CC BY
36
УДК 615.01:616.71:616-053.2
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА В ПЕДИАТРИИ
Т.Г.Васильева, Е.А.Кочеткова
Владивостокский филиал НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, Краевой клинический центр охраны материнства и детства, Владивосток, Россия
MODERN ASPECTS OF THE MEDICAL TREATMENT OF OSTEOPENIC SYNDROME IN PEDIATRICS
T.G.Vasilieva, E.A.Kochetkova
Vladivostok Department of Tomsk Institute Medical Genetic Siberian Branch of Russia Academia of Medical Sciences, Regional Clinical Center of the Maternity and Childhood Protection, Vladivostok, Russia
© Т.Г.Васильева, Е.А.Кочеткова
В статье представлен обзор литературы по использованию лекарственных препаратов для профилактики и лечения остеопенического синдрома у детей. При наличии большого количества препаратов, обладающих антирезорбтивным действием, стимулирующих формирование костной ткани, использование их удетей ограничено. Однако поиск оптимальных схем профилактики и лечения остеопороза продолжается. Ключевые слова: остеопороз, дети, подростки, лечение, профилактика.
This paper presents a literature review relating to different positions on medical treatment of osteopenia and osteoporosis in childhood and adolescence. Strategies to prevent adult osteoporosis are best undertaken during childhood and adolescence, when the greatest amount of bone mineral density is acquired. The main mechanisms of action of drugs consists in the inhibition bone resorption, increasing bone mass. Other drugs have different effects in bone. However, the medical treatment of osteopenic syndrome in children is a current and complex problem. Keywords: osteoporosis, childhood, adolescence, treatment, prophylaxis.
В течение последних лет остеопороз рассматривается как одна из значимых проблем клинической медицины, что определило интенсификацию научных исследований в этом направлении. Нарушение кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у детей и подростков встречается довольно часто, и является не только медицинской, но и социальной проблемой.
Остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурной перестройкой костной ткани, приводящей к повышенной ломкости костей и риску переломов [1]. Понятие «прочность» кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качества кости. Сущность патогенеза остеопороза заключается в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования. Это вызывает изменение как количества костной ткани, так и ее качества. Низкий уровень МПКТ у детей не позволяет им в дальнейшем достичь пика костной массы, что является фактором риска развития остеопороза в молодом и зрелом возрасте. У детей и подростков чаще встречается вторичный остеопороз, к его причинам присоединяются и патогенетические факторы основного заболевания, а также отрицательное действие ряда лекарственных средств. Реже диагностируется первичный ювенильный остеопороз.
Актуален поиск оптимальных способов коррекции остеопороза в педиатрии. Общепризнанна важная роль в развитии остеопенического
синдрома периода активного роста костей и достижения пика костной массы в подростковом и юношеском возрасте генетических факторов предрасположенности к данному заболеванию, реализация которых зависит от уровня потребления с пищей кальция, витамина Бз, физического развития ребенка. В эти периоды практически не требуется применение лекарственных средств, влияющих на костную ткань, но необходимы превентивные мероприятия: диета, физическая активность, здоровый образ жизни [2].
По фармакологическому действию препараты для профилактики и лечения остеопороза делят на три группы: средства, ингибирующие костную резорбцию (кальцитонины, бисфосфонаты, кальций, эстрогены), стимулирующие костеобразова-ние (фториды, паратгормон, гормон роста, андро-гены, анаболические стероиды) и препараты многопланового действия на костную ткань (активные метаболиты витамина Бз, оссеин — гидроок-сиапатитный комплекс, фосфаты) [з].
В настоящее время у взрослых недостаточно четко разработаны схемы терапии остеопороза. Нет единого мнения в отношении порога МПКТ, при котором необходимо назначение лечения. В детской практике проблема терапии остеопо-роза еще более актуальна. Это обусловлено ограничением ряда препаратов, применяемых у взрослых, из-за отсутствия разработанных возрастных дозировок, наличием серьезных побочных эффектов, отсутствием мониторинга их концентрации в крови, рандомизированных исследова-
ний эффективности ряда антиостеопоротических средств у детей и др. [4].
В комплексном лечении остеопенического синдрома активно используются препараты кальцитонина. Их основной фармакологический эффект — ингибирование резорбции кости. В почках кальцитонин регулирует синтез активной формы витамина Бз — 1,25(ОН)2Б3, защищает стенки сосудов от кальцификации. При этом он не влияет на физиологический уровень Са в сыворотке крови. В рандомизированных исследованиях эффективности синтетического кальцито-нина лосося (Миакальцик, Кальцимар) у взрослых в интермиттирующем режиме доказано его влияние на снижение частоты переломов тел позвонков, повышение плотности костной ткани в позвоночнике, угнетение остеолиза, индуцированного паратгормоном [5].
Одним из показаний к применению Миакаль-цика является остеопороз при ревматических заболеваниях. В первую очередь, это касается стероидного остеопороза. Доказана эффективность кальцитонина при интраназальном способе его введения в течение 12-24 мес. в комбинации с Са у ревматологических больных, получавших пред-низолон в дозе 10-20 мг/сут. [6]. Его использование вызывает клиническое улучшение у 70% больных уже через 10-15 дней от начала лечения, при этом уменьшается боль, увеличивается объем движений, физическая активность, становятся менее выраженными проявления астеноневроти-ческого синдрома, сокращается период иммобилизации [7]. Комбинированное применение кальцитонина (200 ЕД в день) с препаратами кальция (500 мг/сут) и нативного витамина Бз (200 ЕД/сут) или альфакальцидолом (0,25-0,5 мкг/день) более эффективно, чем монотерапия. При этом регистрируется увеличение МПКТ от 3,2% до 4,4% в поясничных позвонках (Ь^-Ьц) и на 2,8% в области Варда. Применение кальцитрина позволяет снизить средние дозы противовоспалительных и базисных препаратов, уменьшить частоту обострений и замедлить прогрессирование остеопороз при ревматоидном артрите [5, 7].
С внедрением интраназальной формы препарат стали применять при лечении ГКС-индуци-рованного остеопороза у детей. Была доказана терапевтическая эффективность миакальцика у 36 детей в возрасте от 4 до 15 лет с системной красной волчанкой, ювенильным дерматомиозитом (интраназальное введение в дозе 200 МЕ в сутки, 2 курсами по з мес. в год), у которых был диагностирован остеопороз [8]. При этом достоверно уменьшался болевой синдром, увеличивалась МПКТ в поясничных позвонках на 12%. Наихудшие показатели были у больных с отягощенным по остеопорозу наследственному анамнезу.
За последние годы активно стали использовать в качестве антирезорбтивных средств бис-
фосфонаты 2-го и з-го поколения. Их патогенетический эффект связан с подавлением активности остеокластов, увеличением дифференцировки и пролиферации остеобластов, активности остео-протегерина — ингибитора костной резорбции [9, 10]. При проведении рандомизированных, плацебо — контролируемых исследований эффективности алендроната у взрослых с «ранним» ревматоидным артритом было доказано ингибирующее действие препарата на провоспалительные цито-кины: интерлейкины, фактор некроза опухоли, играющие роль в патогенезе остеопороза [11]. Би-сфосфонаты характеризуются высоким селективным накоплением в кости. Их антирезорбтив-ное свойство с успехом применяется в качестве профилактики и лечения остеопороза у взрослых. Так алендронат в дозе 5-10 мг/сут. является препаратом первой линии для профилактики и лечения ГКС-остеопороза [12]. Прирост МПКТ в позвоночнике у таких больных на фоне приёма алендроната составил 7,84%, в шейке бедра — 2,12%, в треугольнике Варда — 4,28% [13]. На фоне интермиттирующей циклической терапии этидронатом в течение 1 года у больных существенно увеличилась МПКТ поясничного отдела позвоночника (до +3,78%), в контрольной группе данный показатель составил 1,78% [6].
В настоящее время нет данных о рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях эффективности бисфосфонатов у детей, однако в литературе постоянно поднимается вопрос об актуальности данной проблемы. Наличие у би-сфосфонатов ряда серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с низкой кишечной абсорбцией, ограничивает их использование в педиатрии [14]. Кроме того, при одновременном использовании бисфосфонатов с нестероидными противовоспалительными препаратами усиливается их гастротоксичность, что сужает показания к применению. Предварительные результаты свидетельствуют о благоприятном эффекте па-мидроната при стероидном остеопорозе у детей [10]. Наиболее изучена эффективность отечественного бисфосфоната — ксидифона при заболеваниях почек, вторичной гиперпродукции пара-тгормона [4]. Существуют три основных показания к применению бисфосфонатов: несовершенный остеогенез, гиперкальциемия, кальцифика-ция органов и систем. Показана терапевтическая эффективность их использования у детей с длительной иммобилизацией, с продолжительным приемом ГКС [13, 15]. Перспективно использование бисфосфонатов в педиатрии при первичном гиперпаратиреозе, анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите [10, 13].
Среди антирезорбтивных препаратов в педиатрии наиболее широкое применение получили препараты кальция. Важным условием любого вида профилактики и лечения остеопороза является
достаточная его дозировка [16, 17]. Потребность в Са у детей с остеопорозом в настоящее время не установлена. Макроэлемент используется в качестве профилактики остеопороза, особенно при низком потреблении его с пищей. Самостоятельного значения в терапии остеопенического синдрома он не имеет. Несмотря на доказанное антирезорбтив-ное действие, прием его в дозе 500-1000 мг в сутки не предотвращает потерю костной ткани на фоне ГКС-терапии [1, 18, 19]. Препараты кальция чаще назначают в комбинации с витамином Б3 для улучшения его абсорбции в кишечнике, в вечерние часы с учетом циркадного ритма резорбции, прерывистыми курсами (по 3 мес. 3 раза в год), что обусловлено доказанным фактом снижения косте-образования после продолжительного (более 3-6 месяцев) его применения [7]. В последние годы неуклонно растет интерес к витамину Б3, играющему важную роль в регуляции кальций-фосфорного обмена, процессов минерализации костной ткани у детей и подростков. Его витаминные, поливитаминные и комбинированные формы обладают больше профилактическим действием, чем терапевтическим [2, 14]. При монотерапии нативными формами витамина Б3 на фоне приема ГКС анти-остеопоротический эффект либо не был достигнут [6], либо был незначительным [19]. По результатам мета-анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация Са и витамина Б3 более эффективна в лечении остеопороза, чем назначение одного только Са [19, 20]. В педиатрии наиболее изучена эффективность Кальций-Б3 Никомед [17, 21]. Выявлено положительное влияние препарата на минерализацию кости и МПКТ поясничных позвонков (Ьц-Ь^у) у 40 детей в возрасте 10-16 лет с остеопенией и остеопорозом При этом, максимальный эффект зарегистрирован в возрастной группе 12-13 лет. На фоне приема Кальций-Б3 Никомеда достоверно повысился уровень ос-теокальцина — маркера формирования костной ткани, снизилось содержание Р-СгоззЪарэ, отражающего активность резорбции кости [22]. Двухмесячный курс лечения остеопенического синдрома у беременных женщин характеризовался нормализацией паратгормона, повышением уровня кальцитонина, снижением показателей Р-Сгоээ-Ъарэ, снижением частоты остеопенического синдрома у новорожденных [21]. По рекомендациям Ашт е! а1. [23], всем больным, получающим пред-низолон, на ранних этапах с профилактической и лечебной целью необходимо назначать препараты Са и витамина Б3. Однако, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Б3 в комбинации с Са способен предотвратить потерю костной массы у лиц со стероидным остеопо-розом [20, 24]. Одним из перспективных направлений в коррекции костного метаболизма у больных первичным и вторичным остеопороз, в том числе — и у детей является использование активных
метаболитов витамина Б3, которые по сравнению с кальциферолом обладают устойчивостью, коротким периодом полувыведения, меньшей частотой осложнений [2, 12]. Основной функцией активного метаболита Б3, гормона 1,25(ОН)2Б3 является регулирование абсорбции Са в кишечнике и его транспорта в межклеточную жидкость путем индукции синтеза энтероцитом кальцийсвязываю-щего протеина. Костная ткань является одним из основных органов-мишеней действия витамина Б3 [7, 19]. Через стимуляцию процессов всасывания фосфатов он оказывает на кость анаболическое действие, способствуя синтезу, созреванию мат-рикса и его минерализации [2]. В условиях гипо-кальциемии витамин Б3 транзиторно увеличивает резорбцию костной ткани, стимулируя образование остеокластов из гемопоэтических предшественников и их дифференцировку. При нормокаль-циемии он активирует деятельность остеобластов, снижает резорбцию костной ткани [20]. Кроме того, активные метаболиты витамина Б3 регулируют синтез тканевых факторов роста, коллагена 1, ма-триксных белков. Они увеличивают объем кости, улучшают минерализацию костной ткани, увеличивают кортикальный слой, уменьшают эрозивную поверхность, восстанавливают микроповреждения кости, улучшают ее механические свойства, снижают интенсивность болевого синдрома, повышают мышечную силу [12]. Известно, что влияние кальцитриола на различные виды обмена реализуется путем воздействия на экспрессируемые в тканях и клетках УБИ-рецепторы витамина Б3 [18]. Экспериментальные работы на животных с индуцированным остеопорозом доказали анти-остеопоротический эффект активных форм витамина Б3 [2]. Терапия альфакальцидолом не повышает риск гиперкальциемии, гиперфосфатемии, при этом одинаково эффективны различные методы лечения: ежедневный, интермиттирующий прием, пульс-терапия [12]. Данные рандомизированного исследования показали, что больные со стероидным остеопорозом, получавшие только препараты Са, имели потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника до 4,3% в год. При применении только кальцитриола данный показатель был 1,3%, при использовании комбинированной схемы (кальцитриол в дозе 0,6 мкг/сут. в сочетании с Са 500-1000 мг/сут.) потеря костной массы была минимальной — 0,2% в год [18]. Эффективность альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут. доказана на 145 больных, нуждавшихся в лечении глюкокортикостероидами. Через 6 мес. на фоне приема препарата МПКТ у них снизилась на 2,11%, в группе, получающих плацебо,— на 4%. Через год в основной группе больных МПКТ увеличилась (+0,39%), в контроле снизилась (-5,67%) [20]. По данным мета-анализа (уровень доказательности А), применение альфакальцидола в дозе 0,25-1 мкг/сут. в течение 2 лет препятствовало
уменьшению МПКТ у больных ревматоидным артритом, получавших глюкокортикостероиды [24]. Использование препарата в дозе 1 мкг/сут. в течение з лет в сочетании с приемом Са в дозе 500 мг/сут. достоверно увеличивал МПКТ позвоночника (+2,4%) и шейки бедра (+1,2%) по сравнению с группой контроля (прием 1000 МЕ витамина Бз и 500 мг кальция в сутки) [19].
Работ по изучению эффективности различных схем антирезорбтивной терапии, в том числе и активных форм витамина Бз, у детей крайне мало. Особенно это касается проблемы остеопо-роза при ювенильных артритах. Кальцитриол и альфакальцидол, вероятно, обладают не только антиостеопоротическим, но и противовоспалительным действием, который достигается посредством активации синовиальных макрофагов, блокады провоспалительных цитокинов. Так, выявлена сильная корреляция между концентрацией 1,25(ОН)2Бз в сыворотке крови и в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, получавших 1,25(ОН)2Бз. Повышение содержания активного метаболита витамина Бз в синовиальной жидкости доказывает их стимулирующий эффект на фиксированные макрофаги. Исследования влияния высоких доз 1,25(ОН)2Бз (4 мкг/сут. в течение 4 дней) на маркеры костного
метаболизма при остеоартритах выявили активацию синтеза остеокальцина, снижение уровня сывороточного паратиреоидного гормона [25]. Доказана терапевтическая эффективность комбинации альфакальцидола и препарата кальция (в суточной дозе 1 мкг и 500-1000 мг соответственно). Лучший эффект был получен у детей с юношеским остеопорозом и с потерей костной массы более чем на 10% от возрастной нормы [16, 25]. Установлена эффективность альфакальци-дола при профилактике и лечении остеопороза, ассоциированного с глюкокортикостероидами у детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами [8], при различных клинических вариантах юве-нильного артрита [26].
Таким образом, в многочисленных публикациях доказана актуальность и необходимость изучения проблемы первичного и вторичного остео-пороза в педиатрии. Разработка методов профилактики и консервативной терапии остеопениче-ского синдрома у детей — это сложная, но важная задача. При наличии достаточно большого количества препаратов, обладающих антиостео-поротическим действием, использование их у детей ограничено. Однако поиск оптимальных схем лечения остеопороза продолжается.
Литература
1. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.Е.Беневоленской, О.М.Лесняк.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.— 176 с.
2. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон.— М.: Анахарсис, 2005.— 152 с.
3. Gland M. World congress on osteoporosis 2000: Chicago IL, June 15-18, 2000 // Nutrition.— 2001.— Vol. 17.— № 2.— P. 179-185.
4. Чумакова О.В., Картамышева О.В. Остеопения: современные подходы к фармакологической коррекции // Педиатрия.— 2004.— № 5.— С. 84-87.
5. Kanis J .A., MacCloskey E. Effect of calcitonin on vertebral and other fractures / / QJM.— 1999.— Vol. 92.— P. 143-149.
6. Adachi J.D., Bensen W.G., Brown J., et al. Intermittent etindronate therapy to prevent corticosteroid— induced osteoporosis // New Engl. J. Med.— 1998.— Vol. 337.— P. 382-387.
7. Рожинская Л.Я. Концепция качества кости: влияние антирезорбтивных препаратов (Миакальцика) на прочность кости // Русский медицинский журнал.— 2004.— Т. 12.— № 9.— С. 54-57.
8. Голованова Н.Ю., Лыскина Г.А. Лечение миакальциком тяжелого стероидного остеопороза у детей с дермато-миозитом и системной красной волчанкой // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.— 2004.— Т. 1.— № 1.— С. 60-63.
9. Paut I.K., Gennar J.M., Retornaz J.L. et al. Les biphosphonates chez Irenfant: present et evenir // Arch. Pediatr.— 2002.— Vol. 8.— P. 836-842.
10. Steelman J., Zeitler P. Treatment of symptomatic pediatric osteoporosis with cyclic single— day intravenous pamidronate influsions // J. Pediatr.— 2003.— Vol. 142, Issue 4.— P. 417-423.
11. Сontatore F.P., Acqvista A.C., Pipitone V. Evaluation of Bone turnover and Osteoclastic Cytokines in Early Rheumatoid Arthritis Treated with Alendronate // J. Rheumatol.— 1999.— Vol. 26.— Р. 2318-2323.
12. Ritzerfeld M., Klasser M., Mann H. Альфакальцидол в лечении почечной остеодистрофии // Остеопороз и остеопатии.— 2003.— № 1.— С. 35-37.
13. Bianchi M.L., Cimaz R, Bardare M., et al. Efficacy and safety of alendronate for the treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue disease in children: a prospective multicenter study // Arthritis Rheum.— 2000.— Vol. 43.— P. 1960-1966.
14. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей— М.: Литера, 2003.— С. 254-256.
15. Zacharin M., Gundy T. Osteoporosis pseudogangliioma syndrome: Treatment of spinal osteoporosis with intravenous biphosphonates // J. Pediatr.— 2000.— Vol. 137.— P. 410-415.
16. Зоткин Е.Г., Мазуров В.И. Роль кальция и витамина D в глобальной профилактике остеопороза и остеопоре-тических переломов // Русский медицинский журнал.— 2004.— Т. 12.— № 7.— С. 476-478.
17. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Богатырева А.О. и др. Научный центр здоровья детей РАМН, Москва: Минерализация костной ткани у детей // Российский Педиатрический Журнал.— 2003.— № 3.— С. 16-22.
18. Насонов Л.Е., Гукасян Д. Применение альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) для профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы) // Тер. архив.— 2000.— № 11.— С. 71-73.
19. Ringe J.D., Dorst A., Faber H, et al. Superiority of alfa-calcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocor-ticoid-induced osteoporosis // Rheumatol. Int.— 2004.— Vol. 24.— № 2.— P. 63-70.
20. Richy F, Ethgen O, Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate / / Osteoporos. Int.— 2004.— Vol. 15.— № 4.— P. 301-310.
21. Щербавская Э.А. Комбинация карбоната кальция и холекальциферола в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных женщин и новорожденных: Автореф. дис... канд. мед. наук.— Владивосток, 2001.— 24 с.
22. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики // Русский медицинский журнал.— 2003.— Т. 11.— №27.— С. 1554-1556.
23. Amin S, LaVallay M.P., Simms R.W., Felson D.T. The role of vitamin D in corticosteroid— induced osteoporosis: a meta analysis approach // Arthritis Rheum.— 1999.— № 42.— P. 1740-1751.
24. Dequeker J., Borghs H, Cleemput J. Van et al. Transplantation osteoporosis and corticosteroid-induced osteoporosis in autoimmune diseases: experience with alfa-calcidol // Z. Rheumatol.— 2000.— Vol. 59.— № 7.— P. 1126-1145.
25. Меркулов В.Н., Родионова С.С., Ильина В.К. Повреждения грудного и поясничного отделов позвоночника на фоне ювенильного остеопороза // Вестник травматологии и ортопедии.— 2002.— № 1.— С. 7-11.
26. Актуальные аспекты проблемы раннего выявления и профилактики нарушений кальций — фосфорного обмена у детей / Т.Г. Васильева, А.А. Трофимова, Е.А. Кочеткова и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.— 2005.— № 4.— С.162-167.
Адрес для контакта: 690091, г. Владивосток, ул. Уборевича, 30/37, Краевой клинический центр охраны материнства и детства, тел. +7 (4232)42 07 05, 28 16 39, e-mail: [email protected]
Принята к печати 23.11.2006
На кафедре семейной медицины СПбМАПО подготовлена программа цикла тематического усовершенствования «Обучение пациентов». Материалы цикла рассчитаны на тех врачей и медицинских сестер, кто в своей практической деятельности занимается как групповым (в так называемых «Школах»), так и индивидуальным обучением пациентов. Курс построен на сочетании теоретических лекций и практических тренингов. Программа содержит такие темы как «Рациональное питание здоровых и больных», «Стресс и его влияние на человека», «Принципы преподавания и организация Школ для пациентов» и т.д.
Курс построен из одного общего модуля и нескольких специальных: работа в Школах для пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, застойной сердечной недостаточностью, ожирением. По желанию обучающихся в программу курса могут быть включены как все модули, так и только те, которые им необходимы.
Для слушателей подготовлены учебное пособие и компакт-диски с учебными материалами для врачей и пациентов.
Продолжительность всех модулей составляет 54 часа и варьирует в зависимости от пожеланий слушателей. Например, продолжительность основного модуля и одного частного модуля может быть 36 часов.
Цикл проводится на хозрасчетной основе по мере подачи заявок и комплектации группы. Наименьшее число учащихся — 6 человек.
Заявки принимаются по телефону (812) 598 93 20 или
по электронной почте: [email protected]
Адрес кафедры:
194291 Санкт-Петербург, пр. Просвещения, 45, кафедра семейной медицины СПбМАПО.
