Разное функциональное участие рецепторов кортиколиберина гипоталамуса и миндалины в эмоциогенных эффектах психотропных средств при блокаде рецепторов астрессином Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

БИОЛОГИЧЕСКАЯ НАРКОЛОГИЯ

1204 ------------------

Резюме

Фенамин (1 мг/кг), морфин (1 мг/кг) и этаминал-натрий (5 мг/кг) в разной степени (+18-37%) активировали реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс. При внутриструктурном введении в миндалину или паравентрикулярную область гипоталамуса астрессина (1 мкг/мкл) — неселективного антагониста рецепторов кортиколиберина — на 55 и 17% соответственно угнеталась реакция самостимуляции. Сделано предположение, что кортиколибериновая система миндалины, по-видимому, оказывает активирующее действие на подкрепляющую систему гипоталамуса. Потенцирование астрессином угнетающего действия лей-энкефалина на самостимуляцию мозга, по-видимому, связано с временным выключением активирующего влияния центрального ядра миндалины на гипоталамус. Лебедев А.А. и др. Разное функциональное участие рецепторов кортиколиберина гипоталамуса и миндалины в эмоциогенных эффектах психотропных средств при блокаде рецепторов астрессином. // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6,

№ 1-2. — С. 1204-1211

Ключевые слова

кортиколиберин; расширенная миндалина; гипоталамус; астрессин; фенамин; морфин; лей-энкефалин;этаминал-натрий; подкрепляющие системы мозга

© А.А. ЛЕБЕДЕВ, В.П. ПАВЛЕНКО, И.М. ВОЕЙКОВ,

С.В. МАРКОВ, П.Д. ШАБАНОВ; 2006

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ; Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044

РАЗНОЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ УЧАСТИЕ РЕЦЕПТОРОВ КОРТИКОЛИБЕРИНА ГИПОТАЛАМУСА И МИНДАЛИНЫ В ЭМОЦИОГЕННЫХ ЭФФЕКТАХ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ ПРИ БЛОКАДЕ РЕЦЕПТОРОВ АСТРЕССИНОМ

ВВЕДЕНИЕ

Центральное ядро миндалины входит в систему так называемой расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции [9, 18]. Система расширенной миндалины была выделена анатомически согласно единому строению клеток и содержанию веществ, иммуноцитохимическим характеристикам и внутримозговым связям. Эта система состоит из стриато-подобных ГАМК-ергических клеток и имеет большое содержание кортиколиберина [18]. Являясь звеном экстрагипоталамической системы кортиколиберина, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенные эффекты кортиколиберина [16, 18].

Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока [3, 5]. Исследования структурно-функциональной организации эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени кортиколибериновой системы расширенной миндалины.

Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком. Нейрохимически последние представлены в основном дофаминергическими терминаля-ми [3, 4].

Известно, что кортиколиберин выполняет роль кортикотропин-рилизинг фактора (CRF), или гормона (CRH). В мозге рецепторы к кортиколибери-ну (Rj и R2) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью [15]. CRF-Rj-рецепторы локализованы преимущественно в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гиппокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах. В то же время, CRF-R2 практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах миндалины. Функциональное значение CRF-Rj-рецепторов связывают с управлением секреции АКТГ и контролем тревожности, в то время как CRF-R2 участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой и репродуктивной систем [7, 9, 12, 14]. Вместе с тем, в механизмах подкрепления и зависимости участие рецепторов кортиколиберина изучено недостаточно. Наибольшее скопление рецепторов кортиколиберина зарегистрировано в гипоталамусе и миндалевидном комплексе. Это определило цель настоящей работы — изучить значение рецепторов кортиколиберина, локализованных в миндалине и паравен-трикулярной области гипоталамуса, для действия некоторых наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса.

МЕТОДИКА

Опыты выполнены на 9б крысах самцах Вистар массой 220—250 г, выращенных в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света с б.00 до 18.00. Все опыты проведены в осенне-зимний период.

В поведенческих исследованиях использовали метод самостимуляции латерального гипоталамуса для оценки безусловных (первичных) подкрепляющих свойств фармакологических средств.

Стереотаксическая процедура

Стереотаксические операции по вживлению электродов в мозг крысам проводили под нембута-ловым наркозом (50 мг/кг) с использованием сте-реотаксического прибора фирмы «Medicor», Венгрия. Билатерально в латеральное гипоталамичес-

кое ядро вживляли нихромовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25—0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм лате-рально от сагитального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа [3, 4]. Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировали на черепе само-твердеющей пластмассой.

Металлические направляющие канюли диаметром 200 мкМ вживляли в правое центральное ядро миндалины униполярно согласно следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 3,8 мм ла-терально от сагитального шва, Н = 8,8 мм от поверхности черепа, либо в правую паравентрикулярную область гипоталамуса по координатам: АР = 2,0 мм назад от брегмы, SD = 1,5 мм латерально от сагитального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа. При внутриструктурном введении веществ в направляющие вставляли металлические микроканюли диаметром 100 мкМ, кончик которых был на 0,2 мм длиннее направляющей.

Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов на серии фронтальных срезов мозга, которые окрашивали по методу Ниссля, предварительно производили коагуляцию через вживленные электроды (1 мА, 30 с).

Самостимуляция мозга

Использовали классический вариант изучения самораздражения мозга в виде педальной самостимуляции в камере Скиннера [3]. Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, длительностью 1 мс, с частотой 100 Гц, в течение 0,4 с, пороговые значения тока в режиме «фиксированных пачек»). Для повторного раздражения животное было вынуждено вновь нажимать на педаль. Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали частоту и время каждого нажатия на педаль. На основании этих результатов вычисляли коэффициент «рассогласования» [4]. Коэффициент «рассогласования» принимает значения от —1 до +1 и показывает долю активации положительной и отрицательной подкрепляющей фазы самостимуляции. Если данный коэффициент принимает положительные значения, то это означает, что

крыса продолжала нажимать на педаль даже после того, как раздражение мозга прекратилось. При от-1206 рицательных значениях коэффициента «рассогласования» крыса заканчивала нажимать на педаль раньше, чем прекратилась стимуляция мозга. Учитывая, что реакцию самостимуляции можно рассматривать как одновременное включение положительного и отрицательного механизмов подкрепления, сдвиг в сторону увеличения и снижения коэффициента позволяет говорить как об изменении частоты самостимуляции, так и об изменениях подкрепляющих свойств мозга. Поэтому, как дополнительный критерий изменения подкрепляющих свойств стимуляции, коэффициент «рассогласования» является удобным показателем для оценки действия фармакологических препаратов. Последние вводили на 3-й день эксперимента после стабилизации реакции при использовании фиксированного значения силы тока. Регистрировали число нажатий на педаль и коэффициент «рассогласования» в течение 10 мин эксперимента, затем производили внутрибрюшинную инъекцию препарата, и через 30 мин регистрировали те же показатели (число нажатий на педаль и коэффициент «рассогласования») за 10-минутный интервал времени [3].

Фармакологические агенты для анализа

В опытах использовали следующие фармакологические агенты: психостимулятор фенамин 1 мг!кг, опиоидный анальгетик морфин 1 мг!кг, барбитурат этаминал-натрий 5 мг!кг, лей-энкефалин 0,1 мг!кг, которые вводили внутрибрюшинно за 30 мин до начала поведенческих опытов. Для блокады рецепторов кортиколиберина использовали неселективный антагонист астрессин 1 мкг (Sigma, США), который вводили локально в структуры мозга (центральное ядро миндалины или паравентрикулярную область гипоталамуса) в объеме 1 мкл. Скорость подачи раствора, содержащего астрессин, составила 1 мщХмин. Выбор доз основывался на предпочтительном использовании указанных доз в поведенческих экспериментах [3, 11]. В качестве контроля использовали введение

0,9 %-го раствора хлорида натрия.

Статистический анализ проводили с использованием t-критерия Стьюдента и метода Anova.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Психостимулятор фенамин 1 мг!кг, вводимый системно, активировал реакцию самостимуляции, повышая количество нажатия на педаль на 37 %

(р < 0,05). В сходных условиях опыта этаминал-натрий 5 м^кг повышал количество нажатий на педаль на 27 % (табл. 1), морфин 1 мг^г — на 18 %, а лей-энкефалин угнетал реакцию самостимуляции на 11 % (табл. 2). Пропорционально этому менялись и показатели коэффициента «рассогласования».

Астрессин, вводимый локально в центральное ядро миндалины, снижал количество нажатий на педаль более чем в 2 раза (—55 %), а при введении в паравентрикулярную область гипоталамуса лишь на 17 %. На фоне микроинъекции астресси-на в миндалину или паравентрикулярную область гипоталамуса системно вводимый фенамин сохранял свой психоактивирующий эффект, при этом прирост количества нажатий на педаль относительно действия самого астрессина составил +б8 и +24 % соответственно.

Сходный эффект регистрировали и для этаминал-натрия, где прирост количества нажатий на педаль относительно действия самого астрессина в указанных группах составил +94 и +50 % соответственно, то есть проявлялся в полной мере (был выше исходных значений в контроле на 33—39 %). В то же время, активирующее действие морфина на реакцию самостимуляции гипоталамуса полностью блокировалось внутриамигдалярным (—57 % против + 18 % в контроле), но не внутригипоталамическим (+27 %) введением астрессина. Лей-энкефалин еще более драматически угнетал реакцию самостимуляции ( — 89 % против —11 % в контроле) на фоне внутри-амигдалярной блокады рецепторов кортиколиберина астрессином. И, сходно с действием морфина, лей-энкефалин не проявлял своего психоактивирующего действия на фоне внутригипоталамического введения астрессина.

Таким образом, блокада экстрагипоталамических (в центральном ядре миндалины) рецепторов кортиколиберина астрессином меняет действие разных наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. На этом фоне этаминал-натрий и в меньшей степени фенамин сохраняют выраженный психоактивирующий эффект, а у морфина умеренный стимулирующий эффект меняется на деп-рессантный. Лей-энкефалин при этом вызывает стойкий депрессантный эффект, потенцируя действие астрессина. Блокада гипоталамических (в па-равентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином оказывает менее выраженное действие на реакцию самостимуляции гипоталамуса. На этом фоне психоактивирующее действие сохраняют фенамин, этаминал-натрия и морфин. Лей-энкефалин не влияет (не потенцирует) на депрес-

Таблица 1

Влияние фенамина и этаминал-натрия на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс

Препараты Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»

до введения, % после введения,% до введения после введения

Фенамин 1 мгДг

0,9 % раствор NaCl (контроль) 402,4 i 28,2 (100 i 7) 408,4 i 40,8 (101 i 10) 0,18 i 0,02 0,1б i 0,02

Фенамин 1 мг^г 392,0 i 55,8 (100 i 9) 537,1 i 45,7* (137 i 11) 0,20 i 0,03 0,08 i 0,02*

Астрессин 1 мкг внутриамигдалярно 407,9 i 44,8 (100 i 11) 183,б i 25,7** (45 i 14) 0,21 i 0,03 0,25 i 0,04

Астрессин 1 мкг внутригипоталамически 38б,4 i 42,5 (100 i 11) 320,7 i 28,9 (83 i 9) 0,24 i 0,03 0,2б i 0,03

Астрессин внутриамигдалярно + фенамин 183,б i 25,7 (45 i 14) 4б1,0 i б9,2* (113 i 15) 0,25 i 0,04 0,24 i 0,04

Астрессин внутригипоталамически + + фенамин 320,7 i 28,9 (83 i 9) 413,5 i 45,5* (107 i 11) 0,29 i 0,03 0,41 i 0,03*

Этаминал-натрий 5 мг/кг

0,9 % раствор NaCl (контроль) 388,3 i 42,8 (100 i 11) 39б,4 i 39,7 (102 i 10) 0,1б i 0,02 0,18 i 0,03

Этаминал-натрий 5 мг/кг 384,9 i 45,3 (100 i 11) 503,4 i 70,4 (127 i 14) 0,18 i 0,02 0,13 i 0,02*

Астрессин 1 мкг внутриамигдалярно 377,2 i 52,9 (100 i 14) 1б9,9 i 23,8** (45 i 14) 0,20 i 0,03 0,24 i 0,04

Астрессин 1 мкг внутригипоталамически 401,3 i 40,2 (100 i 10) 333,1 i 30,0 (83 i 9) 0,2б i 0,03 0,28 i 0,04

Астрессин внутриамигдалярно + + этаминал-натрий 1б9,9 i 23,8 (45 i 14) 550,9 i 77,1** (139 i 14) 0,24 i 0,04 0,12 i 0,02*

Астрессин внутригипоталамически + + этаминал-натрий 333,1 i 30,0 (83 i 9) 533,7 i б9,4* (133 i 13) 0,21 i 0,03 0,19 i 0,02

Примечание. * — р < 0,05; ** — р < 0,01 в сравнении с соответствующим контролем.

сантные эффекты астрессина. Данные наблюдения сделаны на основе анализа абсолютных величин количества нажатий на педаль, времени нажатия и коэффициента «рассогласования».

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Среди пептидных регуляторов приспособительного поведения кортиколиберин занимает особое место как «первый медиатор» стресса и интегратор

всех его компонентов [10, 17]. Являясь одновременно и нейромедиатором, и нейрогормоном в системе передачи стрессорных сигналов и формирования стрессорного ответа кортиколиберин способен вызывать те же изменения, что и стрессорные воздействия разной силы и длительности. При его внутри-желудочковом или внутримозговом введении у крыс Вистар и Спрэг—Доули возникает дозозависимое усиление двигательной и исследовательской активности, а также усиление эмоциональности в «открытом поле» [2, 4]. Интересно отметить, что эффект

Таблица 2

Влияние морфина и лей-энкефалина на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс

Препараты Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»

о введения, % осле введения, % о введения осле введения

Морфин 1 мг|кг

0,9 % раствор NaCl (контроль) 411,2 ± б3,4 (100±15) 418,б ± 41,б (102±10) 0,23 ± 0,04 0,20 + 0,04

Морфин 1 мг/кг 414,б ± 82,2 (100±20) 489,7 ± 53,9 (118±11) 0,20 ± 0,02 0,13 ± 0,02*

Астрессин 1 мкг внутриамигдалярно 413,3 ± 53,7 (100±13) 18б,8 ± 2б,1** (45 ± 14) 0,21 ± 0,03 0,25 + 0,04

Астрессин 1 мкг внутригипоталамически 381,9 ± 42,0 (100±11) 317,0 ± 28,5 (83 + 9) 0,2б 0,03 0,28 + 0,04

Астрессин внутриамигдалярно + + морфин 18б,8 ± 2б,1 (45 ± 14) 178,5 ± 23,2 (43 + 13) 0,25 ± 0,04 0,37 ± 0,04*

Астрессин внутригипоталамически + + морфин 317,0 ± 28,5 (83 ± 9) 348,7 ± 27,9* (110+8) 0,21 ± 0,03 0,22 0,03

Лей-энкефалин 0,1 мг/кг

0,9 % раствор NaCl (контроль) 332,б ± 4б,б (100+14) 351,4 ± 42,1 (10б±12) 0,20 ± 0,03 0,18 ± 0,03

Лей-энкефалин 0,1 мг/кг 3б3,б ± 70,б (100+19) 323,1 ± 29,1 (89 9) 0,23 ± 0,02 0,17 ± 0,02

Астрессин 1 мкг внутриамигдалярно 419,2 ± 94,4 (100 22) 188,б ± 2б,4** (45 14) 0,21 ± 0,03 0,25 ± 0,04

Астрессин 1 мкг внутригипоталамически 34б,5 ± 34,7 (100+10) 287,б ± 25,9 (83 9) 0,25 ± 0,03 0,28 ± 0,04

Астрессин внутриамигдалярно + + лей-энкефалин 188,б ± 2б,4 (45 14) 4б,1 ± 1,4*** (11 3) 0,25 ± 0,04 0,39 ± 0,05*

Астрессин внутригипоталамически + + лей-энкефалин 287,б ± 25,9 (83 9) 2б3,3 ± 23,7 (7б 9) 0,22 ± 0,02 0,25 0,03

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001 в сравнении с соответствующим контролем.

нейрогормона наступает практически сразу и длится не более 30—40 мин, также как и эффект кратковременного стресса. Активация поведения возникает при этом лишь у интактных животных, которые не подвергались каким-либо воздействиям. Однако в том случае, если они были стрессированы или находились в «открытом поле», в ответ на введение кор-тиколиберина происходило снижение ориентировочно-исследовательской активности, и усиливалась иммобилизация. Направленность эффекта при этом практически не зависела от того, в какую структуру

был введен нейрогормон, или он был введен в желудочки мозга [1]. Можно лишь со всей очевидностью говорить о том, что в начальную фазу стресса у наивных животных кортиколиберин, скорее всего, служит активатором и медиатором реакции пробуждения (arousal), что лежит в основе формирования поведенческой стратегии. Она приобретает активный характер, если системы обработки информации не зарегистрировали препятствий для борьбы/бегства, однако в том случае, если эти препятствия есть, или реакция arousal была уже активированной, проис-

ходит переключение стратегии на пассивную. Таким образом, кортиколиберин может служить как активатором, так и ингибитором поведенческой активности, что зависит, прежде всего, от исходного ее состояния [1, 5].

В исследованиях нашей лаборатории [2, 3] внут-рижелудочковое введение кортиколиберина вызывало выраженный анксиогенный эффект, причем он был связан, главным образом, с активацией CRF-R1-рецепторов. Сам кортиколиберин в диапазоне доз 0,1 — 10 мкг умеренно активирует самости-муляцию латерального гипоталамуса (степень активации ----+11 — 19%). Интересно отметить, что ас-

трессин — неселективный пептидный антагонист рецепторов кортиколиберина в мозге — при введении в центральное ядро миндалины или паравент-рикулярную область гипоталамуса оказывает выраженный угнетающий эффект на самостимуляцию, то есть в этом случае направленность действия астрес-сина прямо противоположна кортиколиберину.

В нашей работе были использованы 4 наркогена с разным механизмом действия. Психостимулятор фенамин, введенный на фоне блокады рецепторов кортиколиберина в миндалине или в гипоталамусе, проявлял традиционную направленность своего действия, оказывая активирующий эффект на само-стимуляцию. Однако степень активации при этом была существенно ниже, чем в контроле (+7—13 % против +37 % в контроле), хотя разница между эффектами астрессина и действием фенамина была значительной (+28—б4 %). Это в целом укладывается в представление, что кортиколиберин и фенамин могут действовать как функциональные агонисты. Сходную направленность действия регистрировали и в случае введения этаминал-натрия. Его способность активировать самостимуляцию в полной мере проявилась и на фоне действия астресси-на, причем величина этой активации была выше, чем у интактных животных (+33—39 % против +27 % в контроле). Следовательно, механизмы активации самостимуляции через дофаминергическую мезокор-тиколимбическую систему (фенамин) и через ГАМ-КA-рецептор|Cl——ионофор (этаминал-натрий) при блокаде рецепторов кортиколиберина в значительной степени сохраняются.

Иные результаты были получены при введении морфина и лей-энкефалина. Во-первых, активирующий эффект морфина на самостимуляцию полностью утрачивался после микроинъекции астрессина в миндалину, но сохранялся после введения астрессина в паравентрикулярную область гипоталамуса. Более того, лей-энкефалин проявил сходный эффект, но усилил депрессантное действие астресси-

на на самостимуляцию, почти полностью (на 89 %) ее заблокировав, в случае, когда астрессин вводили в миндалину. Если же астрессин вводили в пара- 1209 вентрикулярную область, эффект лей-энкефалина не проявлялся (не отличался от действия астрессина). Это указывает на то, что опиоидные механизмы самостимуляции тесно взаимосвязаны с системой экстрагипоталамического кортиколиберина, причем амигдалярный кортиколиберин играет в них более значимую роль, нежели гипоталамический.

Важно подчеркнуть, что в наших экспериментах использовали центральное ядро миндалины, составляющей основу так называемой системы расширенной миндалины. Миндалина играет ключевую роль в регуляции поведенческой стратегии [8]. Разрушение центрального и латерального ядер миндалины снижает развитие стрессорного ответа и увеличивает экспрессию мРНК кортиколиберина как в самой миндалине, так и в паравентрикулярном ядре [13]. Это указывает на прямую связь между миндалиной и па-равентрикулярной областью гипоталамуса.

С другой стороны, стимуляция центрального и кортикального ядер миндалины усиливает секрецию гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и изменяет вектор стрессорного поведенческого ответа.

Это свидетельствует об активационном влиянии данной структуры на гипоталамус, которое осуществ-ля-ется как ее прямыми влияниями на нейросекреторные центры, так и на проходящие специализированные нейронные пучки. Так, известно, что через миндалину в гипоталамус следуют сигналы от нор-адренергических и дофаминергических ядер, особенно голубого пятна, вентральной области покрышки, парабрахиальных ядер, ядер шва, черной субстанции и других областей мозга. Для них миндалина служит терминальным полем и местом взаимодействия кор-тиколиберина со многими медиаторами и нейрогормонами, благодаря чему происходит замыкание еще одного регуляторного контура, связанного с эмоциональной окраской стрессорного ответа. Таким образом, из вышеизложенного становится понятным, что временное выключение рецепторов кортиколибери-на в центральном ядре миндалины может заблокировать и опиоидные проводящие пути в гипоталамус, следствием чего и является угнетение самостимуля-ции. Именно это мы и наблюдали в наших экспериментах.

ВЫВОДЫ

• Фенамин, морфин и этаминал-натрий активируют, а неселективный антагонист рецепторов кор-

тиколиберина астрессин, угнетает реакцию само-стимуляции латерального гипоталамуса.

1210 • Блокада экстрагипоталамических (в централь-

ном ядре миндалины) рецепторов кортиколибери-на астрессином меняет действие разных наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. На этом фоне этаминал-натрий и в меньшей степени фенамин сохраняют выраженный психоактивирующий эффект на реакцию самости-муляции, а у морфина умеренный стимулирующий эффект меняется на депрессантный. Лей-энкефалин при этом вызывает стойкий депрессантный эффект, потенцируя действие астрессина.

• Блокада гипоталамических (в паравентрику-лярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином в меньшей степени меняет действие наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. При этом фенамин, этаминал-натрий и морфин проявляют свой активирующий эффект, а лей-энкефалин не влияет на реакцию само-стимуляции.

• Потенцирование астрессином угнетающего действия лей-энкефалина на самостимуляцию мозга, по-видимому, связано с временным выключением активирующего влияния центрального ядра миндалины на гипоталамус.

ЛИТЕРАТУРА

1. Основы нейроэндокринологии / Под ред. В.Г. Шаля-

пиной и П.Д. Шабанова. — СПб.: Элби-СПб., 2005. — 468 с.

2. Стрельцов В.Ф. Значение гормональных механизмов

в действии психостимуляторов на подкрепляющие системы мозга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 24 с.

3. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин

и подкрепляющие системы мозга. — СПб.: Лань,

2002. — 208 с.

4. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром

социальной изоляции. — СПб.: Элби-СПб., 2004. — 208 с.

5. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В. Реактивность гипофи-

зарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс с активной и пассивной стратегиями поведения. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. —

2003. — Т. 89, № 5. — С. 585-590.

6. Alheid G.F., Heimer L. Theories of basal forebrain

organization and the «emotional motor system». // Progr. Brain Res. — 1996. — Vol. 107. — P. 461-484.

7. Contarino A., Heirichs S.C., Gold L.H. Understanding

corticotropin-releasing factor neurobiology: contribution from mutant mice. // Neuropeptides. — 1999. — Vol. 33. — N 4. — P. 1-12.

8. Davis M. The role of the amygdala in conditioned fear. //

The amygdale / Ed. by J.P. Aggleton. — NY: Wiley-Liss, 1992. — P. 255-306.

9. Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonist to treat depression and anxiety. // J. Psychiatric Res. — 1999. — Vol. 33, N 3. — P. 181-214.

10. Koob G.F., Heinrichs S.C. A role for corticotropin-releasing factor and urocortin in behavioral responses to stressors. // Brain Res. — 1999. — Vol. 848. — P. 141-152.

11. Leonard B.E. Fundamentals of psychopharmacology; 2nd ed. — Chichester-New York: John Wiley & sons, 1998. — 480 p.

12. Lowejoy D.A., Balment R.S. Evolution and physiology of the corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in vertebrates. // Gen. Comp. Endocrinol. — 1999. — Vol. 115, N 1. — P. 1-22.

13. Makino S., Gold P.W., Schulkin J. Corticosterone effects on corticotropin-releasing hormone mRNA in the central nucleus of the amygdala and the parvocellular region of the paraventricular nucleus of hypothalamus. // Brain Res. — 1994. — Vol. 640, N 1. — P. 105-112.

14. Owens M., Nemeroff C.B. Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor. // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 43. — P. 425-473.

15. Rybnikova E.A., Pelto-Huikko M., Rakitstaya V.V., Shalyapina V.G. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain. // Neurosci. Behav. Physiol. — 2003. — Vol. 33, N 1. — P. 81-84.

16. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs S.C. The role of corticotropin-releasing factor in drug addiction. // Pharmacol. Rev. — 2001. — Vol. 53. — P. 209-243.

17. Smagin G.N., Heinrichs S.C., Dunn A.J. The role of CRH in behavioral: responses to stress. // Peptides. — 2001. — Vol. 22. — P. 713-724.

18. Swanson L.W., Petrowich G.D. What is the amygdala? // Trends Neurosci. — 1998. — Vol. 21. — P. 323-331.

Lebedev A.A., Pavlenko V.P., Voyeykov I.M., Markov S.V., Shabanov P.D. The different functional participation of corticoliberin receptors of hypothalamus and amygdala in emo-tiogenic effects of psychotropic drugs after blockade of receptors by means of astressin. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — T. 6, № 1-2. —C. 1204-1211. Department of Pharmacology, Military Medical Academy, Saint-Petersburg; 6, acad. Lebedev str., Saint-Petersburg, 194044

Summary: Amphetamine (1 mg/kg), morphine (1 mg/kg) and ethaminal-natrium (5 mg/kg) activated self-stimulation of lateral hypothalamus of rats in different degree (+1837%). Astressin (1 mg/ml), a nonselective antagonist of corticoliberin receptors, administered into the central nucleus of amygdala or paraventricular region of hypothalamus, depressed self-stimulation reaction of lateral hypothalamus by 55 and 17 % respectively. The blockade of extrahypothalamic (in the central nucleus of amygdala) corticoliberin receptors by means of astressin changed the effects of different narcogens on self-stimulation reaction. On that background, ethaminal-natrium and amphetamine supported the significant psychoactivative effect, but morphine changed its stimulating effect on depressant one. Leu-enkephalin possessed the stable depresssant effect, strengthening the action of astressin. The blockade of hypothalamic (in the paraventricular area) corticoliberin receptors by means of astressin changed the effects of narcogens on self-stimulation reaction in less degree. The psychostimulant effect was registered for amphetamine, morphine, and ethaminal-natrium, but

leu-enkephalin did not change the depressant effect of leu-enkephalin on self-stimulation by means of astressin

astressin. It is suggested that corticoliberin system of is associated with temporary excluding of activative influ-

amygdala activates hypotha-lamic reinforcing systems. ence of the central nucleus of amygdala on hypothala-

Perhaps, the strengthening of depressant action of mus.

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)