удк 616.6 - 022 - 07 - 036.2 е. В. НАУМКИНА
Н. В. РУДАКОВ Е. В. ПАХАЛКОВА
Омская государственная медицинская академия
СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА ВЛАГАЛИЩА ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ, ВЫЗВАННЫХ УСЛОВНОПАТОГЕННЫМИ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ____________________________
Проведено комплексное изучение состояния микробиоценоза влагалища при урогенитальных инфекциях, вызванных условно-патогенными возбудителями, — бактериальном вагинозе, урогенитальном кандидозе, инфекциях, ассоциированных с микоуреаплазмами, неспецифических вагинитах. Для этого проанализированы результаты комплексного микробиологического обследования 1256 женщин, обратившихся по различным поводам в период с 2000 по 2005 год. Выявлено, что степень выраженности местного воспалительного процесса и субъективных клинических проявлений определяется количеством участников и составом ассоциаций возбудителей, потенциирующих действие друга. Существенный вклад в структуру урогенитальной инфекционной патологии вносят «неспецифические возбудители» — факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, выступая как изолированно, так и входя в состав многокомпонентных ассоциаций, увеличивая риск развития дисбиотических процессов после проведения этиотропной терапии.
Вагинальная микрофлора является индикатором состояния здоровья женщины, представляя собой динамическую систему, реагирующую на изменения гормонального и иммунологического статуса при различных патологических состояниях.
Ряд урогенитальных инфекций по сути своей являются дисбиозами. Это урогенитальный кандидоз и бактериальный вагиноз, частота встречаемости которых варьирует от 20 до 80% в различных группах больных [3, 4]. Не меньшее значение имеют урогенитальные инфекции, вызванные мико- и уреаплазмами [5, 8], а также неспецифические вагиниты, в этиологии которых представители нормальной вагинальной микрофлоры играют ведущую роль [7].
В последние годы большое число исследований посвящено изучению особенностям изменений нормальной микрофлоры влагалища при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях женской репродуктивной сферы [1, 2, 6, 9]. Однако культуральное исследование вагинального отделяемого с количественной оценкой основных показателей микробиоценоза не нашло широкого распространения в связи с его высокой стоимостью, трудоемкостью, а также отсутствием единого методического подхода. В большинстве случаев диагностика и лечение основываются на выявлении основного возбудителя без учета количественных критериев, не проводится микробиологический контроль эффективности лечения, степени нарушений нормальной микрофлоры и сроков ее восстановления.
Цель исследования — комплексное изучение состояния микробиоценоза влагалища при урогенитальных инфекциях, вызванных условно патогенными возбудителями — бактериальном вагинозе, урогенитальном кандидозе, инфекциях, ассоциированных с микоуреаплазмами, неспецифических вагинитах.
Материалы и методы исследования
С целью изучения микробиологических особенностей генитальных инфекций были проанализированы результаты комплексного микробиологического обследования 1256 женщин, обратившихся по различным поводам в период с 2000 по 2005 год на базе кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Омской государственной медицинской академии. Возраст обследованных колебался от 13 до 65 лет и в среднем составил 27,8 ± 7,9 лет, большинство пациенток (96,1%) были репродуктивного возраста. Комплексное микробиологическое исследование включало микроскопию вагинальных мазков с оценкой уровня лейкоцитарной реакции, морфологических типов микрофлоры, «ключевых клеток» и количественный посев на расширенный набор питательных сред, обеспечивающих выделение широкого круга факультативно-анаэробных условно патогенных микроорганизмов (УПМ), Gardnerella vaginalis, облигатных анаэробов родов Bacteroides, Prevotella, Mobiluncus, Fusobacterium, Peptococcus и пр.; дрожжеподобных грибов, урогенитальных мико- и уреаплазм, лактобактерий с инкубацией в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях.
С помощью ПЦР с накопленного материала в жидкой питательной среде для индикации уреаплазм (115 образцов) проводили типирование геновидов U. parvum и U. urealyticum (ранее биоваров Parvo и Т — 960) тест-системами «Полимик Б» НПФ «Литех» (г.Москва).
Результаты и их обсуждение
Микробиологическое обследование 497 больных с выявленной при микроскопии (наличие «ключевых
«ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК» № 1 (65) МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ «ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК» № 1(65)
Таблица 1
Выраженность субъективных клинических проявлений в зависимости от формы микстинфекции
Форма микстинфекции Больные, не предъявляющие жалоб (0 баллов) Больные с выраженными субъективными жалобами (3-4 балла)
Абс. % Абс. %
БВ — моноинфекция (п = 91) 69 75,8 8 8,8
БВ + микоуреаплазмы** (п = 270) 162 60,0 60 22,2
БВ + неспецифические возбудители* (п = 91) 54 59,3 91 16,4
БВ + кандида* (п = 64) 38 59,3 14 21,8
Ассоциации более чем из 2 компонентов** (п = 136) 78 57,3 47 34,5
Примечание.* — р < 0,05; ** — р < 0,01
Таблица 2
Выраженность клинических проявлений и состояние облигатной микрофлоры в зависимости от титра уреаплазм (только случаи моноинфекции)
Клинические проявления Титр уреаплазм, ЦОЕ/мл
Менее 104 n = 77 Более 104 n = 39
Среднее число лейкоцитов в мазке* 9,1 ± 2,54 13,6 ± 4,41
Субъективные жалобы 0,92 ± 0,3 1,4 ± 0,4
(оценка в баллах)*
Титр лактобактерий 8,4 ± 1,7 8,1 ± 2,29
Примечание. * — p < 0.05
клеток») и подтвержденной микробиологически картиной бактериального вагиноза (БВ) показало, что доля этого синдрома в чистом виде ( концентрация облигатно-анаэробных микроорганизмов в ассоциации с G.vaginalis на уровне 107 — 1010 КОЕ/мл и выше при дефиците (менее 105 КОЕ/мл) или полном отсутствии лактобацилл) была относительно невелика — 19,9% (99 пациенток). У остальных больных, вошедших в эту группу (398 человек), БВ выявлялся в сочетании с другими возбудителями (мико-и уреаплазмы, дрожжеподобные грибы рода Candida, факультативно-анаэробные и аэробные УПМ), в том числе у 165 женщин (33,2%) — в составе ассоциаций из трех и более компонентов.
Более чем в 60% случаев бактериальному вагино-зу сопутствовал высев урогенитальных микоплазм; неспецифические возбудители (факультативно-анаэробные УПМ) высевались в 32,2%; у 17,7% больных бактериальный вагиноз сочетался с урогенитальным кандидозом.
Один из микробиологических признаков БВ — отсутствие или дефицит лактобактерий. В нашем исследовании у 16,5% больных лактобактерии не определялись вовсе, в остальных случаях отмечался их выраженный дефицит: средний титр составил 3,98 ± 1,87 lg/мл.
Выявлено, что состояние облигатной микрофлоры зависит от формы микстинфекций, ассоциированных с БВ (рис. 1).
При анкетировании больным было предложено оценить субъективно степень дискомфорта (нали-
чие и характер выделений, зуда, жжения, болей при мочеиспускании и т. п.) по 5-балльной системе. Анализ распределения больных с различной тяжестью субъективных проявлений в зависимости от формы ассоциированной инфекции показал наличие взаимосвязи этих признаков.
При отсутствии сопутствующих возбудителей лишь 8,8% больных предъявляли выраженные субъективные жалобы, тогда как у 75,8% жалобы отсутствовали. При любой форме сочетанной инфекции это соотношение изменялось в сторону увеличения доли больных с выраженными субъективными жалобами (табл. 1).
Урогенитальный кандидоз был обнаружен при комплексном обследовании у 107 больных. При этом лишь у 79,6% обследованных дрожжеподобные клетки или псевдомицелий Candida обнаруживались при микроскопии. При анализе результатов микробиологического исследования выявлено, что дрожжеподобные грибы рода Candida в титре выше 3 lg/мл качестве единственного возбудителя высевались лишь у 7 больных (6,54%). Все остальные случаи (93,5%) представляли собой сочетанные инфекции, вызванные ассоциациями из двух и более компонентов.
Показатель высеваемости мико- и уреаплазм при урогенитальном кандидозе превышал 90%, что позволяет говорить о стойкой ассоциативной связи между этими заболеваниями. Более чем в половине случаев урогенитальный кандидоз сочетался с бактериальным вагинозом и в 45,7% случаев — с неспецифическими возбудителями группы факультативно-анаэробных УПМ.
Лактобактерии выявлены у большинства больных (88,8%), их количество было снижено по сравнению с нормой у 34 женщин (31,8%, p < 0.05). В остальных случаях содержание лактофлоры было в норме, средний титр составил 6,41 ± 2,94 lg/мл.
Выявлено, что, как и при бактериальном вагинозе, имеется определенная взаимосвязь между титром лактофлоры и составом ассоциаций возбудителей. Довольно высокое количество лактобактерий определялось в тех случаях, когда дрожжеподобные грибы рода Candida выступали в качестве единственного возбудителя патологического процесса — 7,71 ± 1,49 lg/мл. Существенно ниже (р < 0,05) оказалось количество лактофлоры при ассоциации с микоуреаплаз-мами (5,46 ± 1,48 lg/мл) и особенно с бактериальным вагинозом (4,09 ± 1,4 lg/мл, р < 0,01).
Нами была проанализирована связь наличия воспалительной реакции со стороны слизистой оболочки влагалища, с одной стороны, и титра основного возбудителя — дрожжеподобных грибов рода Candida, а также состояния облигатной микрофлоры с другой. Для этого было проведено сравнение этих показателей в двух полярных группах больных с практически полным отсутствием местного воспаления (отсутствие или единичные лейкоциты в поле зрения) и значительным количеством (более 30 в поле зрения) лейкоцитов в вагинальном мазке. Результаты анализа представлены на рис. 2.
Средний титр основного возбудителя в двух сравниваемых группах практически не отличается, однако в случаях отсутствия воспалительной реакции облигатная микрофлора более сохранна, нежели во второй группе, где отмечается значительное снижение количества лактобактерий в сравнении с первой группой (6,56 ± 1,23 и 3,8 ± 0,92 КОЕ/мл соответственно, р < 0,05) . Очевидно влияние сохранности облигатной микрофлоры на степень компенсированности патологического процесса при урогенитальном кандидозе.
Высокая доля сопутствующих возбудителей в структуре урогенитального кандидоза позволяет предположить наличие их влияния на интенсивность воспалительного процесса. Сравнительный анализ степени выраженности местной воспалительной реакции в группах больных с различными формами инфекций, ассоциированных с кандидами, показал, что во всех вариантах ассоциированных с кандидозом инфекций воспалительный процесс характеризуется большей интенсивностью, чем в тех случаях, когда кандиды являются единственным возбудителем.
Для подтверждения выявленных закономерностей был проведен корреляционный анализ взаимосвязи выраженности клинических проявлений (местная лейкоцитарная реакция и субъективные жалобы) с количеством возбудителей различных групп, который показал, что корреляционная связь существует между титром дрожжеподобных грибов рода кандида (г = 0.31; р < 0.05); кишечной палочки (г = 0.35; р < 0.05); энтерококка (г = 0.42; р < 0.05)с одной стороны и выраженностью субъективных клинических проявлений — с другой.
Инфекции, ассоциированные с урогенитальными мико- и уреаплазмами, выявлены у 654 больных. Видовой состав урогенитальных микоплазм, выделенных у обследованных пациенток, выглядел следующим образом. В большинстве случаев (72%) высевались виды Uгeaplasma; Mycoplasma hominis изолированно выделена лишь у 4% пациенток; в 24% случаев были выявлены мико-уреаплазменные ассоциации.
Анализ результатов микробиологического исследования показал, что урогенитальные микоплазмы в
t
\
СЭТ
>s
5
а
ф
I-
y
та
\о
о
I-
y
та
с
о.
I-
5
□ Мэн ои н фекци я
□ бв + микоуреаплазмы
□ бв + неспецифические возбудители
□ бв + кандиды
Рис. 1. Среднее количество лактобактерий в вагинальном отделяемом при различных формах инфекций, ассоциированных с бактериальным вагинозом
выраж. восп. реакция
восп. реакция отсутствует
□ титр кандид,!д/лл
□ титр лактобактерий, lg/Мл
Рис. 2. Выраженность воспалительной реакции в зависимости от среднего титра дрожжеподобных грибов рода Candida и состояния облигатной микрофлоры
качестве единственного возбудителя на фоне нормо-ценоза вагинальной флоры высевались у 136 больных, что составило 20,8%. В остальных случаях (79,2%) отмечались те или иные виды нарушений вагинального микробиоценоза, в значительной части случаев вызванные многокомпонентными ассоциациями возбудителей.
Наиболее часто урогенитальные микоплазмы высевались на фоне бактериального вагиноза — 47,2 на 100 больных. Сочетание с неспецифическими возбудителями группы факультативно-анаэробных УПМ также отмечалось довольно часто — 38,1%; в 21,9% случаев наблюдалось сочетание с урогенитальным кандидозом.
Лактобактерии были выявлены у 582 больных, что составило 88,9% в среднем титре 5,99 ± 3,19 1д/мл. При этом содержание лактофлоры ниже нормы зарегистрировано у 258 пациенток (39,4%).
7
0
«ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК» № 1 (65) МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ «ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК» № 1(65)
Как и при других формах вагинальных дисбиозов, отмечена зависимость сохранности облигатной микрофлоры от состава ассоциаций возбудителей. Во всех случаях моноинфекции содержание лактобактерий было высоким, средний титр составил 8,34 ± 1,97 lg/мл; присоединение дрожжеподобных грибов рода Candida приводило к небольшому снижению этого показателя (7,68 ± 2,38 lg/мл; p < 0.05). Существенно ниже был титр лактобактерий при сочетании микоу-реаплазм с неспецифическими возбудителями (5,9 ± 1,3 lg/мл; р < 0.01) и особенно на фоне бактериального вагиноза (3,15 ± 1,9 lg/мл; р < 0.01).
Субъективная оценка больными своего состояния зависела от формы смешанной инфекции. В частности, в случаях моноинфекции доля больных с бессимптомным протеканием болезни составила 72,4% и лишь 25,8% пациенток предъявляли выраженные субъективные жалобы.
Любой вариант сочетания возбудителей приводил к изменению этого соотношения в сторону увеличения доли больных с выраженными субъективными проявлениями. При сочетании микоуреаплазм с бактериальным вагинозом доля больных, оценивших свое состояние в 3 — 5 баллов практически не изменилась, но несколько снизилось число случаев бессимптомного течения болезни. Значительно изменялось соотношение при высеве параллельно с микоуреаплазмами неспецифических возбудителей (30,5% больных предъявляли выраженные субъективные жалобы), а также дрожжеподобных грибов рода Candida и при наличии ассоциаций более чем из двух компонентов (40,5 и 40% соответственно).
Для анализа зависимости клинических проявлений от титра основного возбудителя были взяты лишь случаи моноинфекции, вызванной уреаплазмами, с целью исключения влияния сопутствующих возбудителей. Выявлено, что высев уреаплазм в концентрации, считающейся клинически значимой (более 104 цветообразующих единиц (ЦОЕ)/мл), сочетается с существенным увеличением среднего числа лейкоцитов в вагинальном мазке, а также с увеличением тяжести субъективных симптомов. Состояние облигатной микрофлоры в сравниваемых группах практически не отличалось, титр лактобактерий оставался на нормальном уровне (табл. 2). Сходная зависимость обнаружена при анализе инфекций, ассоциированных с M. hominis.
Вид U. parvum (ранее биовар Parvo) был выявлен у 74 пациенток (64,3%); U. urealyticum (ранее биовар Т — 960) — у 19 (16,5%). У 22 больных (19,1%) отмечалось сочетание обоих видов. Для анализа патогенного потенциала различных видов были взяты только случаи моноинфекции. Среднее число лейкоцитов в вагинальных мазках при высеве U. urealyticum оказалось статистически значимо выше по сравнению с U. parvum (8.5 ± 1.21 и 4.66 ± 1.1 соответственно, p < 0.05) , что свидетельствует о большей потенциальной патогенности этого возбудителя.
Неспецифические факультативно-анаэробные условно патогенные микроорганизмы (УПМ) в качестве единственного этиологического агента были выявлены у 121 пациентки.
При микробиологическом исследовании один возбудитель был выделен лишь у половины больных (49,5%); у 47,1% пациенток высевались ассоциации из двух видов, и в 3,3% случаев — из трех видов микроорганизмов. Почти половина случаев (47,9%) приходилась на долю видов Enterococcus. Далее по частоте встречаемости следовали E. coli (29,7%),а также другие представители энтеробактерий (18,2%), стафило-
кокки (21,5%); и реже были выявлены стрептококки (15,7%), коринебактерии (11,5%) и неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (4,1%). Лактобактерии были выявлены у всех обследованных больных, при этом дефицит лактофлоры отмечался у 43 пациенток (35,5%), у остальных (64,5%) был отмечен нормальный уровень.
Среднее число лейкоцитов в вагинальном мазке было невысоким (11,68 ± 4,63); причем более чем у половины больных (63,7%) воспалительная реакция оказалась незначительной (до 10 лейкоцитов в поле зрения), у 22,3% пациенток — умеренной (10 — 20), и лишь в 14% случаев — значительной (более 20). 30,9% больных не предъявляли жалоб; в 1—2 балла оценили свое состояние почти половина больных (48,9%); 20,2% дали оценку тяжести субъективных симптомов в 3 балла. Зависимость местной лейкоцитарной реакции от этиологии заболевания выглядела следующим образом.
Наибольшее число лейкоцитов в мазке определялось в случаях высева условно патогенных энтеробактерий, коринебактерий и золотистого стафилококка. Далее следовали представители рода Я1;гер1;ососс^, коагулазонегативные стафилококки и E. coli, и наименее выраженной воспалительной реакцией характеризовались случаи высева энтерококков. Выраженность субъективных жалоб больных коррелировала с числом участников микробных ассоциаций (г = 0,24; р < 0.05) и титром E. coli (г = 0,29; р < 0.05). Обнаружение большинства остальных возбудителей не было напрямую связано с субъективными проявлениями.
Выводы
1. При урогенитальных инфекциях, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, степень выраженности субъективных клинических проявлений определяется количеством участников и составом ассоциаций возбудителей, потенциирующих действие друга.
2. Существенный вклад в структуру урогенитальной инфекционной патологии вносят «неспецифические возбудители» — факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, выступая как изолированно, так и входя в состав многокомпонентных ассоциаций, увеличивая риск развития дисби-отических процессов после проведения этиотропной терапии.
3. Компенсированность патологического процесса при вагинальных дисбиозах в значительной мере определяется сохранностью облигатной микрофлоры (лактобацилл).
4. Тяжесть клинических проявлений при инфекциях, ассоциированных с микоуреаплазмами, зависит от концентрации основного возбудителя, причем ге-новид U.urealyticum с обладает более значительным патогенным потенциалом , чем U^ai^um.
Библиографический список.
1. Анкирская А.С. Опыт диагностики оппортунистических инфекций влагалища / А.С. Анкирская, В.В Муравьева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 190-194.
2. Изучение бифидофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста / В.М. Коршунов [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1999. — № 4. - С. 74-78.
3. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагнос-
тика, лечение): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.Ф. Кира. — СПб., 1995. - 44 с.
4. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. — Спб., 2001. — 364 с.
5. Клинико-микробиологические и морфологические особенности хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В.И. Кисина [и др.] // Инфекции, передаваемые половым путем. — 2002. — № 2. — С. 10-14.
6. Микробная экология влагалища / Л.И. Кафарская [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2002. — № 6. — С. 91-99.
7. Назарова Е.К. Микробиоценоз влагалища и его нарушения (этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика) : лекция / Е.К. Назарова, Е.И. Гиммельфарб, Л.Г. Созаева // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. — № 2. — С. 25-32.
8. Прозоровский С.В. Медицинская микоплазмология / С.В. Прозоровский, И.В. Раковская, Ю.В. Вульфович. — М.:
Медицина, 1995. — 288 с.
9. Larsen B. Vaginal flora in health and disease / B. Larsen // Clin. Obstet. Ginecol. - 1993. - Vol. 36, № 1. - P. 1-10.
НАУМКИНА Елена Витальевна, кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии, заведующая лабораторией клинической микробиологии МУЗ «Клинический родильный дом №1».
РУДАКОВ Николай Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии.
ПАХАЛКОВА Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, зам. главного врача по лабораторной службе МУЗ «Клинический родильный дом №1».
Дата поступления статьи в редакцию: 10.10.2008 г.
© Наумкина Е.В., Рудаков Н.В., Пахалкова Е.В.
УДК 616.8-091.81:616.12-008.333.1 С. С. БУНОВА
Омская государственная медицинская академия
ВЛИЯНИЕ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОЙ И НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЙ НА ТЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
Многофакторность патогенеза гипертонической болезни (ГБ) дает основание для дальнейших углубленных исследований в данной области. Целью нашей работы было установление влияния психоэмоциональной и нейрогуморальной дисфункций на течение ГБ. В исследование было включено 200 пациентов в возрасте от 30 до 60 лет, больных ГБ !-П стадий, 1-3 групп риска; длительность заболевания 11,1 ± 9,5 лет. В результате обработки полученных данных установлено, что психоэмоциональная дисфункция присутствует у 67,8% больных ГБ, а в 32,2% случаев у пациентов с ГБ отклонений по показателям психоэмоционального статуса не выявлено. Нейрогуморальная дисфункция связана с ИМТ и проявляется в виде повышения уровня инсулина, лептина и адренореактивности с одновременным снижением уровня серотонина на фоне увеличения массы тела. У больных ГБ в сочетании с избыточной массой тела одним из механизмов формирования и поддержания повышенного артериального давления является липтинзависимая гиперсимпатикотония, тогда как у больных с нормальной массой тела значимую роль играет гиперактивность серотониновой системы.
Гипертоническая болезнь (ГБ) имеет значительное влияние на структуру смертности и инвалидизации от сердечно-сосудистых заболеваний [6, 13]. По данным последних исследований [7], ГБ встречается у 40% женщин и 39% мужчин. Формирование и поддержание ГБ обусловлено тесным взаимодействием гемоди-намических, нейрогуморальных, метаболических, генетических и психологических факторов. Сложность выделения ведущего механизма развития ГБ дает основание для дальнейших углубленных исследований в данной области. В современной литературе при обсуждении многофакторного патогенеза ГБ значимая роль отводится психоэмоциональному напряже-
нию, оказывающему влияние на работу вегетативной нервной системы [4]. Одна из причин нарушения регуляции артериального давления — изменение психоэмоционального статуса человека, проявляющееся в развитии тревожных расстройств и депрессии [5, 13]. Проведенные исследования показывают, что в процессе формирования и поддержания дисфункции психоэмоционального статуса и ГБ важную роль играет изменение функционирования симпатоадрена-ловой [11, 20, 23, 27] и серотониновой систем [1, 3, 8, 9, 10, 35]. Однако имеющиеся данные по этому вопросу достаточно противоречивы, что дает основание для дальнейшей работы в этом направлении.
«ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК» № 1 (65) МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ