CC BY
44
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ассоциация
гипераммониемии с перинатальном асфиксиеи у новорожденных
Соколова Е.В.1, Дегтярева А.В.1, Ушакова Л.В.1, Иванец Т.Ю.1, Киртбая А.Р.1, 2, Ленюшкина А.А.1, Буров А.А.1, Подуровская Ю.Л.1, Дегтярева Н.Д.2, Ипполитов А.Л.2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Неонатальная гипераммониемия - это патологическое состояние, возникающее вследствие наследственного нарушения обмена веществ или осложненного течения перинатального периода. Одним из факторов развития транзиторной гипераммониемии у новорожденных является перенесенная асфиксия, вызывающая гипоксическое и токсико-метаболическое повреждение клеток центральной нервной системы.
Цель - определить частоту развития гипераммониемии у новорожденных, перенесших асфиксию, и выявить клинически значимые последствия данного состояния.
Материал и методы. В исследование включены 78 детей, родившихся в состоянии средней и тяжелой асфиксии. Новорожденные были разделены на группы в зависимости от степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии и наличия гипераммониемии. Детям проводили комплексные клинико-лабо-раторные и инструментальные обследования в условиях стационара, а после выписки оценивали неврологический статус в катамнезе.
Результаты. Гипераммониемия выявлена у 28 (35,8%) пациентов. Частота встречаемости была сопоставима у детей с различной степенью гипоксически-ишемической энцефалопатии (р>0,05); корреляции между уровнем аммиака, полом, гестационным возрастом, массой тела при рождении и оценкой по шкале Апгар не отмечено (р>0,05). В первые 3 сут жизни у пациентов с гипераммониемией не выявлено специфических изменений в неврологическом статусе (р>0,05). При более поздней манифестации гипераммониемия приводила к ухудшению состояния ребенка в виде патологической неврологической симптоматики. В отдаленном периоде наличие гипераммониемии не влияло на частоту развития детского церебрального паралича, эпилепсии и задержку психомоторного развития. Однако была выявлена достоверно более высокая частота развития неврологических нарушений в виде признаков мануальной диспраксии и задержки развития экспрессивной речи различной степени тяжести (р<0,05).
Заключение. Определение уровня аммиака в крови у новорожденных, перенесших асфиксию, имеет важное клиническое значение, а также определяет прогноз неврологического развития ребенка.
Ключевые слова:
транзиторная
гипераммониемия;
аммиак; асфиксия
новорожденных;
гипоксически-
ишемическая
энцефалопатия;
наследственные
болезни обмена
веществ
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Сбор информации, разработка статистической модели, обработка данных - Соколова Е.В.; общее руководство, разработка статистической модели, обработка данных - Дегтярева А.В.; общее руководство, сбор информации, обработка данных - Ушакова Л.В.; общее руководство - Иванец Т.Ю., Киртбая А.Р., Ленюшкина А.А., Буров А.А., Подуровская Ю.Л.; сбор информации, обработка данных - Дегтярева Н.Д., Ипполитов А.Л.
Для цитирования: Соколова Е.В., Дегтярева А.В., Ушакова Л.В., Иванец Т.Ю., Киртбая А.Р., Ленюшкина А.А., Буров А.А., Подуровская Ю.Л., Дегтярева Н.Д., Ипполитов А.Л. Ассоциация гипераммониемии с перинатальной асфиксией у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 10-18. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-1-10-18
Статья поступила в редакцию 21.02.2023. Принята в печать 06.03.2023.
Hyperammonemia and perinatal asphyxia association in newborns
Sokolova E.V.1, Degtyareva A.V.1, Ushakova L.V.1, Ivanets T.Yu.1, Kirtbaya A.R.12, Lenyushkina A.A.1, Burov A.A.1, Podurovskaya Yu.L.1, Degtyareva N.D.2, Ippolitov A.L.2
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Neonatal hyperammonemia is a life-threatening condition, caused by inherited metabolic disorders or perinatal complications. Neonatal asphyxia is one of the factors leading to transient hyperammonemia in newborns that can cause the hypoxic or toxic-metabolic central nervous system damage.
Objective. To determine the hyperammonemia in newborns with birth asphyxia frequency and to identify the clinically significant outcomes of this condition.
Material and methods. The study included 78 children with moderate or severe birth asphyxia. Newborns were divided into groups depending on the hypoxic-ischemic encephalopathy severity and the hyperammonemia presence. Children had complex clinical, laboratory and instrumental examinations, and had neurological follow-up after discharge.
Results. Hyperammonemia was detected in 28 (35.8%) patients. The frequency was comparable in children with various hypoxic-ischemic encephalopathy degrees (p>0.05), however no correlation between the level of ammonia, gender, gestational age, birth weight and Apgar score was observed (p>0.05). In the first three days of life, patients with hyperammonemia did not show specific changes in the neurological status (p>0.05). With a later manifestation, hyperammonemia led to a deterioration in the child's condition as neurological symptoms. In the long-term period, the presence of hyperammonemia did not affect the cerebral palsy, epilepsy, and psychomotor retardation incidence. However, a significantly higher incidence of neurological disorders, such as dyspraxia and delayed expressive speech development of varying severity signs, was revealed (p<0.05).
Conclusion. Ammonia blood test in newborns with birth asphyxia can determine the neurological prognosis of such children and thus, it is of great clinical importance.
Keywords:
transient
hyperammonemia; ammonia; neonatal asphyxia; hypoxic-ischemic encephalopathy; inborn error of metabolism
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Collection of information, development of a statistical model, data processing - Sokolova E.V.; general management, development of a statistical model, data processing - Degtyareva A.V.; general management, information collection, data processing - Ushakova L.V.; general management - Ivanets T.Yu., Kirtbaya A.R., Lenyushkina A.A., Burov A.A., Podurovskaya Yu.L.; collection of information, data processing - Degtyareva N.D., Ippolitov A.L.
For citation: Sokolova E.V., Degtyareva A.V., Ushakova L.V., Ivanets T.Yu., Kirtbaya A.R., Lenyushkina A.A., Burov A.A., Podurovskaya Yu.L., Degtyareva N.D., Ippolitov A.L. Hyperammonemia and perinatal asphyxia association in newborns. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (1): 10-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-1-10-18 (in Russian) Received 21.02.2022. Accepted 06.03.2023.
Неонатальная гипераммониемия - патологическое состояние, возникающее у новорожденных и характеризующееся повышением уровня аммиака в крови >110 мкмоль/л у доношенных и >150 мкмоль/л у недоношенных детей [1]. Гипераммониемия является неспецифическим маркером многих наследственных болезней обмена веществ (НБО), а также может носить транзиторный характер вследствие тяжелой перинатальной патологии [2, 3].
Клинические симптомы гипераммониемии неспецифичны. Отмечаются частые срыгивания, рвота, потеря массы тела, неврологические нарушения различной степени выраженности в виде синдрома возбуждения или угнетения, сопора, комы, мышечной гипотонии либо гипертонуса, а также судорог. Высокий уровень аммиака в крови может
проявляться респираторными нарушениями (апноэ, тахи-пноэ), клиническими признаками сепсиса (sepsis-like syndrome) и полиорганной недостаточности [4].
Независимо от причины гипераммониемия - всегда жиз-неугрожающее состояние, приводящее к необратимым изменениям клеток головного мозга и других органов. Важно отметить, что степень тяжести повреждения центральной нервной системы (ЦНС) коррелирует не только с уровнем аммиака в крови, но и с продолжительностью данного состояния [5-7].
Аммиак - продукт обмена азотсодержащих соединений, образующийся преимущественно в результате деза-минирования биогенных аминов, катаболизма аминокислот, нуклеотидов, а также азотистых компонентов липидов и углеводов, чрезвычайно токсичных в высоких концентра-
циях. В норме, благодаря функционированию цикла мочевины (циклы Кребса-Гензелейта, мочевинообразования), осуществляемого преимущественно гепатоцитами, аммиак быстро превращается в нетоксичную мочевину, которая в дальнейшем выделяется с мочой [8]. При физиологическом рН >7,35 большая часть (>98%) аммиака присутствует в организме в виде ионов NH4+; однако диффузия через клеточные мембраны происходит в виде газообразного вещества NH3 [9]. Проникновение внутрь клеточных мембран и гематоэнцефалического барьера осуществляется с помощью различных транспортных каналов, таких как ионные каналы и транспортеры K+ или каналы аквапорина-8 [10].
В головном мозге (ГМ) цикл мочевины неактивен, аммиак обезвреживается путем соединения с глутаматом и образованием глутамина в присутствии фермента глута-минсинтетазы [11]. В условиях гипераммониемии запасы глутамата быстро истощаются и его уровень восстанавливается за счет образования из альфа-кетоглутарата. Последний является ключевым продуктом в цикле Кребса (цикл трикарбоновых кислот, ЦТК), а его дефицит, возникающий в условиях гипераммониемии, приводит к нарушению работы ЦТК и дефициту энергии для клеток мозга. В условиях гипераммониемии в ГМ образуется большое количество глутамина, который, в свою очередь, обладает осмотическими свойствами, вызывает отек и набухание клеток головного мозга [12, 13]. При повышении концентрации аммиака в клетках ГМ происходит активация NMDA-рецепторов и, как следствие, повышение продукции свободных радикалов, ведущих к повреждению астроцитов и микроглии [14-17]. Важно отметить, что аммиак постоянно образуется в ГМ, при этом его концентрация на 60-100% выше, чем в крови [18, 19]. В настоящее время доказано, что увеличение концентрации аммиака в крови приводит к более высокому уровню данного метаболита в ГМ, который имеет ограниченную способность к детоксикации аммиака и считается основной мишенью токсичности [20]. Таким образом, гипераммониемия приводит к развитию энергетического дефицита в ЦНС, вызывает токсическое поражение и отек клеток ГМ.
Факторы, осложняющие течение неонатального периода, способствуют развитию транзиторной гипераммо-ниемии (ТГА). Впервые данное состояние у новорожденных было описано в 1978 г. R. Ballard и соавт., а в 1979 г. R. Goldberg и соавт. предположили, что ТГА ассоциирована с перинатальной асфиксией [21, 22]. К факторам риска развития ТГА у новорожденных относятся перинатальная асфиксия, недоношенность, портосистемное шунтирование крови, почечная и печеночная недостаточность, желудочно-кишечное кровотечение, выявление при микробиологическом исследовании Staphylococcus aureus, представителей семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.), H.pylori, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma spp., Clostridium spp., Cryptocossus spp. и др., а также сепсис [23]. Кроме того, гипераммониемия может являться побочным эффектом проведения терапии некоторыми лекарственными препаратами (вальпроевая кислота, глюкокортикоиды и др.) [24].
Асфиксия при рождении влечет за собой гипоксическую гибель клеток и, как следствие, повреждение различных органов, в большей степени ЦНС, а также почек и печени. На клеточном уровне гипоксически-ишемическое поражение печени может активировать каскад биохимических реакций, ведущих к апоптозу и снижению функционального состояния печени, а следовательно, и активности ферментов цикла мочевины. Кроме того, аммиак активирует звездчатые клетки печени, что приводит к фиброзу и уменьшению объема рабочей ткани [25]. Гипоксический стресс ускоряет катаболизм и, как следствие, приводит к повышенной продукции аммиака в организме. Также в условиях гипераммониемии за счет повышенной детоксикации NH3 происходит быстрое истощение ферментативных систем печени, что затрудняет его дальнейшую утилизацию [22]. Таким образом, у детей, перенесших асфиксию, развивается не только гипоксиче-ская гибель клеток ГМ, но и риск токсико-метаболического поражения нейронов.
Цель данного исследования - определение частоты развития гипераммониемии у новорожденных, перенесших асфиксию, а также выявление клинически значимых последствий данного состояния.
Материал и методы
В исследование включены 78 детей, родившихся в состоянии асфиксии средней степени тяжести и тяжелой асфиксии с 2015 по 2021 г. в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Все дети были оценены по критериям А, В, С с целью определения показаний к началу общей управляемой гипотермии. Данную терапию проводили всем пациентам, вошедшим в исследование, время начала процедуры варьировало от 50 мин до 5 ч после рождения, продолжительность гипотермии соответственно протоколу составила 72 ч. На фоне общей управляемой гипотермии во всех случаях, учитывая наличие показаний, дети получали терапию фентанилом, согласно утвержденным клиническим рекомендациям по терапевтической гипотермии у новорожденных [26]; при наличии неонатальных судорог дети получали седативную терапию бензодиазепинами.
При оценке степени гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) по шкале Н. и М. Sarnat (1976) в модификации В. Stoll, R. Kliegman (2004) [27, 28] у 59 детей отмечалась 2-я степень ГИЭ, в то время как ГИЭ 3-й степени была выявлена у 19 детей. В зависимости от степени ГИЭ дети были разделены на 2 группы, а в зависимости от наличия гипераммониемии каждая группа была разделена на 2 подгруппы.
■ 1-я группа - 59 детей с ГИЭ 2-й степени:
• 1а подгруппа - 38 детей без гипераммониемии,
• 1б подгруппа - 21 ребенок с гипераммониемией;
■ 2-я группа - 19 детей с ГИЭ 3-й степени:
• 2а подгруппа - 12 детей без гипераммониемии,
• 2б подгруппа - 7 детей с гипераммониемией.
Всем детям, вошедшим в исследование, при поступлении
в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование, которое включало динамическую оценку клинического и неврологического статуса, исследование
кислотно-основного и газового состава крови (pH, pCO2, Lact, BE, Glu), клинического анализа крови и мочи, биохимическое исследование крови, контроль лабораторных маркеров синдрома системного воспалительного ответа [С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ)], определение уровня аммиака в крови, маркеров повреждения ЦНС (белок S-100 и NSE), исследование коагулограммы. В динамике лабораторный контроль проводился на 3-и сутки жизни, далее 1 раз в 7 дней или раньше при ухудшении клинического состояния ребенка [26]. В структуре инструментального обследования проводили амплитудно-интегрированную электроэнцефалографию (ЭЭГ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), ультразвуковое исследование ГМ (ней-росонографию), сердца и внутренних органов. При наличии респираторных нарушений выполняли рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
Пациенты из разных подгрупп были сопоставимы по частоте структурных поражений ГМ и тяжести сопутствующих заболеваний. Уровень аммиака определяли на 1-е и 3-и сутки жизни всем детям, вошедшим в исследование. В возрасте 4 сут жизни и более после окончания общей управляемой гипотермии уровень аммиака определялся при наличии отрицательной неврологической динамики в виде появления или нарастания синдрома угнетения ЦНС, появления судорог, а также регистрации низковольтажных характеристик биоэлектрической активности мозга.
Лабораторные исследования проводили на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Сбор образцов крови для исследования уровня аммиака осуществляли из периферической вены c помощью систем для венозной крови (Sarstedt, Германия) с анти коагулянтом К3ЭДТА или жидким Li-гепарином. Для анализа использовали плазму, полученную путем центрифугирования при 3000 об/мин не менее 10 мин. Центрифугирование проводили не позднее чем через 1 ч после взятия крови. Исследования проводили на автоматическом биохимическом анализаторе ВА-400 (Biosystems, Испания) с использованием набора реагентов S/17660 Ammonia Ultra (Sentinel, Италия).
При выявлении гипераммониемии проводили дифференциальную диагностику с НБО, которая включала исследование спектра аминокислот и ацилкарнитинов в крови, исследование спектра органических кислот в моче и моле-кулярно-генетическое исследование на панель НБО или пол-ноэкзомное секвенирование. У всех детей гипераммониемия расценена как транзиторная на основании отрицательных результатов обследования на НБО и нормализацию уровня аммиака в динамике.
Критериями исключения были недоношенность, врожденные пороки развития ЦНС и НБО.
Всем детям с гипераммониемией проводили коррекцию данного состояния, которая включала [4]:
■ уменьшение дотации белка на 50-75% при уровне аммиака <200 мкмоль/л;
■ прекращение дотации белка при уровне аммиака >200 мкмоль/л на срок не более 24-48 ч;
■ инфузионную терапию (парентеральное питание) раствором глюкозы и/или жировых эмульсий с целью
обеспечения энергетической потребности, составляющей не менее 110% физиологической, и предотвращения развития катаболических процессов;
■ постепенное исключение из терапии препаратов вальпроевой кислоты;
■ при повышении аммиака >200 мкмоль/л назначали препараты, свя зывающие аммиак (бензоат натрия в дозе 250 мг/кг в сутки).
После выписки из стационара дети находились под динамическим наблюдением педиатра и невролога, проводилась оценка неврологического статуса в динамике.
Для статистической обработки результатов использовали программу IBM SPSS Statistics. Интерпретация показателей осуществлялась с помощью критерия х2 Пирсона при сравнении номинальных данных, t-критерия Стьюдента как параметрического критерия сравнения двух независимых выборок, критерия Манна-Уитни как непараметрического критерия сравнения двух независимых выборок, а также проводился корреляционный анализ с помощью коэффициента корреляции Пирсона.
Результаты
В исследуемую группу были включены 78 доношенных детей (30 девочек и 48 мальчиков). Срок гестации составил 38,9±1,1 (37-42) нед, масса тела при рождении - 3385+399 (2385-4000) г. Оценка по Апгар на 1-й минуте была 0-5 баллов, на 5-й минуте - 0-7 баллов. В состоянии асфиксии средней степени тяжести родились 16 детей, в тяжелой асфиксии - 62 ребенка. Гипераммониемия была выявлена у 28 (35,8%) пациентов, включенных в исследование. Среднее значение уровня аммиака в крови составило 155,6+36,4 (115-342) мкмоль/л. У 1 пациента дебют гипераммониемии сопровождался повышением уровня аммиака в крови до 1500 мкмоль/л, данный пациент был исключен из выборки при статистической обработке результатов.
Манифестация гипераммониемии в большинстве случаев (n=24) отмечена на 1-3-и сутки жизни, в то время как продолжительность гипераммониемии варьировала от 1 до 12 сут. У 4 детей гипераммониемия была диагностирована на 6-19-е сутки жизни, а повышенный уровень аммиака в крови сохранялся в течение 3-12 сут. При этом у 2 пациентов гипераммониемия была ассоциирована с приемом препаратов вальпроевой кислоты, показатели аммиака в крови составили 187 и 342 мкмоль/л соответственно. Частота встречаемости гипераммониемии у новорожденных с различной степенью ГИЭ была сопоставима (p>0,05), таким образом, вероятность развития гипераммониемии не ассоциирована со степенью ГИЭ (табл. 1). Также не отмечалось корреляции между уровнем аммиака, полом, гестационным возрастом, массой при рождении, оценкой по шкале Апгар и степенью тяжести асфиксии (p>0,05).
При оценке неврологического статуса у детей, перенесших асфиксию, в структуре клинических проявлений после рождения преобладали синдромы угнетения ЦНС, мышечной дистонии, двигательных нарушений, а также неонатальные судороги и кома. У пациентов с гипераммониемией не отмечалось никаких специфических изменений в неврологиче-
Таблица 1. Частота возникновения гипераммониемии у новорожденных с различной степенью гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ)
Гиперам- Степень ГИЭ
мониемия 2-я (n=59) 3-я (n=19)
Да 21 (35,6%) Аммиак 156±36,6 мкмоль/л 7 (36,8%) Аммиак 172±45,6 мкмоль/л >0,05
Нет 38 12 >0,05
ском статусе (p>0,05). Результаты представлены в табл. 2. Однако при более поздней манифестации гипераммониемии, после окончания терапевтической гипотермии, в возрасте 4 сут и старше, состояние детей ухудшалось после периода светлого промежутка. Во всех случаях отмечалось нарастание симптомов угнетения ЦНС, мышечной гипотонии, в одном случае отмечалось возобновление судорожного синдрома. Полученные данные подчеркивают важность проведения исследования уровня аммиака в крови у детей, перенесших асфиксию, в первые 72 ч жизни на фоне проведения общей терапевтической гипотермии. В данный временной промежуток клинические признаки гипераммониемии могут оставаться незамеченными на фоне клинических проявлений основного заболевания и проводимой седативной терапии.
Всем детям проводили амплитудно-интегрированную ЭЭГ ГМ: постоянный низкоамплитудный паттерн был выявлен у 24 пациентов, прерывистый фоновый паттерн с нормальным вольтажом у 5 пациентов, паттерн «вспышка-подавление» у 41 пациента, в структуре записи ЭЭГ острые волны отмечались у 52 детей, вспышки эпилептиморфной активности -у 46 детей, единичные судорожные приступы - у 13 детей, эпистатус и активность Flat Trace были зарегистрированы у 4 детей. Данные изменения были статистически сопоставимы у детей с гипераммониемией и без нее (p>0,05).
У детей были выявлены изменения по результатам лабораторного обследования (табл. 3). Однако во всех группах не отмечено значимой корреляции между уровнем аммиака и показателями кислотно-основного и газового состава крови (pH, Lact, BE), а также со специфическими маркерами повреждения ГМ (S-100, NSE) (p>0,05).
По данным нейросонографии, проведенной в первые 3 сут жизни или в момент манифестации гипераммониемии, отмечались гипоксически-ишемические изменения вещества ГМ в 18 случаях и внутрижелудочковые кровоизлияния у 13 детей. По данным допплерометрии на артериях мозга отмечался вазоспазм у 34 детей и вазопарез в 26 случаях.
Всем детям, включенным в исследование, проводили МРТ ГМ с мультивоксельной спектроскопией по 1Н. Среди органических поражений мозга отмечались: структурное постгипокси-ческое поражение ГМ у 24 детей, постгипоксические изменения ГМ у 30 детей, субтотальная и тотальная энцефаломаляция у 5 детей. Статистически значимых различий в структуре органических повреждений мозга между детьми с наличием и отсутствием гипераммониемии не выявлено (p>0,05).
Гипераммониемия не влияла на частоту летальных исходов у пациентов, перенесших асфиксию, что с высокой вероятностью обусловлено своевременной коррекцией данного состояния.
Всем детям оценивали неврологический статус в катам-незе. Формирование детского церебрального паралича (ДЦП) и эпилепсии чаще отмечалось у детей с ГИЭ 3-й степени и статистически значимо не отличалось у детей с гипераммониемией и пациентов с нормальным уровнем аммиака в крови. ТГА не влияла на частоту развития ДЦП, эпилепсии и задержки психомоторного развития, однако отмечалась статистическая значимость между неонаталь-ной гипераммониемией и отдаленными неврологическими нарушениями в виде признаков мануальной диспраксии и задержки развития экспрессивной речи различной степени тяжести (p<0,05). В неонатальном периоде у детей с признаками мануальной диспраксии в 1б подгруппе среднее значение аммиака составляло 154,75+20,73 мкмоль/л, у детей во 2б подгруппе 240,5+87,5 мкмоль/л; у детей с задержкой экспрессивной речи в 1б и 2б подгруппах среднее значение аммиака составляло 138,1+26,9 и 199,53+ 77,53 мкмоль/л соответственно.
Результаты представлены в табл. 4. На рисунке показан уровень аммиака в крови в неонатальном периоде у детей с развитием задержки речевого развития и мануальной диспраксией.
В большинстве случаев при ТГА отмечалось повышение уровня аммиака до 500 мкмоль/л, однако у 1 ребенка было выявлено транзиторное повышение уровня аммиака
Таблица 2. Клинические симптомы у детей, перенесших асфиксию, при наличии и отсутствии гипераммониемии
Показатель ГИЭ 2-й степени (n =59) ГИЭ 3-й степени (n =19)
подгруппа 1а (n =38) подгруппа 1б (n=21) подгруппа 2а (n =12) подгруппа 2б (n=7)
Синдром угнетения 35 (59,3) 18 (94,7)
ЦНС, абс. (%) 22 (62,8) 13 (37,1) 12 (66,6) 6 (33,3)
Синдром мышечной 29 (49,1) 4 (21)
дистонии, абс. (%) 20 (68,9) 9 (31) 2 (50) 2 (50)
Синдром двигательных 34 (57,6) 12 (63,1)
нарушений, абс. (%) 22 (64,7) 12 (35,2) 6 (50) 6 (50)
Неонатальные 44 (74,5) 17 (89,4)
судороги, абс. (%) 26 (59) 18 (40,9) 12 (70,5) 5 (29,4)
Кома, абс. (%) 0 (0) 8 (42,1)
0 0 5 (62,5) 3 (37,5)
>0,05
Таблица 3. Лабораторные изменения у детей с различной степенью гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) при наличии и отсутствии гипераммониемии
ГИЭ 2-й степени (n=59) ГИЭ 3-й степени (n=19)
Показатель подгруппа 1а подгруппа 1б подгруппа 2а подгруппа 2б
(n=38) (n=21) (n=12) (n=7)
Аммиак, мкмоль/л 59,4±15,7 141,8±21,6 63,3±16,5 195,1±75,2
pH 6,98±0,18 7,03±0,10 6,92±0,17 6,91±0,16
Lact, ммоль/л 12,9±3,4 13,6±2,3 17,2±5,3 17,43±1,8
BE, ммоль/л -17,5±5,3 -14,8±4,1 -18,2±4,5 -23,8±3,4
S-100, мкг/л (N = 0,18-0,3 мкг/л) 2,6±1,7 2,4±1,5 2,1±1,0 4,0±3,6
NSE, нг/мл (N = 9-20 нг/мл) 57,6±24,7 55,2±24,7 66,4±30,5 68,9±31,9
>0,05
до 1500 мкмоль/л. Данное состояние сопровождалось резко отрицательной динамикой состояния и развитием комы (при статистической обработке пациент был исключен из выборки).
Обсуждение
В нашем наблюдении ТГА была выявлена у 35,8% пациентов, перенесших среднетяжелую и тяжелую асфиксию при рождении, что является нередким осложнением у данной группы пациентов. При этом средний уровень аммиака в крови составил 155,6+36,4 (115-342) мкмоль/л. Результаты настоящего исследования сопоставимы с опубликованными данными. В исследовании, проведенном N. Khalessi и соавт. (2016), гипераммониемия отмечена в 20% случаев у детей, перенесших асфиксию, при этом средний уровень аммиака составил 222+100 мкмоль/л. Как и в нашем наблюдении, у детей не выявлено корреляции между уровнем аммиака и полом, гестационным возрастом, массой тела при рождении, степенью тяжести асфиксии и ГИЭ [29].
По данным проведенного нами исследования, в спектре неврологических симптомов не выявлено статистически значимых различий у детей с гипераммониемией и без нее. Мы связываем это с тем, что в большинстве случаев ТГА манифестировала в первые 3 сут жизни, когда тяжесть состояния была обусловлена перенесенной асфиксией, а также проводилась седативная терапия, на фоне чего выявление характерных изменений в динамике состояния не представлялось
400,00
300,00
200,00
100,00
0,00
400,00
300,00
200,00
100,00
0,00
264,50
п
159,70
Нет Да
Мануальная диспраксия
138,70
62,0СД|
Г [Г34,65
Степень ГИЭ ■ 2
□ 3
Степень ГИЭ ■ 2
□ 3
Нет Да
Задержка речевого развития
Уровень аммиака в крови в неонатальном периоде у детей с задержкой речевого развития и мануальной диспраксией в зависимости от степени ГИЭ
Таблица 4. Исходы у детей, перенесших асфиксию, с различной степенью гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) при наличии и отсутствии гипераммониемии
Новорожденные без гипераммониемии Новорожденные с гипераммониемией
Исход (n=50) (n=28)
ГИЭ 2-й степени I ГИЭ 3-й степени ГИЭ 2-й степени I ГИЭ 3-й степени p
(n=38) (n=12) (n=21) (n=7)
Летальный 4 (8%) 3 (11%) >0,05
0 4 1 2
Отдаленные неврологические нарушения
20 (40%) 22 (75%)
10 10 15 7
ДЦП 11 (22%) 3 (10,7%) >0,05
4 7 1 2
Эпилепсия 7 (14%) 2 (7,1%) >0,05
3 4 0 1
Задержка психомоторного 3 (6%) 3 (10,7%) >0,05
развития 0 3 1 2
Задержка речевого 5 (10%) 18 (64,2%) 0,001
развития 1 4 15 3
Мануальная диспраксия 0 (0%) 14 (50%) 0,001
0 0 10 4
возможным. В то же время при более поздней манифестации гипераммониемии состояние детей ухудшалось после периода светлого промежутка, что клинически проявлялось патологической неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения ЦНС, отказом от кормления, респираторными нарушениями. В некоторых литературных источниках отмечается, что выраженные клинические симптомы гипераммониемии появляются при концентрации аммиака >300 мкмоль/л [30]. В то же время при концентрации аммиака >200 мкмоль/л описаны крайне неблагоприятные исходы гипераммониемии в виде развития отека ГМ и необратимого поражения ЦНС, полиорганной недостаточности и летального исхода [31].
Важно отменить, что всем детям, включенным в наше исследование, проводили коррекцию гипераммониемии. На фоне проводимого лечения отмечалось достаточно быстрое снижение уровня аммиака в крови, что позволило у части детей избежать его повышения до критических значений и развития неблагоприятных исходов. Также всем детям, включенным в исследование, проводили общую управляемую гипотермию. В современной литературе описан опыт успешного применения данной процедуры при гипераммониемии в качестве одного из методов лечения [32]. Можно предположить, что уровень аммиака в крови у детей в нашей выборке мог быть выше при отсутствии проведения общей управляемой гипотермии и коррекции гипераммониемии.
При оценке отдаленных неврологических исходов в нашем наблюдении у детей с ТГА отмечено развитие умеренного неврологического дефицита в виде признаков мануальной диспраксии и задержки развития экспрессивной речи различной степени в 64,2 и 50% случаев соответственно. До настоящего времени представленные в современной литературе данные об отдаленных неврологических исходах у детей, перенесших асфиксию в сочетании с гипераммониемией, включали исключительно описание признаков выраженного неврологического дефицита (ДЦП, эпилепсия, задержка психомоторного развития). В данной статье впервые описана корреляция между ТГА и развитием умеренного неврологического дефицита (мануальная диспраксия, задержка развития экспрессивной речи) у детей, перенесших перинатальную асфиксию. Согласно нашему исследованию, у большинства пациентов, перенесших тяжелую асфиксию, при наблюдении в катамнезе отсутствовали выраженные признаки неврологического дефицита, что сопоставимо с данными литературы. M. Yoshino и соавт. продемонстрировали, что выживаемость новорожденных с тяжелой ТГА при условии проведения тера-
пии была высокой (>70%), в то время как у 53,9% выживших не отмечалось тяжелых неврологических исходов. Продолжительность гипераммониемии более 3 дней и высокие значения уровня аммиака коррелируют с неблагоприятным прогнозом [33]. Таким образом, чрезвычайно важно быстро начать лечение, направленное на снижение уровня аммиака, еще до выявления этиологии гипераммониемии [34, 35].
Заключение
Таким образом, в нашем наблюдении наиболее часто манифестация ТГА приходилась на первые 72 ч жизни. В то же время заподозрить и выявить гипераммониемию в этом возрасте у детей, перенесших перинатальную асфиксию на основании клинических признаков, не представляется возможным ввиду тяжести состояния ребенка на фоне основного заболевания. Полученные результаты подчеркивают важность проведения исследования уровня аммиака в крови у детей, перенесших асфиксию, в 1-е и 3-и сутки жизни. Также необходимо контролировать уровень аммиака в крови на фоне отрицательной динамики состояния новорожденных после периода светлого промежутка. При отсутствии своевременной диагностики и лечения гипераммониемия может привести к тяжелым необратимым поражениям ГМ.
Несмотря на то что о ТГА у новорожденных известно уже несколько десятилетий, диагностика данного состояния и в настоящее время остается низкой. ТГА нередко является осложнением перенесенной перинатальной асфиксии и должна исключаться у всех детей из группы риска. При выявлении гипераммониемии необходимо проводить дифференциальную диагностику с НБО. До начала проведения специфической терапии препаратами, связывающими аммиак (бензоат натрия, карглумовая кислота) и/или до трансфузии компонентов крови необходимо набрать кровь на фильтр, в пробирку с ЭДТА и мочу для исследования спектра аминокислот и ацилкарнитинов в крови, а также органических кислот в моче и молекулярно-генетического исследования на панель наследственных болезней обмена веществ или полноэкзомного секвенирования.
Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам отдела ультразвуковой диагностики в неона-тологии и педиатрии (заведующий отделением - кандидат медицинских наук Е.А. Филиппова) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и заведующему отделением лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России кандидату медицинских наук, члену Европейского общества радиологии (ECR) В.Г. Быченко.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Соколова Екатерина Владимировна (Ekaterina V. Sokolova)* - врач - анестезиолог-реаниматолог отдела неонатальной и детской хирургии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация Е-таН: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4298-12lX
* Автор для корреспонденции.
Дегтярева Анна Владимировна (Anna V. Degtyareva) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неона-тологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0822-751X
Ушакова Любовь Витальевна (Lyubov V. Ushakova) - кандидат медицинских наук, врач-невролог отдела педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-9409-5404
Иванец Татьяна Юрьевна (Tatiana Yu. Ivanets) - доктор медицинских наук, заведующий клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7990-0276
Киртбая Анна Ревазиевна (Anna R. Kirtbaya) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7628-8157
Ленюшкина Анна Алексеевна (Anna A. Lenyushkina) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8929-2991
Буров Артем Александрович (Artem A. Burov) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии новорожденных Отдела неонатальной и детской хирургии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7374-9803
Подуровская Юлия Леонидовна (Yulia L. Podurovskaya) - кандидат медицинских наук, заведующий отделом неонатальной
и детской хирургии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва,
Российская Федерация
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-9928-6234
Дегтярева Наталья Дмитриевна (Natalia D. Degtyareva) - студент V курса Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8100-0189
Ипполитов Артем Леонидович (Artem L. Ippolitov) - студент VI курса Института клинической медицины им. Н.В. Склифосов-ского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9212-6089
ЛИТЕРАТУРА
1. Mayatepek E. Inborn errors of metabolism - early detection, key symptoms and therapeutic options. 2nd ed. Bremen, Germany: UNI-MED Science, 2017. 109 p.
2. Walker V. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11, N 9. P. 823-835. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1463-1326.2009.01054.x; PMID: 19531057.
3. Usmani S.S., Cavaliere T., Casatelli J., Harper R.G. Plasma ammonia levels in very low birth weight preterm infants // J. Pediatr. 1993. Vol. 123, N 5. P. 797 - 800. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(05)80864-9
4. Дегтярева А.В., Соколова Е.В., Захарова Е.Ю., Исаева М.Х., Высоких М.Ю., Иванец Т.Ю. и др. Гипераммониемия в практике неонатолога // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65, № 6. С. 98-107. DOI: https:// doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-6-98-107
5. Brar G., Thomas R., Bawle E.V., Delaney-Black V. Transient hyperammonemia in preterm infants with hypoxia // Pediatr. Res. 2004. Vol 56. P. 671. DOI: https://doi. org/10.1203/00006450-200410000-00052
6. Joseph M., Hageman J.R. Neonatal transport: a 3-day-old neonate with hypothermia, respiratory distress, lethargy and poor feeding // J. Perinatol. 2002. 22, N 6. P. 506-509. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.jp.7210755; PMID: 12168133.
7. Enns G.M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-Ischemic encephalopathy // Neo Rev. 2005. Vol. 6, N 12. P. 549-558.
8. Haussinger D. Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organization and physiological relevance // Biochem. J. 1990. Vol. 267, N 2. P. 281-290. DOI: https://doi.org/10.1042/bj2670281; PMID: 2185740
9. Weiner I.D., Verlander J.W. Recent advances in understanding renal ammonia metabolism and transport // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2016. Vol. 25, N 5. P. 436-443. DOI: https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000255; PMID: 27367914.
10. Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V., Rangroo Thrane V., Vairappan B., Ott P. et al. Ammonia toxicity: from head to toe? // Metab. Brain Dis. 2017. Vol. 32, N 2. P. 529-538. DOI: https://doi.org/10.1007/s11011-016-9938-3; PMID: 28012068.
11. Braissant O., McLin V.A., Cudalbu C. Ammonia toxicity to the brain // J. Inherit Metab. Dis. 2013. Vol. 36, N 4. P. 595-612. DOI: https://doi.org/10.1007/ s10545-012-9546-2; PMID: 23109059.
12. Barkovich A.J. Pediatric Neuroimaging. 4th Еd. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 206 p.
13. Haberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyper-ammonemic disorders // Arch. Biochem. Bioph 2013. Vol. 536, N 2. P 101-108. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.abb.2013.04.009
14. Robinson M.B., Batshaw M.L. Neurotransmitter alterations in congenital hyperammonemia // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 1995. Vol. 1. P. 201-207.
15. Butterworth R.F. Effects of hyperammonaemia onbrain function // J. Inherit. Metab. Dis. 1998. Vol. 21. P. 6-20. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1005393104494
16. Marcaida G., Felipo V., Hermenegildo C., Minana M.D., Grisolia S. Acute ammonia toxicity is mediated by the NMDA type of glutamate receptors // FEBS Lett. 1992. Vol. 296. P. 67-68. DOI: https://doi.org/10.1016/0014-5793(92)80404-5
17. Kosenko E., Kaminsky Y., Grau E., Minana M.D., Marcaida G., Grisolia S. et al. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor and Na+,K(+)-ATPase // J. Neurochem. 1994. Vol. 63, N 6. P. 2172-2178. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1994.63062172.x; PMID: 7964737.
18. Duffy T., Plum F. Seizures and comatose states. In: Siegel G.J., Albers R.W., Katzman R. (eds). BasicNeurochemistry. Boston : Little Brown, 1981. 857 p.
19. Hindfelt B., Siesjo B.K. Cerebral effects of acute ammonia intoxication. II. The effect upon energy metabolism // Scand. J. Clin. Lab. Invest 1971. Vol. 28. P. 365 - 374. DOI: https://doi.org/10.3109/00365517109095711
20. Keiding S., Sorensen M., Bender D., et al. Brain metabolism of 13N-am-monia during acute hepatic encephalopathy in cirrhosis measured by positron emission tomography // Hepatology. 2006. Vol. 43. P. 42-50.
21. Ballard R.A., Vinocur B., Reynolds J.W., Wennberg R.P., Merritt A., Sweet-man L. et al. Transient hyperammonemia of the preterm infant // N. Engl. Med. J. 1978. Vol. 299. P. 920-925.
22. Goldberg R.N., Cabal L.A., Sinatra F.R., Plajstek C.E., Hodgman J.E. Hyper-ammonemia associated with perinatal asphyxia // Pediatrics. 1979. Vol. 64, N 3. P. 336-341. PMID: 481980.
23. Chung M.Y., Chen C.C., Huang L.T., Ko T.Y., Lin Y.J. Transient hyperammonemia in a neonate // Acta Pediatr. Taiwan. 2005. Vol. 46, N 2. P. 94-96.
24. Дегтярева А.В., Киртбая А.Р., Соколова Е.В., Балашова Е.Н., Ионов О.В., Высоких М.Ю. и др. Неонатальная гипераммониемия - транзиторное состояние или маркер наследственных болезней обмена веществ? // Неонатология: новости,
мнения, обучение 2018. Т. 7, № 1. С. 96-102. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-2402-2018-00013
25. Konecki U.L., Batshaw M.L. Inborn errors of urea synthesis. In: Swaiman K.F., Ashwal S., Ferrio D.M., Schor N.F. (eds.) Swaiman's Pediatric Neurology principle and practice. 5th ed. Philadelphia : Elsevier/Saunders; 2012. P. 362-363.
26. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) и Российское общество неонатологов (РОН). Терапевтическая гипотермия у новорожденных детей. Утвержденные клинические рекомендации. Февраль 2019.
27. Sarnat H.B., Sarnat M.S. Neonatal encephalopathy following fetal distress: a clinical and electroencephalographic study // Arch. Neur. 1976. Vol. 33. P. 696-705.
28. B.J. Stoll R.M.K. Nervous System Discorders. In: Nelson Text book of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia : Saunders, 2004. P. 561-569.
29. Khalessi N., Khosravi N., Mirjafari M., Afsharkhas L. Plasma ammonia levels in newborns with asphyxia // Iran J. Child. Neurol. 2016. Vol. 10, N 1. P. 42-46.
30. Haberle J., Chakrapani A., Ah Mew N. et al. Hyperammonaemia in clas- sic organic acidaemias: a review of the literature and two case histories // Orphanet J. Rare Dis. 2018. Vol. 13. P. 219.
31. Ozanne B., Nelson J., Cousineau J. et al. Threshold for toxicity from hyperammonemia in critically ill children // J. Hepatol. 2012. Vol. 56. P. 123-128.
32. Nguyen K.Q.N., Jones P.M., Patel K. A newborn with hypothermia and hyperammonemia // Clinical Chemistry. 2018. Vol. 64, N 2. P. 411-420. DOI: https://doi. org/10.1373/clinchem.2017.278580
33. Yoshino M., Sakaguchi Y., Kuriya N., Ohtani Y., Yamashita F., Hashimoto T. et al. A nationwide survey on transient hyperammonemia in newborn infants in Japan: prognosis of life and neurological outcome // Neuropediatrics. 1991. Vol. 22, N 4. P. 198-202. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2008-1071441; PMID: 1775216.
34. Kim J.Y., Lee Y., Cho H. Optimal prescriptions of continuous renal replacement therapy in neonates with hyperammonemia // Blood Purif. 2019. Vol. 47. P. 16-22.
35. Ninkovic D., Mustapic Z., Bartonicek D., Benjak V., Cuk M., Buljevic A.D. et al. The therapeutic hypothermia in treatment of hyperammonemic encephalopathy due to urea cycle disorders and organic acidemias // Klin. Padiatr. 2019. Vol. 231, N 2. P. 74-79. DOI: https://doi.org/10.1055/a-0855-4001; PMID: 30870873.
REFERENCES
1. Mayatepek E. Inborn errors of metabolism - early detection, key symptoms and therapeutic options. 2nd ed. Bremen, Germany: UNI-MED Science, 2017; 109 p.
2. Walker V. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diabetes Obes Metab. 2009; 11 (9): 823-35. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1463-1326.2009.01054.x; PMID: 19531057.
3. Usmani S.S., Cavaliere T., Casatelli J., Harper R.G. Plasma ammonia levels in very low birth weight preterm infants. J Pediatr. 1993; 123 (5): 797 - 800. DOI: https:// doi.org/10.1016/s0022-3476(05)80864-9
4. Degtyareva A.V., Sokolova E.V., Zakharova E.Yu., Isaeva M.Kh., Vysokikh M.Yu., Ivanets T.Yu., et al. Hyperammonemia in neonatologist practice. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2020; 65: (6): 98-107. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-6-98-107 (in Russian)
5. Brar G., Thomas R., Bawle E.V., Delaney-Black V. Transient hyperammonemia in preterm infants with hypoxia. Pediatr Res. 2004; 56: 671.
6. Joseph M., Hageman J.R. Neonatal transport: a 3-day-old neonate with hypothermia, respiratory distress, lethargy and poor feeding. J Perinatol. 2002; 22 (6): 506-9. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.jp.7210755; PMID: 12168133.
7. Enns G.M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-ischemic encephalopathy. Neo Rev. 2005; 6 (12): 549-58.
8. Haüssinger D. Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organization and physiological relevance. Biochem J. 1990; 267 (2): 281-90. DOI: https:// doi.org/10.1042/bj2670281; PMID: 2185740.
9. Weiner I.D., Verlander J.W. Recent advances in understanding renal ammonia metabolism and transport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016; 25 (5): 436-43. DOI: https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000255; PMID: 27367914.
10. Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V., Rangroo Thrane V., Vairap-pan B., Ott P., et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017; 32 (2): 529-38. DOI: https://doi.org/10.1007/s11011-016-9938-3; PMID: 28012068.
11. Braissant O., McLin V.A., Cudalbu C. Ammonia toxicity to the brain. J Inherit Metab Dis. 2013; 36 (4): 595-612. DOI: https://doi.org/10.1007/s10545-012-9546-2; PMID: 23109059.
12. Barkovich A.J. Pediatric Neuroimaging. 4th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 206 p.
13. Häberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyper-ammonemic disorders. Arch Biochem Bioph. 2013; 536 (2): 101-8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.abb.2013.04.009
14. Robinson M.B., Batshaw M.L. Neurotransmitter alterations in congenital hy-perammonemia. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 1995; 1: 201-7.
15. Butterworth R.F. Effects of hyperammonaemia onbrain function. J Inherit Metab Dis. 1998; 21: 6-20. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1005393104494
16. Marcaida G., Felipo V., Hermenegildo C., Minana M.D., Grisolia S. Acute ammonia toxicity is mediated by the NMDA type of glutamate receptors. FEBS Lett. 1992; 296: 67-8. DOI: https://doi.org/10.1016 / 0014-5793 (92) 80404-5
17. Kosenko E., Kaminsky Y., Grau E., Minana M.D., Marcaida G., Grisolia S., et al. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor and Na+, K(+)-ATPase. J Neurochem. 1994; 63 (6): 2172-8. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1994.63062172.x; PMID: 7964737.
18. Duffy T., Plum F. Seizures and comatose states. In: Siegel G.J., Albers R.W., Katzman R. (eds). Basic Neurochemistry. Boston: Little Brown, 1981; 857.
19. Hindfelt B., Siesjo B.K. Cerebral effects of acute ammonia intoxication. II. The effect upon energy metabolism. Scand J Clin Lab Invest. 1971; 28: 36 5-74. DOI: https://doi.org/10.3109/00365517109095711
20. Keiding S., Sorensen M., Bender D., et al. Brain metabolism of 13N-am-monia during acute hepatic encephalopathy in cirrhosis measured by positron emission tomography. Hepatology. 2006; 43: 42-50.
21. Ballard R.A., Vinocur B., Reynolds J.W., Wennberg R.P., Merritt A., Sweet-man L., et al. Transient hyperammonemia of the preterm infant. N Engl Med J. 1978; 299: 920-5.
22. Goldberg R.N., Cabal L.A., Sinatra F.R., Plajstek C.E., Hodgman J.E. Hyperammonemia associated with perinatal asphyxia. Pediatrics. 1979; 64 (3): 336-41. PMID: 481980.
23. Chung M.Y., Chen C.C., Huang L.T., Ko T.Y., Lin Y.J. Transient hyperammonemia in a neonate. Acta Pediatr Taiwan 2005; 46 (2): 94-6.
24. Degtyareva A.V., Kirtbaya A.R., Sokolova E.V., Balashova E.N., Ionov O.V., Vysokikh M.Yu., et al. Neonatal hyperammonemia transient condition or marker of inborn errors of metabolism? Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2018; 7 (1): 96-102. DOI: https://doi. org/10.24411/2308-2402-2018-00013] (in Russian)
25. Konecki U.L., Batshaw M.L. Inborn errors of urea synthesis. In : Swaiman K.F., Ashwal S., Ferrio D.M., Schor N.F., eds. Swaiman's Pediatric Neurology Principle and Practice. 5th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2012: 362-3.
26. Russian Association of Perinatal Medicine Specialists & Russian Society of Neonatologists. Therapeutic hypothermia in newborn. Approved clinical guidelines. February 2019. (in Russian)
27. Sarnat H.B., Sarnat M.S. Neonatal encephalopathy following fetal distress: a clinical and electroencephalographic study. Arch Neur. 1976; 33: 696-705.
28. B.J. Stoll R.M.K. Nervous System Discorders. Nelson Text book of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia: Saunders, 2004: 561-9.
29. Khalessi N., Khosravi N., Mirjafari M., Afsharkhas L. Plasma ammonia levels in newborns with asphyxia. Iran J Child Neurol. 2016; 10 (1): 42-6.
30. Haberle J., Chakrapani A., Ah Mew N., et al. Hyperammonaemia in classic organic acidaemias: a review of the literature and two case histories. Orphanet J Rare Dis. 2018; 13: 219.
31. Ozanne B., Nelson J., Cousineau J., et al. Threshold for toxicity from hyperammonemia in critically ill children. J Hepatol. 2012; 56: 123-8.
32. Nguyen K.Q.N., Jones P.M., Patel K. A newborn with hypothermia and hyperammonemia. Clinical Chemistry. 2018; 64 (2): 411-20.
33. Yoshino M., Sakaguchi Y., Kuriya N., Ohtani Y., Yamashita F., Hashimoto T., et al. A nationwide survey on transient hyperammonemia in newborn infants in Japan: prognosis of life and neurological outcome. Neuropediatrics. 1991; 22 (4): 198-202. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2008-1071441; PMID: 1775216.
34. Kim J.Y., Lee Y., Cho H. Optimal prescriptions of continuous renal replacement therapy in neonates with hyperammonemia. Blood Purif. 2019; 47: 16-22.
35. Ninkovic D., Mustapic Z., Bartonicek D., Benjak V., Cuk M., Buljevic A.D., et al. The therapeutic hypothermia in treatment of hyperammonemic encephalopathy due to urea cycle disorders and organic acidemias. Klin Padiatr. 2019; 231 (2): 74-9. DOI: https://doi.org/10.1055/a-0855-4001; PMID: 30870873.
