CC BY
74
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 612.82:615.78+569.324.3
СОПРЯЖЕННОСТЬ РАБОТЫ ГАМК- И ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ЯДРА ЛОЖА КОНЕЧНОЙ ПОЛОСКИ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ПОДКРЕПЛЯЮЩИХ ЭФФЕКТОВ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
П.Д. Шабанов1, А.А. Лебедев2
военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, 6 2НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Ак. Павлова, 12
Целью исследования явилось выяснение значения системы ГАМК и дофамина в ядре ложа конечной полоски для подкрепляющих эффектов ряда психоактивных веществ (опиатов, опиоидов, психостимуляторов) на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс. Крысам самцам Вистар вживляли биполярные электроды в латеральный гипоталамус для изучения реакции самостимуляции в камере Скиннера и микроканюли в ядро ложа конечной полоски (система расширенной миндалины) для введения фармакологических веществ (1 мкг в 1 мкл на инъекцию). Для анализа использовали блокатор входящих ионных токов №+ лидокаин, антагонисты ГАМКа рецепторов бикукуллин, Б1 рецепторов дофамина 8СИ23390 и Б2 рецепторов дофамина сулпирид, которые вводили внутриструктурно в ядро ложа конечной полоски. Лидокаин >8СИ23390 ~ бикукуллин (вещества расположены в порядке убывания активности) угнетали реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. На фоне их действия менялись подкрепляющие эффекты психоактивных веществ (фенамина, фентанила, этаминала-натрия и лей-энкефалина). Сдедан вывод, что ядра ложа конечной полоски оказывают управляющее влияние на гипоталамус, которое имеет преимущественно ГАМК- и дофаминергическую природу. ГАМК осуществляет отрицательное (тормозящее) действие. Через Б1 рецепторы дофамина реализуется прямое положительное (активирующее) действие на латеральный гипоталамус, а Б2 рецепторы дофамина ядра ложа конечной полоски ограничивают положительные эффекты наркогенов.
Ключевые слова: ГАМК, дофамин, ядро ложа конечной полоски, самостимуляция мозга, латеральный гипоталамус, бикукуллин, лидокаин, сульпирид, 8СИ23390, фенамин, фентанил, этаминал-натрий, лей-энкефалин
CONJUGATION IN ACTIVITY OF GABA- AND DOPAMINERGIC MECHANISMS OF THE BED NUCLEUS OF STRIA TERMINALIS IN SUPPLY OF THE REINFORCING EFFECTS OF PSYCHOTROPIC DRUGS P.D. Shabanov1, A.A. Lebedev2
1Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Russia, 190044, St. Petersburg, Ac. Lebedev St., 6 2Institute of Experimental Medicine NWB RAMS, Russia, 197376, St. Petersburg, Ac. Pavlov St., 12
The purpose of the investigation was to clear up the significance of GABA and dopamine systems of the bed nucleus of stria terminalis for the reinforcing effects of a number of psychotropic drugs (opiates, opioids, psychostimulants) on self-stimulation of the lateral hypothalamus in rats. The Wistar male rats were implanted bipolar electrodes in the lateral hypothalamus to study self-stimulation reaction in the Skinner box. Simultaneously, the microcannules were implanted into the bed nucleus of stria terminalis to inject the drugs studied (1 ^g in 1 ^l in volume for each injection). Some drugs, xycaine, or lidocain, a blocker of sodium influx ionic currents, antagonists of GABAa receptors bicuculline, D1 dopamine receptors SCH23390 and D2 dopamine receptors sulpiride, which were administered intrastructurally into the bed nucleus of stria terminalis, were used for pharmacological analysis. Xycaine > SCH23390 ~ bicuculline (the drugs are located in the range of descending inhibition activity) inhibited self-stimulation of the lateral hypothalamus. The reinforcing properties of a number of psychoactive drugs (amphetamine, fentanyl, sodium ethaminal and leu-enkephaline) were changed on the background of their action. It is concludeed that the bed nucleus of stria terminalis controls the hypothalamic self-stimulation via GABA-and dopaminergic mechanisms. GABA realizes the negative (inhibitory) action. The direct positive (activating) effect on the lateral hypothalamus is realized through D1 dopamine receptors, and D2 dopamine receptors of the bed nucleus of stria terminalis limit the positive effects of narcogenic drugs.
Key words: GABA, dopamine, bed nucleus of stria terminalis, self-stimulation, lateral hypothalamus, bicuculline, xycaine, sulpiride, SCH23390, amphetamine, fentanyl, sodium ethaminal, leu-enkephaline
В последние годы убедительно показано, что структуры расширенной миндалины (extendedamygdala), включая ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины и медиальную часть (shell) прилежащего ядра, обеспечивает эмоционально-мотивационные эффекты разных наркогенов [3, 8, 12, 13]. Структурно система расширенной миндалины состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и содержит большое количество кортиколиберина (кортикотропинрилизинг гормона; КРГ) [6, 11, 16, 17].Она рассматривается как основа экстрагипоталамической системы КРГ, влияя на стресс-зависимое поведение, инициируя эмоционально-мотивированные ответы и опосредуя анксиогенные эффекты КРГ [7, 13, 15, 18]. По сути, ядра ложа конечной полоски являются центральным звеном в обеспечении эмоциогенных реакций, опосредуемых психонейроэндокринными механизмами [9, 10, 20, 22]. С этих позиций, ядра ложа конечной полоски посредством ГАМК-ергических нейронов активируют паравентрикулярные ядра гипоталамуса, обеспечивая высвобождение гипоталамического КРГ. С другой стороны, ядра ложа конечной полоски через активацию системы КРГ связаны с голубым пятном, а через него имеют прямой выход на миндалину [3, 21]. Миндалина, в свою очередь, оказывает прямое тормозящее действие на ядра ложа конечной полоски (включаются как ГАМК-ергические, так и КРГ-опосредованные механизмы). Норадренергические связи голубого пятна реализуются возбуждением гиппокампа, посредством глутамата активирующего ядра ложа конечной полоски, и паравентральных ядер гипоталамуса через вентральный норадренергический пучок [16]. Таким образом, ядра ложа конечной полоски выполняют координирующую роль в осуществлении связанных с КРГ и классическими медиаторами (дофамин, ГАМК, норадреналин) эмоциогенных реакций, главным образом реакций стресса.
В предыдущих исследованиях [4, 5, 16] нами показана возможность прямого управляющего действия со стороны центрального ядра миндалины на гипоталамус посредством механизмов, вовлекающих КРГ и дофамин. Этот механизм принципиально значим для реализации подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов [5]. Более того, блокада рецепторов КРГ и дофамина в центральном ядре миндалины устраняет подкрепляющие эффекты опиатов (морфин, фентанил), но не влияет на эффекты психостимулятора фенамина и барбитуратов [5, 16]. По-видимому, этим двум структурам расширенной миндалины - центральному ядру миндалины и ядрам ложа конечной полоски - и принадлежит координирующая роль в формировании эмоциональных стресс-реакций, опосредуемых как медиаторами, так и нейропептидами (КРГ, в частности). Поэтому целью настоящей работы явилось выяснение значения системы ГАМК и дофамина в ядрах ложа конечной полоски для подкрепляющих эффектов ряда психоактивных веществ (опиатов, опиоидов, психостимуляторов) на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс.
Методика
Опыты выполнены на 42 крысах самцах Вистар массой 200-250 г, полученных из питомника Рапполово РАМН (Ленинградская область). Животных содержали в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00-20.00 при температуре 22±2оС. Все опыты проведены в осенне-зимний период в полном соответствии с российскими и международными этическими нормами научных исследований
Вживление электродов в мозг крысам проводили под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) с использованием стереотаксического прибора фирмы «Medicor», Венгрия. Билатерально в латеральное гипоталамическое ядро вживляли нихромовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25-0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм латерально от сагиттального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа согласно атласу К. Кёнига и А. Клиппеля [14]. Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Электроды фиксировали на черепе животного самотвердеющей пластмассой. Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции.
Канюли из нержавеющей стали диаметром 0,25 мм вживляли униполярно в левое ядро ложа конечной полоски (рис. 1) одновременно с гипоталамическими электродами по следующим координатам: АР = 0,5 мм назад от брегмы, SD = 1,5 мм латерально от сагиттального шва, Н = 6,7 мм от поверхности черепа [14]. Канюли фиксировали на черепе животного самотвердеющей пластмассой и после операции закрывали специальным колпачком, который временно снимали для введения веществ в структуру мозга.
1-0.26
'-0.40
■0.80
Рис. 1. Морфологическая картина зон микроинъекций веществ в ядро ложа конечной полоски, координаты по атласу К. Кёнига и А. Клиппеля [14]. Показаны фронтальные срезы в мм относительно брегмы
По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов на серии фронтальных срезов мозга, которые окрашивали по методу Ниссля, предварительно производили коагуляцию через вживленные электроды током силой 1 мА в течение 30 с.
Для воспроизведения самораздражения мозга у крыс использовали классический вариант изучения самостимуляции мозга в виде педальной самостимуляции в камере Скиннера. Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, длительностью 1 мс, с частотой 100 Гц, в течение 0,4 с, пороговые значения тока в режиме «фиксированных пачек»). Для повторного раздражения животное было вынуждено вновь нажимать на педаль. Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали частоту и время каждого нажатия на педаль. На основании этих результатов вычисляли коэффициент «рассогласования» [1, 4]. Фармакологические препараты вводили на 3-й день эксперимента после стабилизации реакции при использовании фиксированного значения силы тока. Регистрировали число нажатий на педаль и коэффициент «рассогласования» в течение 10 мин эксперимента, затем производили внутриструктурную микроинъекцию препарата, и через 15-20 мин регистрировали те же показатели (число нажатий на педаль и коэффициент «рассогласования») за 10-минутный интервал времени.
Для фармакологического анализа использовали психомоторный стимулятор фенамин (1 мг/кг), синтетический опиатный аналгетик фентанил (0,1 мг/кг), барбитурат этаминал-натрий (5 мг/кг), опиоид лей-энкефалин (1 мг/кг), которые вводили внутрибрюшинно за 30 мин до изучения самостимуляции (после определения фоновых ее значений). Бикукуллин (антагонист ГАМКа-рецепторов), лидокаин (блокатор входящих Na+ каналов), сульпирид (антагонист D2 рецепторов дофамина) и SCH23390 (антагонист D1 рецепторов дофамина), все по 1 мкг (Sigma, США) вводили внутриструктурно в ядро ложа конечной полоски через вживленную в эту мозговую структуру канюлю. Субстанции веществ растворяли в дистиллированной воде и вводили в объеме 1 мкл с помощью микроинъектора СМА-100 (Швеция) в течение 30 с за 10-15 мин до тестирования после определения исходных значений самораздражения латерального гипоталамуса.
Выборка для каждого вещества составила не менее 10-12 опытов. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента и пакета стандартных программ StatisticaforWindows, версия 4.0.
Результаты исследования
Исследования показали, что при системном введении фенамин (1 мг/кг) на 37%, фентанил (0,1 мг/кг) на 18%, этаминал-натрий (5 мг/кг) на 27% повышали, а бикукуллин (1 мкг), антагонист ГАМКА-рецепторов, лидокаин (1 мкг), ингибитор входящих №+ канналов, и 8СН23390 (1 мкг), антагонист Б1 рецепторов дофамина, при внутриструктурном введении на 7%, 21% и 11%
соответственно снижали самостимуляцию латерального гипоталамуса. Напротив, лей-энкефалин (0,1 мг/кг) достоверно не менял, а сульпирид (1 мкг), антагонист Б2 рецепторов дофамина, при внутриструктурном введении на 24% повышал самостимуляцию мозга. На фоне блокады рецепторов ГАМК в ядре ложа конечной полоски бикукуллином только этаминал-натрий сохранял свое психоактивирующее действие, а фенамин, фентанил и лей-энкефалин его не проявляли (табл. 1).
Таблица 1. Влияние фенамина, этаминал-натрия, фентанила и лей-энкефалина на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс после введения бикукуллина в ядро ложа конечной полоски
ПРЕПАРАТЫ Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»
До введения После введения, (%) До введения После введения
0,9% раствор NaCl, (контроль) 402,4+28,2 408,4+40,8 (+2) 0,23+0,04 0,20+0,04
Бикукуллин, 1 мкг 305,9+44,8 283,6+25,7 (-7) 0,21+0,03 0,16+0,05
Фенамин, 1 мг/кг 392,0+55,8 537,1+45,7* (+37) 0,20+0,03 0,08+0,02**
Бикукуллин + фенамин 283,6+26,7 301,0+39,2 (+6) 0,25+0,04 0,24+0,04
Фентанил, 0,1 мг/кг 414,6+82,2 489,7+53,9 (+18) 0,20+0,02 0,13+0,02*
Бикукуллин + фентанил 286,4+46,6 298,5+33,4 (+4) 0,25+0,04 0,37+0,04*
Этаминал-натрий, 5 мг/кг 384,9+45,3 503,4+70,4* (+31) 0,18+0,02 0,13+0,02*
Бикукуллин + этаминал-натрий 369,9+23,8 488,9+57,6* (+32) 0,29+0,05 0,14+0,02**
Лей-энкефалин, 0,1 мг/кг 363,6+70,6 323,1+29,1 (-11) 0,23+0,02 0,17+0,02
Бикукуллин + лей-энкефалин 340,6+36,4 366,1+1,4 (+8) 0,25+0,04 0,21+0,05
Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с показателями до введения наркогенов
Совершенно иные изменения самостимуляции латерального гипоталамуса наблюдали после введения лидокаина (1 мкг) в ядро ложа конечной полоски. Сам лидокаин на 21% снижал показатели самостимуляции, проявляя сходный с бикукуллином, но более выраженный блокирующий эффект. На его фоне фенамин (1 мг/кг) почти вдвое, а фентанил в 7 раз повышали свое психоактивирующее действие (табл. 2). В то же время лей-энкефалин (0,1 мг/кг) вместо умеренного подавления самостимуляции достаточно активно ее повышал до уровней, характерных для психостимулятора фенамина (+43%), то есть оказывал явное растормаживающее действие. При этом этаминал-натрий (5 мг/кг) не сохранял своего положительного подкрепляющего действия.
Внутриструктурное введение 8СИ23390 (1 мкг), антагониста Б1-рецепторов дофамина, в ядро ложа конечной полоски на 9% снижало показатели самостимуляции (на -19% от величины контроля), хотя данные были статистически недостоверными (табл. 3). На этом фоне ни один из наркогенов (фенамин, фентанил, этаминал-натрий и лей-энкефалин) не проявил своего активирующего действия на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, все они, за исключением фенамина, несколько ее угнетали (-6 ... -17%), а величина активации фенамина снижалась с +37% до +12% (р>0,05).
Блокада Б2-рецепторов дофамина в ядре ложа конечной полоски внутриструктурным введением сульпирида (1 мкг) на 24% активировала проявление реакции самостимуляции (табл. 4). На фоне этой блокады фенамин и фентанил сохранили свое обычное для них психоактивирующее действие, а этаминал-натрий и лей-энкефалин резко его усилили: этаминал-натрий повышал самостимуляцию в 2,6 раза, а лей-энкефалин изменил свое угнетающее самостимуляцию действие на выраженное психоактивирующее с -11% до +26%.
Таблица 2. Влияние фенамина, этаминал-натрия, фентанила и лей-энкефалина на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс после введения лидокаина в ядро ложа конечной полоски
ПРЕПАРАТЫ Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»
До введения После введения, (%) До введения После введения
0,9% раствор №С1, (контроль) 300,6+22,4 312,6+34,4 (+4) 0,18+0,02 0,17+0,02
Лидокаин, 1 мкг 295,2+26,5 234,1+22,0* (-21) 0,11+0,03 0,25+0,04**
Фенамин, 1 мг/кг 314,5+30,9 430,9+40,9* (+37) 0,19+0,03 0,08+0,03**
Лидокаин + фенамин 210,1+28,9 341,3+32,1** (+62) 0,27+0,04 0,11+0,04**
Фентанил, 0,1 мг/кг 354,6+52,4 418,4+49,6 (+18) 0,23+0,04 0,18+0,03
Лидокаин + фентанил 210,1+23,7 273,6+25,7* (+130) 0,33+0,04 0,22+0,05*
Этаминал-натрий, 5 мг/кг 305,4+30,5 387,9+42,8* (+27) 0,24+0,04 0,18+0,03*
Лидокаин + этаминал-натрий 287,1+22,5 310,6+25,3 (+8) 0,29+0,04 0,23+0,05
Лей-энкефалин, 0,1 мг/кг 311,9+49,2 277,6+28,1 (-11) 0,25+0,05 0,14+0,03*
Лидокаин + лей-энкефалин 256,1+20,9 365,9+48,0* (+43) 0,35+0,04 0,20+0,04**
Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с показателями до введения наркогенов
Таким образом, блокада ГАМКа рецепторов (бикукуллин), входящих ионных токов (лидокаин) или Б1- (8СН23390) дофамина в ядре ложа конечной полоски снижает, а блокада Б2-рецепторов дофамина (сульпирид) умеренно повышает самостимуляцию латерального гипоталамуса. По степени угнетения самостимуляции вещества можно расположить в следующем порядке: Лидокаин >8СН23390 ~ бикукуллин (вещества расположены в порядке убывания активности). На фоне блокады рецепторов ГАМК бикукуллином в ядре ложа конечной полоски только этаминал-натрий сохранял свое психоактивирующее действие, а фенамин, фентанил и лей-энкефалин его не проявляли. Блокада Б1 рецепторов дофамина вообще препятствовала развитию подкрепляющих эффектов всех изученных наркогенов. Напротив, внутриструктурное введение лидокаина в ядро ложа конечной полоски усиливало эффекты фенамина, фентанила и лей-энкефалина, не влияя на действие этаминал-натрия. В то же время блокада Б2 рецепторов дофамина сульпиридом усиливала самостимуляцию и потенцировало положительное подкрепляющее действие этаминал-натрия и лей-энкефалина, не влияя на эффекты фенамина и фентанила.
Обсуждение результатов
Полученные результаты демонстрируют, что блокада рецепторов ГАМК и дофамина в ядре ложа конечной полоски либо подавляет самостимуляцию латерального гипоталамуса (бикукуллин, лидокаин, 8СН23390), либо умеренно активирует ее (сульпирид, +24%). Это указывает на управляющее влияние со стороны ядра ложа конечной полоски на латеральный гипоталамус и исключает идею об автономности гипоталамуса в плане генерации самораздражения, постулируемого рядом исследователей [19]. Механизмы этого контроля различны. Они положительно реализуются через ГАМК-ергические терминали и Б1 рецепторы дофамина и не связаны с работой входящих ионных токов натрия (отсутствие прямого угнетающего действия лидокаина). В то же время, Б2 рецепторы дофамина, по-видимому, оказывают не просто активирующий, но и резко усиливающий эффект в отношении действия разных наркогенов. В первую очередь, это касается этаминал-натрия и лей-энкефалина, которые проявляют не всегда стабильный положительный эффект в отношении самостимуляции и имеют разные механизмы
7
действия: действие этаминал-натрия реализуется через ионофор ГАМКА-рецептор/СГ канал, а действие лей-энкефалина через прямую активацию энкефалинергических нейронов. Любопытно отметить, что при введении в центральное ядро миндалины блокаторов рецепторов КРГ (астрессин), лидокаина, 8СИ23390 или сульпирида мы получили однонаправленный угнетающий эффект в отношении реакции самостимуляции латерального гипоталамуса [5, 6].
Таблица 3. Влияние фенамина, этаминал-натрия, фентанила и лей-энкефалина на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс после введения 8СИ23390 в ядро ложа конечной полоски
ПРЕПАРАТЫ Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»
До введения После введения, (%) До введения После введения
0,9% раствор NaCl, (контроль) 322,6+25,8 355,5+35,5 (+10) 0,22+0,04 0,21+0,01
SCH23390, 1 мкг 280,9+33,2 254,5+33,2 (-9) 0,19+0,03 0,21+0,02
Фенамин, 1 мг/кг 312,4+28,1 428,0+40,6* (+37) 0,23+0,04 0,09+0,01**
SCH23390 + фенамин 277,5+31,2 310+26,2 (+12) 0,28+0,02 0,24+0,02
Фентанил, 0,1 мг/кг 311,2+46,7 367,2+43,6 (+18) 0,20+0,03 0,16+0,02*
SCH23390 + фентанил 266,5+32,2 251,1+36,2 (-6) 0,18+0,02 0,28+0,03*
Этаминал-натрий, 5 мг/кг 308,8+30,9 392,2+43,2* (+27) 0,22+0,04 0,16+0,02*
SCH23390 + этаминал-натрий 270,5+33,2 234,5+27,2 (-13) 0,34+0,02 0,28+0,05
Лей-энкефалин, 0,1 мг/кг 322,4+51,6 286,9+29,0 (-11) 0,20+0,03 0,15+0,02
SCH23390 + лей-энкефалин 296,5+25,2 246,8+25,1 (-17) 0,21+0,02 0,13+0,02*
Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с показателями до введения наркогенов
По степени угнетения самостимуляции исследованные вещества можно было расположить в следующем порядке: астрессин > лидокаин > сульпирид >8СИ23390 (вещества расположены в порядке убывания активности). Как уже отмечалось во введении, ядро ложа конечной полоски, как и центральное ядро миндалины, входит в систему расширенной миндалины. Обе структуры, по-видимому, оказывают управляющее влияние на гипоталамус, выполняя не совсем одинаковые функции. Если управляющие эффекты миндалины в отношении гипоталамуса связаны в первую очередь с реализацией стрессорных реакций, опосредованных как КРГ (гормональный фактор), так и эмоциональными компонентами (через дофаминергические и норадренергические механизмы), то эффекты ядра ложа конечной полоски включают преимущественно ГАМК-ергические и дофаминергические механизмы.
Следует отметить, что как центральное ядро миндалины, так и ядро ложа конечной полоски получают дофаминергическую иннервацию волокнами переднего медиального мозгового пучка, который, начинаясь в среднем мозгу (вентральная область покрышки), восходит к префронтальной коре, давая ответвления в гипоталамус и структуры расширенной миндалины (прилежащее ядро, миндалину, ядро ложа конечной полоски и сублентикулярную область, или безымянную субстанцию) [2, 11, 18, 20]. Передний медиальный мозговой пучок включает в себя около 50 тысяч аксонов дофаминергических нейронов, поэтому иннервируемые им структуры почти всегда рассматривают как исключительно дофаминергические [6, 13, 22]. Вместе с тем, иммунофлуоресцентными методами показано, что в миндалине концентрируется большое количество рецепторов КРГ, превышающее таковое даже для гипоталамуса [11, 15, 17]. Ядро ложа конечной полоски включает как ГАМК-, так и дофаминергические терминали, поэтому введение соответствующих блокаторов рецепторов сказывается на управляющих эффектах со стороны этих ядер на гипоталамус.
Таблица 4. Влияние фенамина, этаминал-натрия, фентанила и лей-энкефалина на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс после введения сульпирида в ядро ложа конечной полоски
ПРЕПАРАТЫ Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «] рассогласования»
До введения После введения, (%) До введения После введения
0,9% раствор NaCl, (контроль) 276,4+19,3 284,7+27,6 (+3) 0,24+0,02 0,23+0,01
Сульпирид, 1 мкг 234,3+24,8 290,3+44,7* (+24) 0,22+0,03 0,12+0,03**
Фенамин, 1 мг/кг 309,2+27,8 423,6+40,2* (+37) 0,20+0,02 0,08+0,01**
Сульпирид + фенамин 321,7+44,7 436,6+41,7* (+36) 0,20+0,03 0,11+0,02*
Фентанил, 0,1 мг/кг 304,3+45,6 359,1+42,6 (+18) 0,19+0,02 0,17+0,02
Сульпирид + фентанил 294,7+34,5 344,4+35,8 (+17) 0,20+0,03 0,11+0,02**
Этаминал-натрий, 5 мг/кг 325,9+32,6 413,9+45,6* (+27) 0,22+0,03 0,16+0,02*
Сульпирид + этаминал-натрий 301,7+24,8 511,9+41,8** (+70) 0,29+0,04 0,17+0,01**
Лей-энкефалин, 0,1 мг/кг 301,4+48,2 268,2+27,1 (-11) 0,26+0,03 0,20+0,02
Сульпирид + лей-энкефалин 262,7+34,3 331,2+41,8* (+26) 0,26+0,03 0,14+0,03*
Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с показателями до введения наркогенов
Ниже мы предлагаем следующую схему функционального взаимодействия структур расширенной миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов (рис. 2).
Рис. 2. Функциональное взаимодействие структур расширенной миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов. Сплошными стрелками отмечены положительные влияния, пунктирными - отрицательные влияния. ДА - дофамин, ГАМК - гамма-аминомасляная кислота, Глу - глутамат, КРГ - кортикотропин-рилизинг гормон, НА - норадреналин
Суть ее состоит в том, что структуры расширенной миндалины иннервируются преимущественно дофаминертическими терминалями, отходящими от переднего мозгового пучка. При этом эффект дофамина, выделяющегося их этих терминалей, преимущественно положительный (меняется только в отношении медиальной части, или shell прилежащего ядра и медиальной префронтальной коры на «±»). Напротив, реализующие эффекты со структур расширенной миндалины не одинаковы: они тормозные (опосредованы ГАМК) от прилежащего ядра и ядра ложа конечной полоски на паравентрикулярное ядро гипоталамуса (за исключением положительных Di-дофаминергических влияний от ядра ложа) и положительные (через систему КРГ) от центрального ядра миндалины на латеральный гипоталамус. В последнем случае D2 рецепторы дофамина могут оказывать отрицательное влияние на эту структуру.
Таким образом, представленные данные (как фактические, так и обобщающие) в целом укладываются в современные представления, согласно которым именно структурам системы расширенной миндалины отводится ведущая роль в действии наркогенов [3, 16, 21]. Если в 198090-е гг. главное внимание исследователей было приковано к прилежащему ядру и были сформулированы доказательства его определяющего значения в эффектах наркогенов психостимулирующей (кокаин, амфетамин) и опиатной (морфин, героин) направленности [2, 12], то в 2000-е гг. акцент сместился на изучение побудительных (запускающих) механизмов зависимости и механизмов возобновления приема наркогенов, где ведущая роль отводится именно ядру ложа конечной полоски и центральному ядру миндалины (а также более известным и хорошо описанным механизмам через базо-латеральное ядро миндалины на прилежащее ядро и бледный шар с моторными эффектами) [8, 13, 15, 22]. Уточнение функциональной роли каждой из структур и возможностей фармакологического воздействия на них составит предмет наших дальнейших исследований, направленных на разработку принципов биологической профилактики зависимости при использовании наркогенов с немедицинскими целями.
Поддержано грантом РФФИ №10-04-00473а.
Список литературы
1. Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн. высш. нервн. деятельности. - 1992. - Т.42, №4. - С.692-698.
2. Шабанов П.Д. Психофармакология. СПб.: Н-Л, 2008. - 384 с.
3. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении // Обзоры по клин.фармакол. и лек. терапии. - 2007. - Т.5, №1. - С. 2-16.
4. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. - 208 с.
5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Воеводин Е.Е., Стрельцов В.Ф. Блокада рецепторов кортиколиберина в миндалине астрессином устраняет подкрепляющие эффекты фенамина, морфина и лей-энкефалина на самостимуляцию мозга // Эксперим. и клин.фармакология. - 2006. - Т.69, №3. - С. 14-18.
6. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф. Гормональные механизмы подкрепления. СПб.: Н-Л, 2008.
- 208 с.
7. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Русановский В.В., Стрельцов В.Ф. Поведенческие эффекты кортиколиберина и его аналогов, вводимых в желудочки мозга крыс // Мед.акад. журнал. - 2005. - Т.5, №3. - С. 59-67.
8. Шабанов П.Д., Сапронов Н.С. Психонейроэндокринология. СПб.: Информ-Навигатор, 2010. - 984 с.
9. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. Основы нейроэндокринологии. СПб.: Элби-СПб, 2005. - 472 с.
10. Alheid G.F., Heimer L. Theories of basal forebrain organization and the «emotional motor system» // Progr. Brain Res. - 1996. - V.107. - P. 461-484.
11. Bruijnzeel A.W., Gold M.S. The role of corticotrophin-releasing factor-like peptide4s in cannabis, nicotine, and alcohol dependence // Brain Res. Rev. - 2005. - V.49. - P. 505-528.
12. Koob G.F. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward, and emotional memory // Pharmacopsychiatry. - 2009. - V.42, Suppl. 1. - P. S32-S41.
13. Koob G.F. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology. -2009. - V.56, Suppl. 1. - P. 18-31.
14. Konig K.P., Klippel A.A. A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem. Baltimore, 1963.
- 214 p.
15. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs S.C. The role of corticotropin-releasing factor in drug addiction // Pharmacol. Rev. - 2001. - V.53. - P. 209-243.
16. Shabanov P.D. The extended amygdala CRF receptors regulate the reinforcing effect of self-stimulation // Int. J. Addiction Res. - 2008. - V.1, N1. - P. 200-204.
17. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Nozdrachev A.D. Extrahypothalamic corticoliberin receptors regulate the reinforcing effects of self-stimulation // Dokl. Biol. Sci. - 2006. - V.406. - P. 14-17.
18. Swanson L.W., Petrowich G.D. What is the amygdala? // Trends Neurosci. - 1998. -V.21. - P. 323-331.
19. Velley L. The role of intrinsic neurons in lateral hypothalamic selfstimulation // Behav. Brain Res. - 1986. -V.22, N2. - P. 141-152.
20. Waraczynski M. Lidocaine inactivation demonstrates a stronger role for central versus medial extended amygdala in medial forebrain bundle self-stimulation // Behav. Brain Res. - 2006. -V.173, N2. - P. 288-298.
21. Waraczynski M. GABA receptor agonism in the sublenticular central extended amygdala impairs medial forebrain bundle self-stimulation but GABA blockade does not enhance it // Behav. Brain Res. - 2008. - V.187, N2. - P. 396-404.
22. Waraczynski M., Salemme J., Farral B. Brain stimulation reward is affected by D2 dopamine receptor manipulations in the extended amygdala but not the nucleus accumbens // Behav. BrainRes. - 2010. - V.208, N2. - P. 626-635.
