson [et al.] // Acta Paediatr. -1997. - Vol.86. - P.757-761.
15. Edwards, A.B. / A.B. Edwards, R.S. Anderton, N.W. Knuckey, B.P. Meloni // Brain Sci., 2018.
16. Montaldo, P. / P. Montaldo [et al.] // Semin Fetal Neonatal Med. - 2015. - Vol.20, N2. - P.72-79.
17. Wang, Q. / Q. Wang [et al.] // Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. - Vol.32, N21. - P.3685-3692.
18. Juul, S.E. / S.E. Juul, D.M. Ferriero // Clin Perinatol. -2014. - Vol.41, N1. - P.119-131.
19. Suh, E.S. / E.S. Suh // Clinical and experimental pediatrics. - 2021.
20. Murray, D.M. / D.M. Murray // Handbook of clinical neurology. - 2019. - Vol.162. - P.281-293.
21. Chalak, L.I? / L.I? Chalak [et al.] // The Journal of pediatrics. - 2014. - Vol.164, N3. - P.468-474.
22. Alkholy, U.M. / U.M. Alkholy [et al.] // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2017. - Vol.13. - P.2133-2139.
23. Douglas-Escobar, M. / M. Douglas-Escobar, M.D. Weiss // Frontiers in neurology. - 2012. - Vol.3. - P.144.
24. Patil, U.P. / U.P. Patil, P.V Mally, E.V Wachtel // Journal of perinatal medicine. - 2018. - Vol.46, N8. - P.942-947.
25. Li, R. / R. Li [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2023. -Vol.252. - P.146-153.
26. Bersani, I. / I. Bersani [ et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2022 - Vol.60. - P.1745-1752.
27. McGowan M.V / M.V McGowan [et al.] // Pediatric research. - 2021. - Vol.90, N6. - P.1228-1234.
28. Rasineni, G.K. / G.K. Rasinen [et al.] // Bioengineering. -2022. - Vol.9, N10. - P.498.
29. Rutherford, M.A. / M.A. Rutherford // Neuroradiology. -2010. - Vol.52. - P.505-521.
30. Bach, A.M. / A.M. Bach [et al.] // Journal of Pediatrics. -
2021. - Vol.238. - P.94-101.
31. Ni Bhroin, M. / M. Ni Bhroin [et al.] // Pediatric neurology. -
2022. - Vol.126. - P.35-42.
32. Lally, P.J. / P.J. Lally [et al.] // The Lancet Neurology. -
2018. - Vol.18, N1. - P.35-45.
33. Miller S.P. / S. P. Miller [et al.] // The Journal of pediatrics. -2005. - Vol.146, N4. - P.453-460.
34. Ouwehand, S. / S. Ouwehand // Neonatology. - 2020. -Vol.117, N4. - P.411-427.
35. Bednarek, N. / N. Bednarek [et al.] // Neurology. - 2018. -Vol.78. - P.1420-1427.
36. Wu, YW. / YW. Wu [et al.] // Pediatric research. - 2023. Advance online publication.
37. Bano, S./ S. Bano, V Chaudhary, U.C. Garga// Journal of pediatric neurosciences. - 2017. - Vol.12, N1. - P.1-6.
38. Shellhaas, R.A. / R.A. Shellhaas [et al.] // Journal of clinical neurophysiology. - 2011. - Vol.28, N6. - P.611-617.
39. Wang, X. / X. Wang [et al.] // Brain science. - 2022. -Vol.12. - P.854.
40. Singh, A. / A. Singh [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. - 2021. - Vol.35, N25. - P.7748-7755.
41. Liem, K.D. / K.D. Liem // Early human development. -2010. - Vol.86, N3. - P.155-158.
42. Merhar, S.L. / S.L. Merhar, V. Chau // Clinics in perinatology. - 2016. - Vol.43, N3. - P.511-527.
43. Peeples, E.S./ E.S. Peeples [et al.] // Pediatrics. - 2021. -Vol.147, N2.
44. Liu, L. / L. Liu // BioMed Research International. - 2011. -P.5.
45. Raurale, S.A. / S.A. Raurale // Journal of neural engineering. - 2021. - Vol.18, N4.
46. Azzopardi, D.V. / D.V. Azzopardi [et al.]// The New England journal of medicine. - 2009. - Vol.361, N14. -P.1349.
47. Bonifacio, S.L. / S.L. Bonifacio [et al.] // Seminars in perinatology. - 2022. - Vol.46, N7.
48. Preemie Hypothermia for Neonatal Encephalopathy [Electronic resource]. - Mode of access https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01793129. - ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01793129.
49. van Velthoven, C.T. / C.T. van Velthoven [et al.]// Brain, behavior, and immunity. - 2011. - Vol.25, N7. - P.8.
50. Aly, H. / H. Aly [et al.] // Journal of perinatology: official journal of the California Perinatal Association. - 2015. -Vol.35, N3. - P.186-191.
51. Razak, A. / A. Razak, A. Hussain // Journal of perinatal medicine. - 2019. - Vol.47, N4. - P.478-489.
52. Wu, YW. / YW. Wu [et al.] // The New England journal of medicine. - 2022. - Vol.387, N2. - P.148-159.
53. Barks, D.E. / D.E. Barks [et al.] // Pediatric research. -
2019. - Vol.86, N4. - P.444-451.
Поступила 21.04.2023 г.
