CC BY
0
I ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |
Сеничкина Д. А.1, Шакирова А. И.', Епифановская О. С.1, Гапоненко И. Н.1, Белоцерковская Е. В.2, Малышечева А. Б.2,
Лепик К. В.1, Моисеев И. С.1
ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ОСТРОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛ ИММУННЫХ «КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК»
1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова,
2ФГБУН «Институт цитологии РАН»
Введение. Поиск новых способов терапии миелодиспластиче-ского синдрома (МДС) для групп больных высокого риска является актуальной задачей современной онкогематологии. Для ее решения обсуждается потенциал использования молекул, вовлеченных в сигнальные пути иммунных контрольных точек (ИКТ), таких как PD-1/ PD-L1 и Tim-3/Gal-9, в качестве мишеней для таргетной терапии. Данные литературы позволяют предположить ключевую роль в проведении сигнала с этих рецепторов цитоплазматической киназы Akt.
Цель работы. Целью работы было оценить влияние ингибиторов Akt киназы на представленность PD-L1 и Tim-3 на поверхности модельных миелоидных клеточных линий человека для разработки подходов иммунотерапии ЖДС.
Материалы и методы. Исследовали следующие низкомолекулярные ингибиторы Akt производства Merck (США): Рапамиц ин (ЮрМ), Сорафениб (ЮрМ), Копанлисиб (10 рМ), PD 98,059 (ЮрМ), дигидрохлорид МК-2206 (10-30 рМ), ингибиторы АКТ X (10 рМ), XVI (10 рМ) и XVIII (1 рМ). Тестирование производили на клетках KG-1, постоянно экспрессирующих TIM-3 и PD-L1, а также в ex vivo моделях стимуляции их экспрессии в клетках ТНР-1 и Мопо-Мас-1 в присутствии интерферона. После инкубации клеток с ингибиторами в заданной концентрации в течение 24 часов, оценивали поверхностную экспрессию PD-L1 и Tim-3, а также жизнеспособность методом проточной цитофлуориметрии при окрашиваНИИ CD366/CD274/7-AAD.
Результаты и обсуждение. Согласно полученным данным, ингибитор МК-2206 достоверно снижал долю PD-L1 позитивных клеток в линии KG-1 вконцентрациях 10,20и30рМс84,03±21,2% до 76,24±4,11%, 42,6±18,1% и 4,28±4,22% соответственно (р<0,027). Для ингибитора XVIII данный показатель составил 7,22±3,11% (/<0,001). Достоверное снижение экспрессии PD-L1 отмечалось также в присутствии Сорафениба до 56,33±21,85% (p= 0,009). Снижение уровня экспрессии Tim-3 было также зафиксировано вусловиях добавления МК-2206 (20 рМи 30 рМ) с 85,52±12,63% до 67,55±8,62% и 21,9±7,6% соответственно (р<0,039), а также в присутствии ингибитора XVIII до 10,27±7,59% (/<0,001). Анализ
данных жизнеспособности показал, что снижение этого показателя достоверно (/<0,001) происходило в присутствии ингибитора XVIII (1 рМ). Значимое снижение экспрессии PD-L1 наблюдалось и в клетках ТНР-1 при добавлении МК-2206 (30 рМ) до 12,52±12,09% (/=0,001), и ингибитора XVIII 6,54±3,48% (p=0,001). При этом клетки отмечалось достоверное снижение жизнеспособности до 13,63±5,28% (p=0,001) и 34,18±10,83% (p= 0,002) соответственно. В клетках Мопо-Мас-1 актив -ность всех ингибиторов, кроме Рапамицина, Копанлисиба и XIV, оказалась значимой в отношении снижения экспрессии PD-L1 (^<0,0442). Для TIM-3 ингибирование экспрессии было зафиксировано для всех этих соединений, кроме Сорафениба (^<0,0201). Снижение жизнеспособности относительно контроля было отмечено для всех молекул, кроме МК-2206 (10 РМ) (р<0,02).
Заключение. Все тестируемые ингибиторы Akt показали значимое снижениеуровня PD-L1 и Tim-З хотя бы на одной клеточной линии. Наиболее яркий эффект показали МК-2206 и XVIII, что делает эти молекулы перспективными для дальнейшей доклинической разработки.
Сердюк О. Д., Персиянова Н. В., Яскульский Д. А., Кравцова И. В., Латыпова С. Г., Макаова Е. В., Величко С. В., Оберемченко К. С.,
Напсо Л. И., Новоспасская Н. В., Кучерявых Л. В., Смаглюк А. П.
СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛАТУЗУМАБА В ЛЕЧЕНИИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (ДВКЛ)
ГБУЗ «КОД № 1» МЗ Краснодарского края
Введение. На сегодняшний день 60% пациентов с ДВКЛ дают ответ после 1 линии терапии. 20—25% ранний рецидив, 15% больных рефрактерны. Появление новых опции для терапии крайне актуально.
Цель работы. Описать опыт применения препарата полатузу-маб-ведотин в отделении гематологии ГБУЗ КОД № 1.
Материалы и методы. С апреля 2022 г. по июнь 2023 г. проведена терапия 4 пациентам. 2 мужчин и 2 женщины. Возраст от 42 до 64 лет. Диагноз: Диффузная В-крупноклеточная лимфома, поп-ОСВ тип у 3 пациентов, Диффузная В-крупноклеточная лимфома, ОСВ тип, 1 пациент. Использованы схемы ПХТ Ро1а-КВ, Ро1а-К-ОНАР, Ро1а-К-СНР 3 пациента с 4 стадией заболевания. 1—2 стадия.
Результатыиобсуждение.Пациентка42лет, диагноз Диффузная В-крупноклеточная лимфома, ОСВ тип, IV стадия, Терапия в первой линии 3 цикла НурегСУАО/НМА, прогрессирование, 2 курса
R-IGEV, прогрессирование 1 курс Pola-R-DHAP (рекомендация федерального центра). Получен частичный ответ. Осложнения: пост-цитостатическая миелодепрессия 4ст, ССВР. Купирование осложнений привело к перерыву в лечении 4 недели, прогрессированию заболевания. Проведен 1 цикл Pola — RB, без эффекта. Продвинутое прогрессирование. Пациент 64г., поздний рецидив, IV стадия заболевания, после 4 линий терапии (R-CHOP, бендамустин, платина, гемцитабин). После 3 курсов Pola-RB получен частичный ответ, прогрессирование после 4 курса. Перевод на паллиативные схемы. Пациентка 61 год, II стадия заболевания. Первая линия терапии 6 курсов R-CHOP, частичный ответ по ПЭТ/КТ. Прогрессирование через 6 месяцев после окончания лечения. Проведено 4 курса PolaRB, 2 курса RB до декабря 2022г. Сохраняется частичный ответ по ПЭТ/КТ 4 балла по ноябрь 2023 г. Пациент, 60 лет, первичный,
При л о ж ен и е 1
IV стадия заболевания, 1Р1 5 баллов. С мая по сентябрь 2023г проведено 6 курсов Ро1а-К-СНР. Получен полный метаболический ответ ПЭТ/КТ. Наблюдение. На схемах Ро1а-КВ и Ро1а-К-СНРу всех пациентов развитие нейтропении 2—3 ст. Успешная коррекция колони-естимулирующими факторами (КСФ) без развития инфекционных осложнений.
Заключение. 1. Хорошая переносимость схем терапии с включением полатузумаба. Нейтропения контролируется применением КСФ. 2. Наилучший ответ получен у пациентов в 1 и 2 линиях терапии 3. Целесообразно придерживаться зарегистрированных комбинаций ХТ. Ро1а-ОНАР привела к развитию нейтропении4 ст. и тяжелым инфекционным осложнениям, нарушению интервала введения и потере ответа.
Сингатуллов Д. Р.1, Кислова М. И.1, Шаркунов Н. Н.1, Дмитриева Е. А.12, Юрова Е. В.1, Денисов Н. А.1, Птушкин В. В.1
ЭФФЕКТИВНОСТЬ БРЕНТУКСИМАБА ВЕДОТИНА И БЕНДАМУСТИНА У ПАЦИЕНТОВ С КЛАССИЧЕСКОЙ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ КОГОРТЫ ПАЦИЕНТОВ БОТКИНСКОЙ БОЛЬНИЦЫ
ТБУЗ«ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2ФГБОУДПО РМАНПО Минздрава России
Введение. Лимфома Ходжкина (ЛХ) характеризуется высоким процентом курабельности пациентов с локальными или распространенными стадиями. До 30% пациентов с ЛХ после терапии первой линии рецидивируют или оказываются рефрактерны к терапии. Комбинированная терапия брентуксимабом ведотином и Бендамустина (BvB) — простая в применении схема, которая может проводиться амбулаторно и позволяет добиваться ремиссий у значительной части пациентов. Это позволяет использовать данную схему в качестве терапии подготовки к ауто-ТГСКу молодых пациентов, а также в качестве терапии спасения при рецидивах после ауто-ТГСК. Для пожилых пациентов BvB является приемлемой терапевтической опцией при невозможности проведения трансплантации. Данные ретроспективных и проспективных исследований, касающихся BvB, свидетельствуют обудовлетворительной беспрогрессивной выживаемости (БПВ), причем 2-летняя БПВ достигает 60—90%, а общая выживаемость (OB) 80—90%.
Цель работы. Оценка ответа пациентов на терапию BvB при лечении рецидивирующей/рефрактерной классической лимфо-мы Ходжкина, в частности у пациентов после первой линии терапии, в отличие от многих других исследований.
Материалы и методы. Мы ретроспективно проанализировали истории пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лим-фомы Ходжкина, получавших иммунохимиотерапию BvB в период с 2017 по 2023 год в Московском городском гематологическом центре Боткинской больницы. Брентуксимаб ведотин вводился в дозе 1,8 мг/кг в 1-й день, бендамустин — 90 мг/м2 во 2-й день, циклы повторялись каждые 21 день. Оценка ответа проводилась по критериям Lugano. Анализ БПВ и OB проводился с использованием метода Каплана — Мейера. В PFS включались следующие случаи:
0*1-1-1-1-1-1-1-1-г
О 24 48 72 96
Time, months
Рис. Беспрогрессивная выживаемость и общая выживаемость пациентов, получавших BvB.
прогрессирование заболевания, рецидив после завершения терапии, смерть в любом случае и переход к следующей линии терапии.
Результаты и обсуждение. В исследование были включены 19 пациентов, получивших как минимум один цикл BvB (табл.). Средний возраст пациентов составил 38 лет (диапазон 25—75 лет), 9 мужчин (47%) и 10 женщин (53%). Стадия заболевания на момент начала лечения: II - б (32%), III - 3 (16%), IV - 10 (53%). Медиана количества предшествующих линий терапии составила 3 (диапазон 1—5). Двенадцати пациентам (63%) перед проведением BvB была проведена лучевая терапия, и только 1 пациент (5%) получал лечение ниволума-бом. Для 4 пациентов (21%) BvB являлась терапией спасения при рецидиве после ауто-ТГСК, для 4 пациентов (21%) BvB предшествовала ауто-ТГСК, 1 пациенту (5%) была проведена ауто-ТГСК после еще одной линии терапии. Общая частота ответа составила 68% (13 пациентов): 100% полный ответ. Стабилизация была достигнута у 5% (1 пациент), прогрессирование — у 26% (5 пациентов). .Медиана наблюдения составила 40,7 месяца, БПВ составила 11 месяцев, а медиана общей выживаемости достигнута не была (рис.).
Заключение. Комбинация BvB является эффективной схемой терапии для пациентов, которые предварительно получали несколько линий терапии по поводу рецидивов ЛХ. У большинства пациентов в данном исследовании не удалось добиться полного ответа после первой линии. Режим BvB может применяться как у молодых, так и у пожилых пациентов, а также у кандидатов и не кандидатов на ауто-ТГСК.
Таблица. Характеристика пациентов
Характеристика пациентов N=19
Возраст, медиана (диапазон) 38(25-75)
Мужчина/Женщина 9/10
Гистологический вариант кЛХ (%) Нодулярный склероз Смешанноклеточный Лимфоцитарная Лимфоидное истощение 14 (74%) 2(11%) 2(11%) 1 (5%)
Стадия заболевания (%) II IV 6 (32%) 3(16%) 10(53%)
ЕСОв (%) 0-1 3 15(79%) 2(11%) 2(11%)
Предшествующее количество линий, медиана (диапазон) 3(1-5)
Предшествующаяя лучевая терапия (%) 12(63%)
Предшествующаяя Ауто-ТГСК (%) 4(21%)
Предшествующий Ниволумаб (%) 1 (5%)
Первично-рефрактерная (%) 7(37%)
В-симптомы (%) 14 (74%)
Количество ВуВ циклов, медиана (диапазон) 6(3-8)
Ауто-ТГСК послеВуВ (%) 5 (26%)
Алло-ТГСК после ВуВ (%) 3(16%)
