CC BY
0
I ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |
Сеничкина Д. А.1, Шакирова А. И.', Епифановская О. С.1, Гапоненко И. Н.1, Белоцерковская Е. В.2, Малышечева А. Б.2,
Лепик К. В.1, Моисеев И. С.1
ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ОСТРОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛ ИММУННЫХ «КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК»
1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова,
2ФГБУН «Институт цитологии РАН»
Введение. Поиск новых способов терапии миелодиспластиче-ского синдрома (МДС) для групп больных высокого риска является актуальной задачей современной онкогематологии. Для ее решения обсуждается потенциал использования молекул, вовлеченных в сигнальные пути иммунных контрольных точек (ИКТ), таких как PD-1/ PD-L1 и Tim-3/Gal-9, в качестве мишеней для таргетной терапии. Данные литературы позволяют предположить ключевую роль в проведении сигнала с этих рецепторов цитоплазматической киназы Akt.
Цель работы. Целью работы было оценить влияние ингибиторов Akt киназы на представленность PD-L1 и Tim-3 на поверхности модельных миелоидных клеточных линий человека для разработки подходов иммунотерапии ЖДС.
Материалы и методы. Исследовали следующие низкомолекулярные ингибиторы Akt производства Merck (США): Рапамиц ин (ЮрМ), Сорафениб (ЮрМ), Копанлисиб (10 рМ), PD 98,059 (ЮрМ), дигидрохлорид МК-2206 (10-30 рМ), ингибиторы АКТ X (10 рМ), XVI (10 рМ) и XVIII (1 рМ). Тестирование производили на клетках KG-1, постоянно экспрессирующих TIM-3 и PD-L1, а также в ex vivo моделях стимуляции их экспрессии в клетках ТНР-1 и Мопо-Мас-1 в присутствии интерферона. После инкубации клеток с ингибиторами в заданной концентрации в течение 24 часов, оценивали поверхностную экспрессию PD-L1 и Tim-3, а также жизнеспособность методом проточной цитофлуориметрии при окрашиваНИИ CD366/CD274/7-AAD.
Результаты и обсуждение. Согласно полученным данным, ингибитор МК-2206 достоверно снижал долю PD-L1 позитивных клеток в линии KG-1 вконцентрациях 10,20и30рМс84,03±21,2% до 76,24±4,11%, 42,6±18,1% и 4,28±4,22% соответственно (р<0,027). Для ингибитора XVIII данный показатель составил 7,22±3,11% (/<0,001). Достоверное снижение экспрессии PD-L1 отмечалось также в присутствии Сорафениба до 56,33±21,85% (p= 0,009). Снижение уровня экспрессии Tim-3 было также зафиксировано вусловиях добавления МК-2206 (20 рМи 30 рМ) с 85,52±12,63% до 67,55±8,62% и 21,9±7,6% соответственно (р<0,039), а также в присутствии ингибитора XVIII до 10,27±7,59% (/<0,001). Анализ
данных жизнеспособности показал, что снижение этого показателя достоверно (/<0,001) происходило в присутствии ингибитора XVIII (1 рМ). Значимое снижение экспрессии PD-L1 наблюдалось и в клетках ТНР-1 при добавлении МК-2206 (30 рМ) до 12,52±12,09% (/=0,001), и ингибитора XVIII 6,54±3,48% (p=0,001). При этом клетки отмечалось достоверное снижение жизнеспособности до 13,63±5,28% (p=0,001) и 34,18±10,83% (p= 0,002) соответственно. В клетках Мопо-Мас-1 актив -ность всех ингибиторов, кроме Рапамицина, Копанлисиба и XIV, оказалась значимой в отношении снижения экспрессии PD-L1 (^<0,0442). Для TIM-3 ингибирование экспрессии было зафиксировано для всех этих соединений, кроме Сорафениба (^<0,0201). Снижение жизнеспособности относительно контроля было отмечено для всех молекул, кроме МК-2206 (10 РМ) (р<0,02).
Заключение. Все тестируемые ингибиторы Akt показали значимое снижениеуровня PD-L1 и Tim-З хотя бы на одной клеточной линии. Наиболее яркий эффект показали МК-2206 и XVIII, что делает эти молекулы перспективными для дальнейшей доклинической разработки.
Сердюк О. Д., Персиянова Н. В., Яскульский Д. А., Кравцова И. В., Латыпова С. Г., Макаова Е. В., Величко С. В., Оберемченко К. С.,
Напсо Л. И., Новоспасская Н. В., Кучерявых Л. В., Смаглюк А. П.
СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛАТУЗУМАБА В ЛЕЧЕНИИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (ДВКЛ)
ГБУЗ «КОД № 1» МЗ Краснодарского края
Введение. На сегодняшний день 60% пациентов с ДВКЛ дают ответ после 1 линии терапии. 20—25% ранний рецидив, 15% больных рефрактерны. Появление новых опции для терапии крайне актуально.
Цель работы. Описать опыт применения препарата полатузу-маб-ведотин в отделении гематологии ГБУЗ КОД № 1.
Материалы и методы. С апреля 2022 г. по июнь 2023 г. проведена терапия 4 пациентам. 2 мужчин и 2 женщины. Возраст от 42 до 64 лет. Диагноз: Диффузная В-крупноклеточная лимфома, поп-ОСВ тип у 3 пациентов, Диффузная В-крупноклеточная лимфома, ОСВ тип, 1 пациент. Использованы схемы ПХТ Ро1а-КВ, Ро1а-К-ОНАР, Ро1а-К-СНР 3 пациента с 4 стадией заболевания. 1—2 стадия.
Результатыиобсуждение.Пациентка42лет, диагноз Диффузная В-крупноклеточная лимфома, ОСВ тип, IV стадия, Терапия в первой линии 3 цикла НурегСУАО/НМА, прогрессирование, 2 курса
R-IGEV, прогрессирование 1 курс Pola-R-DHAP (рекомендация федерального центра). Получен частичный ответ. Осложнения: пост-цитостатическая миелодепрессия 4ст, ССВР. Купирование осложнений привело к перерыву в лечении 4 недели, прогрессированию заболевания. Проведен 1 цикл Pola — RB, без эффекта. Продвинутое прогрессирование. Пациент 64г., поздний рецидив, IV стадия заболевания, после 4 линий терапии (R-CHOP, бендамустин, платина, гемцитабин). После 3 курсов Pola-RB получен частичный ответ, прогрессирование после 4 курса. Перевод на паллиативные схемы. Пациентка 61 год, II стадия заболевания. Первая линия терапии 6 курсов R-CHOP, частичный ответ по ПЭТ/КТ. Прогрессирование через 6 месяцев после окончания лечения. Проведено 4 курса PolaRB, 2 курса RB до декабря 2022г. Сохраняется частичный ответ по ПЭТ/КТ 4 балла по ноябрь 2023 г. Пациент, 60 лет, первичный,
